趙智林　劉振香

[摘 要] 阿爾茲海默病發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為β-淀粉樣蛋白級(jí)聯(lián)反應(yīng)、Tau蛋白過(guò)度磷酸化是導(dǎo)致該病發(fā)生發(fā)展的主要原因。AD的主要病理變化一般在患者有明顯臨床癥狀前10年就能在腦內(nèi)被觀察到，一旦出現(xiàn)癥狀表明神經(jīng)細(xì)胞已嚴(yán)重?fù)p傷，因此，AD的早期預(yù)報(bào)和干預(yù)更具有價(jià)值。目前該病的治療藥物以乙酰膽堿酯酶抑制劑及非競(jìng)爭(zhēng)性N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑為主，但療效欠佳，同時(shí)，疫苗及單克隆抗體的安全性及防治效果受限。近年來(lái)，以Tau為靶點(diǎn)的治療策略、生物多糖及中草藥在阿爾茲海默病的臨床治療中均受到關(guān)注。

[關(guān)鍵詞] 阿爾茲海默病；預(yù)防；治療；進(jìn)展

中圖分類號(hào)：R735.2 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：B 文章編號(hào)：2095-5200（2016）03-005-03

DOI：10.11876/mimt201603002

阿爾茲海默?。ˋlzheimers disease，AD）可導(dǎo)致進(jìn)行性記憶減退、認(rèn)知障礙、人格改變等癥狀 [1]。據(jù)預(yù)計(jì)，至2050年我國(guó)老年人口比例將達(dá)到35%，而65歲以上人群AD發(fā)病率高達(dá)10%以上[2]，屆時(shí)AD引發(fā)的家庭問(wèn)題、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)可能對(duì)我國(guó)造成嚴(yán)重影響。但目前膽堿酯酶抑制劑、乙酰膽堿受體激動(dòng)劑等藥物在AD的治療中僅能起到對(duì)癥作用，無(wú)法從根本上延緩和逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)展[3]。據(jù)美國(guó)文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)[4]，若能將AD發(fā)病延遲5年，則10年之后AD患者可減少100萬(wàn)，50年后可減少400萬(wàn)。AD的主要病理變化一般在患者有明顯臨床癥狀前10年就能在腦內(nèi)被觀察到，一旦出現(xiàn)癥狀后，神經(jīng)細(xì)胞已嚴(yán)重?fù)p傷，此時(shí)進(jìn)行治療療效不佳，因此，AD的早期預(yù)報(bào)和干預(yù)更具有價(jià)值。本文對(duì)近年來(lái)關(guān)于AD的發(fā)病機(jī)制及防治方法研究進(jìn)行綜述，旨在為AD的預(yù)防及治療提供參考。

1 發(fā)病機(jī)制

自20世紀(jì)初第一例AD患者報(bào)道以來(lái)，人們對(duì)AD神經(jīng)病理學(xué)的研究不斷深入。20世紀(jì)中葉，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)AD患者腦組織中存在廣泛的老年斑、神經(jīng)元纖維纏結(jié)及神經(jīng)元缺失等特征性病理學(xué)改變，也是導(dǎo)致淀粉樣腦血管病的主要原因[5-6]。β-淀粉樣蛋白是由β-淀粉樣前體蛋白經(jīng)內(nèi)源性蛋白酶水解生成的產(chǎn)物，其相對(duì)分子質(zhì)量約為4.12KD，研究表明，淀粉樣前體蛋白突變與家族性AD的發(fā)生具有直接關(guān)聯(lián)，該部分患者約占AD患者總數(shù)的10%[7]。散發(fā)性AD與頭部外傷、病毒感染、環(huán)境因素等多種因素有關(guān)，但多數(shù)研究均表明，無(wú)論是家族性AD還是散發(fā)性AD，均具有相似的病理學(xué)特點(diǎn)，即細(xì)胞膜上淀粉樣前體蛋白大量分泌，經(jīng)β-分泌酶及γ-分泌酶裂解后，釋放出大量可溶性β-淀粉樣蛋白，當(dāng)機(jī)體對(duì)其處理能力到達(dá)一定限度后，多余的β-淀粉樣蛋白即聚集于大腦皮層、腦血管周圍、神經(jīng)元之間[8-9]。β-淀粉樣蛋白以纖絲狀密集沉積，導(dǎo)致神經(jīng)炎性老年斑出現(xiàn)，其神經(jīng)毒性明顯，也是導(dǎo)致各類臨床癥狀發(fā)生發(fā)展的主要原因。

目前AD的病理生理發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，亦有部分學(xué)者提出Tau蛋白過(guò)度磷酸化學(xué)說(shuō)、神經(jīng)炎性學(xué)說(shuō)、氧化應(yīng)激學(xué)說(shuō)和能量代謝學(xué)說(shuō)等，但均以β-淀粉樣蛋白級(jí)聯(lián)反應(yīng)為首要表現(xiàn)，β-淀粉樣蛋白在腦內(nèi)過(guò)度的沉積可逐漸導(dǎo)致神經(jīng)元突觸功能障礙的發(fā)生及Tau蛋白過(guò)度磷酸化的發(fā)展，最終導(dǎo)致神經(jīng)元的死亡及認(rèn)知功能的衰退[10-11]。

2 防治現(xiàn)狀

2.1 一線治療藥物

目前AD的一線治療藥物以乙酰膽堿酯酶抑制劑（AchE1）及非競(jìng)爭(zhēng)性N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體拮抗劑為主。以往AcheE1的代表藥物為他克林，但長(zhǎng)期研究表明，該藥物對(duì)患者肝功能存在明顯影響，不利于老年患者預(yù)后的改善，故已被淘汰[12]。目前常用的AcheE1類藥物包括多奈哌齊、利斯的明等，其主要作用機(jī)制為阻斷神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿的分解過(guò)程，對(duì)于早期AD的治療存在一定的效果，但多數(shù)患者確診時(shí)已進(jìn)入中晚期，其乙酰膽堿合成速度已出現(xiàn)大幅下降，故限制了該類型藥物應(yīng)用[13]。以鹽酸美金剛為代表的NMDA受體拮抗劑在抑制大腦中興奮性遞質(zhì)谷氨酸鹽的活性、增強(qiáng)乙酰膽堿通道、減少細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載等方面發(fā)揮了重要作用，能夠有效拮抗AD患者NMDA受體過(guò)度激活狀態(tài)，緩解中晚期患者癥狀，體現(xiàn)了較佳的臨床療效。

2.2 疫苗及單克隆抗體

β-淀粉樣蛋白是結(jié)構(gòu)清楚的AD病理性多肽，故多數(shù)疫苗均以該分子為靶點(diǎn)。然而，全球各大醫(yī)藥公司針對(duì)AD開發(fā)的疫苗均在實(shí)驗(yàn)階段宣告失敗，且多數(shù)疫苗對(duì)實(shí)驗(yàn)者非但無(wú)預(yù)防效果，還大大增加了其腦膜炎、重癥AD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[14]，這促使預(yù)防藥物向另一個(gè)方向轉(zhuǎn)變。有研究發(fā)現(xiàn)，AD患者血清免疫球蛋白（Ig）存在明顯降低狀態(tài)，且以健康人外周血制備Ig，注射至AD患者體內(nèi)，可使其認(rèn)知功能得到明顯改善[15]，但I(xiàn)g來(lái)源稀少、制備困難、價(jià)格昂貴，且臨床試驗(yàn)并未得到理想的效果[16]。故近年來(lái)，以疫苗及單克隆抗體防治AD的想法已被逐漸擱置。

2.3 以Tau為靶點(diǎn)的治療策略

多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，β-淀粉樣蛋白與Tau蛋白過(guò)度磷酸化在AD發(fā)病過(guò)程中起到了相輔相成作用[17-18]：前者是造成患者早期發(fā)病的主要原因，后者主要影響神經(jīng)元。Sperling等[19]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，抑制Tau蛋白的過(guò)度磷酸化過(guò)程、阻止Tau蛋白聚集并促進(jìn)Tau蛋白的清除，有助于改善認(rèn)知功能、減輕神經(jīng)元損傷。其中，鋰鹽作為糖原合成酶激酶-3（GSK-3）的抑制劑，在減緩AD患者認(rèn)知功能減退速度方面的作用已得到臨床證實(shí)[20]。

但也有研究發(fā)現(xiàn)，GSK-3在磷酸化Tau蛋白的同時(shí)，也參與了其他底物的磷酸化過(guò)程[21]，故篩選出不影響GSK-3對(duì)其他底物磷酸化過(guò)程的藥物，是保證臨床治療安全性的前提，也是今后研究的重點(diǎn)所在。

2.4 生物多糖的神經(jīng)保護(hù)作用

生物體內(nèi)的多糖發(fā)揮著能量?jī)?chǔ)存、結(jié)構(gòu)支持、防御和抗原定性等多種重要功能，在此基礎(chǔ)上，有研究表明，生物多糖在調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能、抑制腫瘤繁殖、延緩老化過(guò)程等方面亦存在一定意義[22]。靈芝多糖、香菇多糖、姬松茸多糖是微生物多糖的代表，具有提高抗氧化酶活性、延緩細(xì)胞凋亡、減輕炎性反應(yīng)等功能，在減輕神經(jīng)元退行性變、保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞等方面具有一定效果；肉蓯蓉多糖、藻類多糖是植物多糖的代表，其亦可通過(guò)減輕活性自由基損傷、加速機(jī)體對(duì)自由基的清除過(guò)程，起到抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡、延緩AD病理過(guò)程的作用；殼寡糖、海參多糖是動(dòng)物多糖的代表，具有良好的生物相容性，可有效降低β-淀粉樣蛋白的生物活性，促進(jìn)神經(jīng)元的分化及突觸生長(zhǎng)，從而抵抗β-淀粉樣蛋白造成的神經(jīng)損傷，有助于神經(jīng)系統(tǒng)穩(wěn)定性的恢復(fù)[23]。各類多糖資源來(lái)源豐富、制備簡(jiǎn)單，但以多糖作為主要成分的AD防治藥物仍處于早期臨床試驗(yàn)階段，其在AD防治中具有一定應(yīng)用前景。

2.5 中醫(yī)理論在AD治療中的應(yīng)用

中醫(yī)認(rèn)為，AD病機(jī)為腎精衰枯、髓減腦消、神機(jī)失用，故補(bǔ)腎健腦、養(yǎng)肝益血藥物在AD的治療中得到了廣泛關(guān)注。研究表明，中藥可通過(guò)如下三種機(jī)制改善AD患者神經(jīng)功能[24]：1）通過(guò)調(diào)節(jié)膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)、提高單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平、影響氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)水平、促進(jìn)肽類神經(jīng)遞質(zhì)釋放，起到調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)功能；2）通過(guò)改善自由基代謝、抑制機(jī)體免疫與炎性反應(yīng)、調(diào)節(jié)凋亡基因的啟動(dòng)與表達(dá)、保護(hù)神經(jīng)元等四種途徑，抑制神經(jīng)元的損傷及神經(jīng)細(xì)胞的凋亡；3）通過(guò)促進(jìn)蛋白質(zhì)及核酸合成、抑制β-淀粉樣蛋白生成與Tau蛋白的過(guò)度磷酸化，影響蛋白質(zhì)及核酸的代謝過(guò)程，從根本上改善患者大腦記憶功能。中藥活性成分具有較高的開發(fā)價(jià)值，且具有多層次、多靶點(diǎn)、多途徑整合效應(yīng)，如何有效開發(fā)中藥特異性作用成分，提高AD的防治功效，是今后臨床研究的重點(diǎn)。

3 總結(jié)展望

我們認(rèn)為，下個(gè)世紀(jì)AD很有可能取代惡性腫瘤，成為威脅人類健康的首要疾病。特別是隨著癌癥的早期診斷與腫瘤靶向治療技術(shù)的迅速發(fā)展，患者的生存率及生存質(zhì)量均得到提高，而全球老齡化處于加速階段，就目前AD病因尚不明確、防治效果不佳的現(xiàn)狀而言，AD的發(fā)病率上升是不爭(zhēng)的事實(shí)，也是影響我國(guó)乃至全球的重要疾病[25]。遺傳學(xué)與基因?qū)W的迅速發(fā)展使得AD病因的研究逐漸深入到分子層面，需要注意的是，AD的發(fā)病因素十分復(fù)雜，故應(yīng)摒棄過(guò)往單一致病機(jī)制的思路，按照系統(tǒng)生物學(xué)觀點(diǎn)，將過(guò)往研究結(jié)果與衰老學(xué)建立聯(lián)系[25-26]。鑒于AD病因的復(fù)雜性及神經(jīng)細(xì)胞的不可再生性，于AD發(fā)病的早期行預(yù)防性治療，將關(guān)注重點(diǎn)前移，方是改善患者預(yù)后質(zhì)量的關(guān)鍵所在。

參 考 文 獻(xiàn)

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