吳建海韓方海陳進忠

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I～III期結(jié)直腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移比率與預(yù)后關(guān)系

吳建海1韓方海2陳進忠1

【摘要】目的 評價I～III期結(jié)直腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移比率與患者預(yù)后的關(guān)系。方法 回顧性分析中山大學附屬第一醫(yī)院胃腸胰腺外科2004年6月至2008年11月間446例行根治性切除的結(jié)直腸癌患者臨床病理數(shù)據(jù)，探討結(jié)直腸癌預(yù)后相關(guān)危險因素，評估結(jié)直腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移比率與患者預(yù)后的關(guān)系。結(jié)果 446例結(jié)直腸癌I、II、III期患者的5年總體生存率分別約為87.4%，83.1%和64.8% （Log-rank檢驗，P＜0.001）。我們根據(jù)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移比率（metastatic lymph node ratio, mLNR）將CRC患者分為三組：A組：mLNR為0；B組：mLNR為＞0%～14%；C組：mLNR為＞14%。A、B、C組三組患者的5年總體生存率分別約為84.3%、79.6%和49.1%（Log-rank檢驗，χ2=55.959，P＜0.001）。就直腸癌患者而言，A、B、C三組5年生存率分別為79.0%、73.5%和43.2%（Log-rank檢驗，χ2=26.332，P＜0.001）。而對于結(jié)腸癌患者來說三組的5年生存率分別為87.1%，80.8%和55.5% （Log-rank檢驗，χ2=21.214，P＜0.001）。單因素和多因素Cox分析均顯示，mLNR是結(jié)直腸癌獨立的預(yù)后危險因素，隨著mLNR的上升，結(jié)直腸癌患者的預(yù)后變差。結(jié)論 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移比率（mLNR）是結(jié)直腸癌患者預(yù)后的獨立危險因素，與N分期類似，但更有優(yōu)勢，可作為評估結(jié)直腸癌患者預(yù)后的指標之一。

【關(guān)鍵詞】結(jié)直腸腫瘤； 預(yù)后； 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移比率

作者單位：361000 福建，1廈門大學附屬第一醫(yī)院內(nèi)鏡中心；510120 廣州，2中山大學附屬孫逸仙紀念醫(yī)院胃腸外科

在全世界范圍內(nèi)結(jié)直腸癌（colorectal cancer, CRC）是癌癥相關(guān)死亡最重要的原因之一。世界衛(wèi)生組織2012年發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，結(jié)直腸癌發(fā)病率在全球范圍內(nèi)僅次于乳腺癌、肺癌和前列腺癌，全年有超過136萬新發(fā)結(jié)直腸癌，結(jié)直腸癌死亡人數(shù)約為69萬人。根據(jù)世界衛(wèi)生組織流行病學調(diào)查，我國2012年結(jié)直腸癌發(fā)病數(shù)和死亡數(shù)分別超過25萬和13萬，男女發(fā)病率分別為16.9/10萬和11.6/10萬，死亡率分別為8.9/10萬和6.1/10萬［1］。在UICC分期里I～III期的結(jié)直腸癌患者的5年生存率差異很大，波動在41%到96%［2］。而在患者的術(shù)后綜合治療中，TNM分期系統(tǒng)往往起著指導性的作用，也就是取決于腫瘤浸潤深度及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況。結(jié)直腸癌患者準確的臨床分期不僅可以指導患者術(shù)后的綜合治療，也可以避免患者由于病情分期不準確而導致的過度治療。而在TNM分期中，主要考慮腫瘤浸潤深度、淋巴結(jié)受累情況和有無遠處轉(zhuǎn)移，就第五版TNM分期術(shù)后N分期而言，N0指沒有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，N1指有1～3個淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，N2指有4個或以上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移［3-4］。這個分期系統(tǒng)顯得過于籠統(tǒng)。最近有很多文獻報道提出淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移比率（mLNR）比TNM分期系統(tǒng)在評估患者生存預(yù)后方面更有價值［5-12］。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移比率（mLNR）是指術(shù)后手術(shù)標本中檢獲陽性淋巴結(jié)個數(shù)與送檢淋巴結(jié)總數(shù)的比率。然而，有關(guān)mLNR在評價結(jié)直腸癌患者生存預(yù)后方面的作用以及如何確定mLNR的分割點仍然存在較多爭議。本研究旨在回顧性研究mLNR與結(jié)直腸癌患者預(yù)后的關(guān)系。

資料與方法

一、一般資料

我們回顧性分析中山大學附屬第一醫(yī)院胃腸胰腺外科2004年6月～2008年11月間的結(jié)直腸癌數(shù)據(jù)庫，分析I～III期結(jié)直腸癌（CRC）患者預(yù)后與患者的mLNR之間的關(guān)系。分析因素包括：mLNR分組、pT分期、N分期、術(shù)后是否放化療、性別、年齡段、腫瘤病例類型、腫瘤分化程度以及腫瘤大小。病例納入標準為：1）患者均未行術(shù)前放化療；2）無遠處轉(zhuǎn)移；3）手術(shù)達到R0根治性切除；4）有完整隨訪資料；5）送檢淋巴結(jié)總數(shù)≥12個。排除標準：1）術(shù)前行放化療的患者；2）有遠處轉(zhuǎn)移患者；3）姑息性手術(shù)患者；4）多源性腫瘤患者；5）失訪病例。根據(jù)納入排除標準，從2004年6月至2008年11月間，共有446例符合條件的病例納入本次研究。

二、隨訪

所有患者均取得隨訪資料，全組病例隨訪終點為患者死亡。患者術(shù)后2年內(nèi)每3～6個月隨訪一次，之后1年一次，全組病例隨訪時間5年以上。隨訪檢查項目包括一般臨床檢查、胸片、腫瘤標記物、腹部CT等。

三、統(tǒng)計學分析

統(tǒng)計學分析采用SPSS19.0軟件進行。定量性數(shù)值一般表述為均數(shù)±標準差。定性資料比較采用卡方檢驗。結(jié)直腸癌患者預(yù)后與各臨床病理因素的關(guān)系，單因素分析采用Kaplan-Meier方法并經(jīng)過Log-rank檢驗，多因素分析采用Cox回歸模型（進入法，進入標準P＜0.05，剔除標準P＞0.10）。檢驗水準為P＜0.05。

結(jié) 果

一、一般臨床病理數(shù)據(jù)分析

根據(jù)第五版TNM分期系統(tǒng)分期，全組中共有I～III期結(jié)直腸癌患者446例，其中I期患者為59例（13.5%），II期患者210例（47.1%），III期患者177例（39.5%）。TNM分期I、II、III期患者的5年總體生存率分別約為87.4%，83.1%和64.8% （Log-rank檢驗，P＜0.001，見圖1）。表明CRC患者臨床TNM分期的上升，預(yù)后明顯變差。在182例直腸癌患者中，I、II、III期患者例數(shù)分別為38例、63例和81例，5年總體生存率分別為86.5%、73.7% 和56.2%（Log-rank檢驗，P＜0.001，見圖2）。264例結(jié)腸癌患者中，I、II、III期患者例數(shù)分別為21例、147例和96例，5年總體生存率分別為83.7%、86.4%和70.9%（Log-rank檢驗，P=0.005，見圖3）。

圖1 結(jié)直腸癌患者NCCN分期的總體生存曲線比較（P＜0.001）

圖2 直腸癌患者NCCN分期的總體生存曲線比較（P＜0.001）

圖3 結(jié)腸癌患者NCCN分期的總體生存曲線比較（P=0.005）

所有患者均達到了R0根治性切除，其中男性患者270例（60.5%），女性患者176例（39.5%）；平均年齡為57.28±14.21（19～92）歲，以58歲為界，大于58歲病例占220例（49.3%）；小于等于58歲患者占226例（50.7%）。所有病例的送檢淋巴結(jié)總數(shù)均≥12個，平均檢獲淋巴結(jié)數(shù)目為21.58±11.12（12～116）個，其中直腸組病例平均檢獲淋巴結(jié)個數(shù)為19.41±7.43（12～51）個；結(jié)腸組病例平均檢獲淋巴結(jié)個數(shù)為23.07± 12.87（12～116）個。III期結(jié)直腸癌病例平均陽性淋巴結(jié)個數(shù)為4.60±4.99（1～25）個，中位數(shù)為3.0個；其中III期直腸癌病例為5.75±5.70（1～25）個，III期結(jié)腸癌病例則為3.63±4.09（1～20）個。全組病例5年隨訪率為94.6%，平均隨訪時間為61.53±21.43個月，中位數(shù)為62.0月（3～111個月）。根據(jù)2014年NCCN推薦標準需要行術(shù)后放化療的II、III期結(jié)直腸癌病例為387例，其中有進行術(shù)后放化療的為151例，5年生存率約為77.5%；未行術(shù)后放化療的為235例，5年生存率約為73.0% （P=0.363，見圖4）。具體臨床病理數(shù)據(jù)見表1、表2、表3。

二、結(jié)直腸癌mLNR分期與術(shù)后N分期

淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移比率（mLNR）=陽性淋巴結(jié)數(shù)目/送檢淋巴結(jié)總數(shù)。為了便于進行結(jié)直腸癌mLNR與術(shù)后N分期患者總體生存率進行比較。我們將III期患者的mLNR的中位數(shù)作為分割點，把所有CRC病例分為三組：A組：mLNR為0，269例；B組：mLNR為＞0%～14%，90例；C組：mLNR為＞14%，87例。經(jīng)過統(tǒng)計學分析，A、B、C組三組患者的5年總體生存率分別約為84.3%、79.6%和49.1% （Log-rank檢驗，χ2=55.959，P＜0.001，見圖5）。就直腸癌患者而言，三組5年生存率分別為79.0%、73.5%和43.2%（Log-rank檢驗，χ2=26.332，P＜0.001，見圖6）。而對于結(jié)腸癌患者來說，三組5年生存率分別為87.1%，80.8%和55.5%（Log-rank檢驗，χ2=21.214，P＜0.001，見圖7）。

圖4 II、III期結(jié)直腸癌術(shù)后放化療的總體生存曲線比較（P=0.363）

術(shù)后N分期，所有的CRC病例中，N0病例，269例；N1，111例；N2，66例。三組患者的5年總體生存率分別約為84.3%、74.5%和47.1%（Log-rank檢驗，χ2=45.388，P＜0.001，見圖8）。直腸癌病例中三組患者的5年總體生存率分別約為79.0%、64.6%和43.5%（Log-rank檢驗，χ2=19.190，P＜0.001，見圖9）。結(jié)腸癌病例中，三組患者的5年總體生存率分別約為87.1%、78.9%和51.7%。三組患者的5年總體生存率亦存在明顯統(tǒng)計學差異（Log-rank檢驗，χ2=20.705，P＜0.001，見圖10）。

三、結(jié)直腸癌患者總體生存的單因素和多因素分析

為進一步分析mLNR對結(jié)直腸癌患者生存預(yù)后的影響，我們進行了結(jié)直腸癌總體生存的單因素和多因素Cox回歸分析。分析的因素包括mLNR、術(shù)后T分期、有無放化療、性別、年齡、腫瘤病理類型、腫瘤分化程度和腫瘤大小。在此需要說明的是，由于mLNR和pN分期存在高度相關(guān)，因此在做多因素回歸分析的時候不能將他們一起放入回歸模型中。446例CRC患者單因素分析中，mLNR、性別、年齡、腫瘤病理類型與結(jié)直腸癌患者的預(yù)后有關(guān)，而術(shù)后T分期、是否行術(shù)后放化療、腫瘤的分化程度及腫瘤大小與患者的預(yù)后無統(tǒng)計學差異（見表4）。就直腸癌病例而言，單因素分析（見表5）。在結(jié)腸癌病例單因素分析中（見表6）。

表1 446例結(jié)直腸癌患者臨床病理數(shù)據(jù)與mLNR的關(guān)系表

446例CRC患者的多因素Cox回歸分析中，mLNR（分割點0.14，P＜0.001）和年齡是患者預(yù)后的獨立危險因素，隨著患者mLNR的增加，預(yù)后明顯變差（見表4）。就直腸癌病例而言，mLNR（分割點0.14，P＜0.001）是患者預(yù)后唯一的獨立危險因素（見表5）。就結(jié)腸癌患者來說，mLNR（分割點0.14，P＜0.001）和年齡（P=0.002）是患者預(yù)后的獨立危險因素（見表6）。結(jié)直腸癌患者mLNR升高，患者的整體預(yù)后變差。

討 論

我們的研究證實，mLNR是患者預(yù)后的獨立危險因素之一。近些年來，有文獻報道指出，在食管癌、胃癌等許多腫瘤中，使用mLNR會減少腫瘤分期遷移現(xiàn)象［13］。mLNR作為結(jié)腸癌的預(yù)后因素最早見于2005年Berger等［14］的報道。他們從納入Intergroup Trial 0089的3411例III期病例中使用mLNR四分位數(shù)間距（＜0.05，0.05～0.19，0.2～0.39，0.4～1.0）分析指出隨著mLNR的上升，患者的生存率顯著下降。而在2006年和2007年，兩個基于SEER（surveillance, epidemiology, and end results）數(shù)據(jù)庫的研究證實了mLNR在評價結(jié)腸癌患者預(yù)后方面的價值。De Ridder等［15］分析了26181例III期結(jié)腸癌病例，比較pN分期系統(tǒng)和mLNR分期系統(tǒng)，pN1和pN2期病例的5年生存率分別為54%和29%，而mLNR小于和大于0.40的病例5年生存率分別為56%和26%。

表2 直腸癌患者臨床病理數(shù)據(jù)與mLNR的關(guān)系表

表3 結(jié)腸癌臨床病理數(shù)據(jù)與mLNR的關(guān)系表

在本研究中，結(jié)直腸癌總體生存的單因素和多因素Cox回歸分析顯示，mLNR是患者獨立預(yù)后因素之一（分割點0.14，P＜0.001）。CRC患者單因素分析中，mLNR、性別、年齡、腫瘤病理類型與結(jié)直腸癌患者的預(yù)后有關(guān)；就直腸癌病例而言，單因素分析中，mLNR（P＜0.001）和腫瘤病理類型與直腸癌患者的預(yù)后有關(guān)；在結(jié)腸癌病例單因素分析中，mLNR（P＜0.001）和年齡與患者的預(yù)后有關(guān)。CRC患者的多因素Cox回歸分析中，mLNR（分割點0.14，P＜0.001）和年齡是患者預(yù)后的獨立危險因素，隨著患者mLNR的增加，預(yù)后明顯變差（見表4）。就直腸癌病例而言，mLNR（分割點0.14，P＜0.001）是患者預(yù)后唯一的獨立危險因素（見表5）。就結(jié)腸癌患者來說，mLNR（分割點0.14，P＜0.001）和年齡（P=0.002）是患者預(yù)后的獨立危險因素（見表6）。CRC患者是否行術(shù)后放化療并不是患者預(yù)后的危險因素。我們再校正了術(shù)后T分期、有無放化療、性別、年齡、腫瘤病理類型、腫瘤分化程度和腫瘤大小等相關(guān)因素后發(fā)現(xiàn)，mLNR是CRC患者預(yù)后的獨立危險因素之一，隨著mLNR的上升，患者的預(yù)后變差。

圖5 結(jié)直腸癌患者mLNR分組的總體生存曲線比較（P＜0.001）

圖6 直腸癌mLNR分組的總體生存曲線比較（P＜0.001）

圖7 結(jié)腸癌mLNR分組的總體生存曲線比較（P＜0.001）

圖8 結(jié)直腸癌患者pN分期總體生存曲線比較（P＜0.001）

很多文獻報道指出，相較于TNM分期的術(shù)后N分期，mLNR在評價患者預(yù)后方面更有優(yōu)勢［10，13，16-25］。雖然大部分文獻報道都持正面觀點，但mLNR是否比術(shù)后N分期更有優(yōu)勢尚存在爭議。Leif Schiffmann等［26］在一項III期結(jié)腸癌的回顧性研究中指出，術(shù)后N分期和mLNR在評價預(yù)后方面并沒有統(tǒng)計學差異，mLNR沒有比術(shù)后N分期更有優(yōu)勢，沒有必要用mLNR來替代術(shù)后N分期系統(tǒng)。在我們的研究中，我們將III期患者的mLNR的中位數(shù)作為分割點，A、B、C三組患者的5年總體生存率差異存在明顯統(tǒng)計學意義（Log-rank檢驗，χ2=55.959，P＜0.001，見圖5）。就直腸癌患者和結(jié)腸癌患者來說，結(jié)論相似。使用術(shù)后N分期系統(tǒng)，所有的CRC病例中，三組患者的5年總體生存率分別約為84.3%、74.5%和47.1%（Log-rank檢驗，χ2=45.388，P＜0.001，見圖8）。直腸癌病例和結(jié)腸癌病例中，結(jié)論相似。從上面的分析可以看出，雖然使用mLNR分期和pN分期系統(tǒng)均能體現(xiàn)出CRC患者不同腫瘤分期間存在明顯差異，但使用mLNR系統(tǒng)體現(xiàn)出來的差異更大（mLNR分期的χ2值更大）。究其原因，在術(shù)后N分期系統(tǒng)中，分期只考慮了患者術(shù)后的陽性淋巴結(jié)個數(shù)，而患者術(shù)后檢獲的淋巴結(jié)總數(shù)并沒有考慮在內(nèi)。而mLNR綜合考慮了檢獲淋巴結(jié)總數(shù)和陽性淋巴結(jié)個數(shù)，能更準確反映腫瘤的確切分期，對于指導患者術(shù)后的治療更加科學，也更具有參考價值。

圖9 直腸癌pN分期總體生存曲線比較（P＜0.001）

圖10 結(jié)腸癌pN分期總體生存曲線比較（P＜0.001）

表4 446例結(jié)直腸癌總體生存的單因素和多因素Cox分析表

然而，對于如何利用mLNR來進行結(jié)直腸癌臨床分期，不同的研究者所使用的分割點并不一致。也正是因為沒有統(tǒng)一的mLNR分割點，使得mLNR在臨床上的應(yīng)用受到了很大的限制。有學者使用統(tǒng)計學方法找出最佳分割點［10-11，26］。Rosenberg R等［10］在分析3026例CRC患者數(shù)據(jù)時使用統(tǒng)計學方法找出最佳的mLNR分割點（0.17、0.41和0.69）。Zhang等［11］也使用統(tǒng)計學方法找出最佳分割點（0.01，0.20和0.60）。Leif Schiffmann等［26］則是使用馬爾科夫概率論來尋找最佳分割點（0.20）。而更多的研究則使用了四分位數(shù)間距或者中位數(shù)等認為的方法來確定分割點。因此得出的結(jié)論也并不一致。本研究中為了排除淋巴結(jié)檢獲數(shù)目小于12個導致的腫瘤分期遷移現(xiàn)象，只納入檢獲淋巴結(jié)數(shù)目大于等于12個的CRC病例，采用III期病例的mLNR中位數(shù)作為分割點（0.14）。在未排除檢獲淋巴結(jié)數(shù)目小于12個的所有CRC患者（共838例，數(shù)據(jù)未列出），我們的分割點是0.19，這與Berger、Zhang和Leif Schiffmann的分割點無疑是非常相近的。

表5 直腸癌總體生存的單因素和多因素Cox分析表

表6 結(jié)腸癌總體生存的單因素和多因素Cox分析表

本研究中存在一些不足。首先，本研究沒有將術(shù)前新輔助放化療的病例納入，因此，沒能對新輔助放化療的病例進行分析；其次，雖然mLNR在評價結(jié)直腸癌預(yù)后方面有優(yōu)勢，但相比于術(shù)后N分期，這個優(yōu)勢不是太明顯，需要更大規(guī)模的研究來證實。

綜上，mLNR是結(jié)直腸癌患者獨立的預(yù)后因素，在臨床分期上與術(shù)后N分期類似，但充分考慮了陽性淋巴結(jié)個數(shù)和檢獲淋巴結(jié)總數(shù)，因此顯得更加科學，更有參考意義。而如何確定分割點來使mLNR更廣泛地應(yīng)用于臨床則需要更多大規(guī)模多中心的臨床研究。

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（本文編輯：楊明）

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?論著?

Retrospective analysis of the relationship between metastatic lymph node ratio and survival in stage I～III colorectal cancer

Wu Jianhai1, Han Fanghai2, Chen Jinzhong1. 1The Endoscopy Center, the First Affiliated Hospital of Xiamen University, Fujian 361000, China; 2The Department of Gastrointestinal Surgery, the Second Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University, Guangdong 510120, China Corresponding Author: Han Fanghai, Email: FH_han@163.com

【Abstract】Objective To retrospectively investigate the relationship between metastatic lymph node ratio and prognosis in stage I～III colorectal cancer. Methods The clinicopathologic data of 446 patients with stage I～III colorectal cancer treated with curative resection at gastrointestinopancreatic surgery department of the First Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University was retrospectively analyzed. Factors including metastatic lymph node ratio, pT stage, chemoradiotherapy, gender, age, histological grade, histological type and tumor size were univariate and multivariate analyzed to investigate the correlated prognostic risk factors in colorectal cancer. Results Among the 446 colorectal cancer patients, the overall 5-year survival rates in NCCN stage I, II, III were 87.4%, 83.1%, 64.8% separately (P＜0.001). For the rectal cancer subgroup, the overall 5-year survival rates in NCCN stage I, II, III were 86.5%, 73.7%, 56.2% separately (P＜0.001). And for the colon cancer subgroup, the rates were 83.7%, 86.4% and 70.9% separately (P＜0.001). When putting the patients into three groups according to the metastatic lymph node ratio (cutoffs 0, ＞0%～14%, ＞14%), we found an overall 5year survival rates of 81.8%, 77.7% and 57.2% separately (χ2=55.959, P＜0.001) for the whole CRC patients. And the rates were 79.0%, 73.5% and 43.2% separately(χ2=26.332, P＜0.001) for the rectal cancer subgroup and 87.1%, 80.8 and 55.5% separately (χ2=21.214, P＜0.001) for the colon cancer subgroup. In univariate and multivariate analysis, metastatic lymph node ratio (mLNR) was found to be significantly associated with overall survival. The poor prognosis was associated with increasing mLNR. In the rectal cancer subgroup and colon cancer subgroup, similar results were achieved. mLNR is an independent prognostic factors for colorectal cancer. Conclusions Metastatic lymph node ratio (mLNR) is an independent prognostic factor of colorectal cancer patients. The mLNR classification in colorectal cancer is similar with the pN stage classification, but more precise, in the prognostic assessment.

【Key words】Colorectal neoplasms; Prognosis; Metastatic lymph node ratio

DOI：10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2016.02.06

通信作者：韓方海，Email：FH_han@163.com

收稿日期：（2016-2-17）