曾　霞　鄧柏楊　李揚(yáng)帆　何婷婷　莫小勤　黃仕任

(廣西中醫(yī)藥大學(xué)2013級(jí)碩士研究生，廣西　南寧　530001)

綜述

中醫(yī)復(fù)方對(duì)血管平滑肌細(xì)胞調(diào)節(jié)作用的研究進(jìn)展※

曾霞鄧柏楊△李揚(yáng)帆1何婷婷2莫小勤3黃仕任4

(廣西中醫(yī)藥大學(xué)2013級(jí)碩士研究生，廣西南寧530001)

【摘要】血管疾病對(duì)患者危害嚴(yán)重，血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)的增殖、遷移及表型轉(zhuǎn)化是動(dòng)脈粥樣硬化(AS)發(fā)生發(fā)展的主要病理基礎(chǔ)，也是AS病變的重要病理學(xué)特征之一。AS病變初期的血管壁細(xì)胞數(shù)量增多、內(nèi)膜增厚、管腔狹窄，與VSMC過度增殖和凋亡減少密切相關(guān)。大量臨床研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥對(duì)AS具有很好的臨床療效，相關(guān)治療機(jī)制研究表明，中醫(yī)復(fù)方對(duì)VSMC的調(diào)節(jié)作用具有重要意義。現(xiàn)將近年來中醫(yī)復(fù)方對(duì)VSMC調(diào)節(jié)作用的研究進(jìn)展綜述如下。

【關(guān)鍵詞】血管平滑肌細(xì)胞；動(dòng)脈粥樣硬化；中藥復(fù)方；綜述

隨著人們生活水平的提高，血管疾病日漸增多，嚴(yán)重危害著人類的健康，其中血管平滑肌細(xì)胞(vascular smooth muscle cells，VSMC)的增殖、遷移及表型轉(zhuǎn)化是動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)發(fā)生發(fā)展的主要病理基礎(chǔ)，也是AS病變的重要病理學(xué)特征之一。AS病變初期的血管壁細(xì)胞數(shù)量增多、內(nèi)膜增厚、管腔狹窄，與VSMC過度增殖和凋亡減少密切相關(guān)。VAMC凋亡是通過損傷內(nèi)皮細(xì)胞、抑制細(xì)胞增殖等途徑，對(duì)AS病灶形成和斑塊剝脫造成一定影響，從而參與AS病變的形成。大量臨床研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥對(duì)AS具有很好的臨床療效，相關(guān)治療機(jī)制研究表明，中醫(yī)復(fù)方對(duì)VSMC的調(diào)節(jié)作用在AS的防治中具有重要意義?，F(xiàn)將近年來中醫(yī)復(fù)方對(duì)VSMC調(diào)節(jié)作用的研究進(jìn)展綜述如下。

1抑制細(xì)胞增殖

VSMC由血管中膜遷移到內(nèi)膜下間隙并異常增殖是AS的病理基礎(chǔ)之一，因此抑制VSMC異常增殖是治療AS的主要途徑之一。中醫(yī)復(fù)方可通過對(duì)VSMC多角度調(diào)控，在抑制VSMC異常增殖方面具有一定確切功效。

1.1影響DNA合成張學(xué)婷[1]采用桂附地黃復(fù)方(藥物組成：肉桂、附子、熟地黃、山茱萸、牡丹皮、山藥、茯苓及澤瀉)含藥血清干預(yù)血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)誘導(dǎo)的大鼠主動(dòng)脈VSMC增殖，研究結(jié)果顯示，桂附地黃復(fù)方能抑制VSMC增殖，主要表現(xiàn)在細(xì)胞數(shù)量和DNA合成方面。王階等[2]研究發(fā)現(xiàn)，血府逐瘀膠囊、血塞通膠囊對(duì)溶血磷脂酸(LPA)誘導(dǎo)的VSMC增殖有拮抗作用，且血塞通膠囊作用更強(qiáng)，其作用機(jī)制部分與抑制DNA合成、阻止細(xì)胞進(jìn)入S期有關(guān)。

1.2影響基因表達(dá)從DNA翻譯到合成蛋白質(zhì)的過程叫基因表達(dá)，對(duì)這個(gè)過程的調(diào)節(jié)作用即為基因表達(dá)調(diào)控?？婌o等[3]通過對(duì)丹蔞片及血府逐瘀顆?？勾笫驛S實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，其可明顯延緩AS進(jìn)展，相關(guān)機(jī)制可能通過降低血清血脂水平，減少血小板源性生長(zhǎng)因子(PDGF)釋放，抑制胞外信號(hào)調(diào)控激酶(ERK)信號(hào)通路活化及VSMC增殖有關(guān)。高珊珊等[4]研究發(fā)現(xiàn)，活絡(luò)效靈丹(藥物組成：當(dāng)歸、丹參、乳香及沒藥)可減少2型糖尿病VSMC中miRNA-24的表達(dá)，從而減弱由PDGF介導(dǎo)的VSMC增殖作用，可能是其發(fā)揮作用的分子機(jī)制之一。劉彬等[5]研究發(fā)現(xiàn)，益氣活血方(藥物組成：黃芪、川芎及三七)能下調(diào)血管堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF)的表達(dá)，從而抑制VSMC增殖。齊曉云等[6]研究發(fā)現(xiàn)，化痰祛瘀方(藥物組成：半夏、茯苓、丹參、三七及瓜蔞)能使兔動(dòng)脈內(nèi)膜損傷后PDGF、原位基因C-myc及胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF-1)表達(dá)減少，對(duì)動(dòng)脈損傷后VSMC增殖有一定抑制作用。秦祖杰等[7]研究發(fā)現(xiàn)，冠通方(藥物組成：三七、丹參、地龍、瓜蔞、生曬參、絞股藍(lán)、陳皮及麥門冬)及其拆方含藥血清可通過調(diào)控大鼠VSMC C-myc基因的表達(dá)，抑制VSMC增殖。武躍華等[8]通過免疫組化研究顯示，中藥復(fù)方消斑通脈合劑(藥物組成：黃芪、太子參、丹參、川芎、紅花、淫羊藿、巴戟天等)藥物血清能通過促進(jìn)VSMC中P21J基因表達(dá)抑制VSMC增殖。韓鳳麗等[9]研究發(fā)現(xiàn)，癲狂夢(mèng)醒湯(王清任《醫(yī)林改錯(cuò)》)可通過抑制增殖細(xì)胞核抗原、血小板源性生長(zhǎng)因子B(PDGF-B)蛋白表達(dá)來抑制AS模型兔VSMC增殖，延緩AS發(fā)生發(fā)展。

1.3調(diào)節(jié)細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化Faries PL等[10]研究表明，細(xì)胞外基質(zhì)可以影響VSMC的增殖，VSMC表型轉(zhuǎn)化是高血壓、AS及血管成形術(shù)后再狹窄等心血管疾病VSMC增殖和遷移的關(guān)鍵性始動(dòng)因素，處于合成狀態(tài)的VSMC能夠合成和分泌大量的細(xì)胞外基質(zhì)。張慶剛等[11]研究發(fā)現(xiàn)，麝香保心丸可抑制大鼠VSMC系RASMC P8細(xì)胞由收縮型向合成型轉(zhuǎn)化，從而影響細(xì)胞的增殖。

1.4對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)周期的調(diào)控細(xì)胞周期是指細(xì)胞從一次分裂完成到下一次分裂結(jié)束所經(jīng)歷的過程，中藥復(fù)方通過影響調(diào)控細(xì)胞周期的進(jìn)行，抑制VSMC的增長(zhǎng)。袁祿根等[12]研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)陽還五湯能抑制VSMC細(xì)胞周期的進(jìn)程，其作用機(jī)制可能與降低細(xì)胞內(nèi)活性氧(ROS)的聚積量有關(guān)。周小琳等[13]研究發(fā)現(xiàn)，山楂紅曲荷葉湯(藥物組成：山楂、紅曲、荷葉、熟地黃、山藥、枸杞子、何首烏、白術(shù)、茯苓、半夏、澤瀉、陳皮及丹參)能使VSMC增殖周期停滯于G0/G1期，通過影響細(xì)胞周期而起到抑制VSMC增殖的作用。徐品初等[14]研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)腎益氣方(藥物組成：黃芪、何首烏及補(bǔ)骨質(zhì))及其拆方能抑制氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)作用VSMC從G1期進(jìn)入S期，從而抑制VSMC增殖和泡沫細(xì)胞形成。

1.5調(diào)節(jié)細(xì)胞鈣離子鈣離子是細(xì)胞內(nèi)重要的信息傳遞第二信使，能調(diào)節(jié)細(xì)胞功能、參與信號(hào)跨膜傳遞及介導(dǎo)細(xì)胞對(duì)外界刺激的應(yīng)答反應(yīng)，在神經(jīng)肌肉應(yīng)激、傳遞神經(jīng)沖動(dòng)、維持心律、血液凝固及細(xì)胞黏著等生理過程中起重要作用[15]。血鈣濃度的微小變化，能直接影響細(xì)胞內(nèi)、外鈣離子濃度的分布，由此引發(fā)系列生理、病理改變[16]。朱瑩等[17]用脂欣康膠囊、洛伐他汀干預(yù)大鼠VSMC源性泡沫細(xì)胞產(chǎn)生的鈣離子濃度變化，發(fā)現(xiàn)二者均能降低VSMC鈣離子濃度，可能是其抑制VSMC增殖和泡沫化細(xì)胞形成機(jī)制之一。汪學(xué)軍等[18]研究表明，天麻鉤藤飲有明顯阻滯VSMC L型鈣離子通道的作用。

2抑制細(xì)胞遷移

細(xì)胞遷移也稱為細(xì)胞爬行、細(xì)胞移動(dòng)或細(xì)胞運(yùn)動(dòng)，是指細(xì)胞在接收到遷移信號(hào)或感受到某些物質(zhì)的梯度后而產(chǎn)生的移動(dòng)。王新航等[19]研究發(fā)現(xiàn)，軟脈靈口服液可通過改變細(xì)胞微絲結(jié)構(gòu)，干擾質(zhì)膜突起或片狀偽足形成，而抑制PDGF誘導(dǎo)的VSMC遷移,達(dá)到抗AS的作用。林薇等[20]采用Transwell小室法觀察發(fā)現(xiàn)，血府逐瘀湯含藥血清能顯著抑制大鼠主動(dòng)脈VSMC遷移。楊萃等[21]研究發(fā)現(xiàn)，四妙勇安湯能抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)誘導(dǎo)VSMC遷移。汪玉成等[22]研究發(fā)現(xiàn)，澤瀉湯(藥物組成：澤瀉、白術(shù))抑制VSMC遷移的作用機(jī)制可能與影響相關(guān)因子基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-2和MMP-9的表達(dá)有關(guān)。胡蘇華等[23]研究發(fā)現(xiàn)，桃紅四物湯抑制VSMC的遷移和增殖與其對(duì)FAK/P38MAPK信號(hào)表達(dá)抑制有關(guān)。

3對(duì)細(xì)胞凋亡的調(diào)節(jié)

細(xì)胞凋亡又稱程序性細(xì)胞死亡，細(xì)胞凋亡現(xiàn)象廣泛存在于血管疾病的發(fā)生發(fā)展過程中，細(xì)胞凋亡失控會(huì)導(dǎo)致疾病的進(jìn)一步發(fā)展。在AS病變初期，VSMC凋亡率下降，導(dǎo)致細(xì)胞累積數(shù)量增加，進(jìn)而血管壁細(xì)胞數(shù)量增多、內(nèi)膜增厚、管腔變窄。因此，在病變初期通過誘導(dǎo)VSMC凋亡可能成為抗AS的一種途徑。VSMC能產(chǎn)生許多間質(zhì)膠原纖維，它對(duì)維持斑塊纖維帽的張力強(qiáng)度有十分重要的作用，而在AS晚期由于VSMC數(shù)目減少，細(xì)胞外基質(zhì)分泌減少及破壞崩解增加，使斑塊極不穩(wěn)定而易于破裂或脫落，導(dǎo)致栓塞的發(fā)生[24]。因此，在AS晚期阻止VSMC凋亡，對(duì)預(yù)防AS嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生具有積極的臨床意義。

3.1誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡徐鳳芹等[25]研究發(fā)現(xiàn)，芎芍膠囊可明顯降低AS模型兔血漿AngⅡ水平，促進(jìn)新生內(nèi)膜中VSMC凋亡，從而抑制AS的發(fā)生發(fā)展。陳芳等[26]研究發(fā)現(xiàn)，葛根通脈飲(藥物組成：葛根、山楂、太子參、當(dāng)歸尾、淫羊藿、赤芍藥、川芎及甘草)可促進(jìn)同型半胱氨酸(HCY)誘導(dǎo)增殖的大鼠VSMC凋亡，可能是其抗AS的作用機(jī)制之一。

4調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖與凋亡的平衡

5小結(jié)

縱觀中醫(yī)復(fù)方對(duì)VSMC調(diào)節(jié)作用的研究，雖成績(jī)頗多，然欠缺猶存：①效果與臨床實(shí)際脫節(jié)，體現(xiàn)在選方鮮有遵循辨證立法原則，所以導(dǎo)致有些研究實(shí)驗(yàn)有效，而臨床運(yùn)用時(shí)則效不佳；②選方多以活血化瘀方藥為主；③中醫(yī)臨床治療AS有效方、經(jīng)驗(yàn)方研究較少；④研究用模型系西醫(yī)疾病的病理模型。有鑒于此，為使研究結(jié)果還原真實(shí)、貼近臨床實(shí)際，建議實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)辨證論治遴方，實(shí)驗(yàn)選用中醫(yī)疾病動(dòng)物模型，我們認(rèn)為AS應(yīng)屬本虛標(biāo)實(shí)之證，以陽虛寒凝為主，臨床治療應(yīng)在此基礎(chǔ)上論治立法[34]。此外，中醫(yī)復(fù)方可通過多途徑、多靶點(diǎn)作用調(diào)節(jié)VSMC，但目前研究對(duì)調(diào)控VSMC增殖、凋亡機(jī)制的具體動(dòng)態(tài)過程尚缺乏全面系統(tǒng)的認(rèn)識(shí)，建議將研究的初步結(jié)果有機(jī)整合，由此從整體上探索中醫(yī)復(fù)方對(duì)VSMC的調(diào)控機(jī)制，為中醫(yī)復(fù)方對(duì)AS等血管疾病的防治開辟新思路。

參考文獻(xiàn)

[1]張學(xué)婷.桂附地黃含藥血清對(duì)AngⅡ誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞增殖的影響[D].廣州：廣州中醫(yī)藥大學(xué)，2014.

[2]王階,付瑩坤,方素萍，等.血府逐瘀膠囊、血塞通膠囊對(duì)溶血磷脂酸誘導(dǎo)的血管平滑肌細(xì)胞增殖的影響[J].中國(guó)中醫(yī)藥信息雜志,2009,16(3):24-26.

[3]繆靜,周鑫斌,毛威，等.丹蔞片及血府逐瘀顆粒抗大鼠動(dòng)脈粥樣硬化作用及機(jī)制研究[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志，2016,36(1):81-83.

[4]高珊珊,郝利珍,朱佳杰，等.活絡(luò)效靈丹對(duì)2型糖尿病大鼠血管平滑肌細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化miRNA-24表達(dá)的影響[J].中醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2015,21(3):4-7.

[5]劉彬,馮務(wù)群,王萍，等.益氣活血方對(duì)球囊損傷大鼠頸總動(dòng)脈后bFGF表達(dá)的影響[J].四川中醫(yī),2014,32(1):79-81.

[6]齊曉云，楊關(guān)林，賞楠，等.化痰祛瘀方對(duì)兔動(dòng)脈內(nèi)膜損傷后血管平滑肌細(xì)胞增殖的影響[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2009,7(2):175-177.

[7]秦祖杰,鄧家剛,李曉紅，等.冠通方及其拆方含藥血清對(duì)大鼠血管平滑肌細(xì)胞C-myc癌基因表達(dá)的影響[J].廣州中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2013,30(3):379-360.

[8]武躍華,楊積武.消斑通脈合劑對(duì)血管平滑肌細(xì)胞P21表達(dá)的影響[J].遼寧中醫(yī)雜志,2010,37(6):1166-1167.

[9]韓鳳麗,余銘權(quán).動(dòng)脈粥樣硬化模型兔血管平滑肌細(xì)胞增殖與癲狂夢(mèng)醒湯的干預(yù)[J].中國(guó)組織工程研究，2012，16(24):4509-4513.

[10]Faries PL,Rohan DI,Wyers MC,et al.Vascular smooth muscle cells derived from atherosclerotic human arteries exhibit greater adhesion,migration,and proliferation than venous cells[J].J Surg Res,2002,104(1):22-28.

[11]張慶剛,高瑞蘭,Beng H Chong,等.麝香保心丸對(duì)血管平滑肌細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化和增殖的影響[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊,2014,32(4):906-910.

[12]袁祿根,劉玉暉,游宇.補(bǔ)陽還五湯抑制同型半胱氨酸介導(dǎo)的血管平滑肌細(xì)胞增殖[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2013,19(2):187-190.

[13]周小琳,馮晟楠.山楂紅曲荷葉湯對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化模型大鼠血管平滑肌細(xì)胞的影響[J].中國(guó)臨床研究,2015,7(26):3-5.

[14]徐品初,林水淼,金國(guó)琴，等.補(bǔ)腎益氣方及其拆方對(duì)ox-LDL所致“AS”癥血管平滑肌細(xì)胞病理模型的影響[J].中藥藥理與臨床，2010,26(2):62-64.

[15]Teruel MN,Chen W,Persechini A,et al.Differential codes for free Ca2+-calmodulin signals in nucleus and cytosol[J].Curr Biol,2000,10(2):86-94.

[16]幺秀云.衰老與鈣代謝的關(guān)系[J].當(dāng)代醫(yī)師雜志,1997,2(1):58-60.

[17]朱瑩,張文高,鄭廣娟,等.脂欣康膠囊對(duì)大鼠血管平滑肌細(xì)胞源性泡沫細(xì)胞鈣離子濃度的影響[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志,2007,5(2):123-124.

[18]汪學(xué)軍,何杏玲,盧杏娟，等.天麻鉤藤飲對(duì)自發(fā)性高血壓大鼠血清Ca2+濃度及血管平滑肌細(xì)胞鈣通道的影響[J].中國(guó)中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志，2011，17(11):1217-1219.

[19]王新航,謝良,許昌聲.軟脈靈藥物血清抑制PDGF誘導(dǎo)的平滑肌細(xì)胞遷移研究[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志,2012,10(9):1094-1096.

[20]林薇,曹治云,陳旭征,等.血府逐瘀湯含藥血清對(duì)大鼠平滑肌細(xì)胞遷移的影響[J].福建中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2009,19(5):23-24.

[21]楊萃,袁卓,張軍平.四妙勇安湯對(duì)血管平滑肌細(xì)胞遷移的影響[J].中華中醫(yī)藥雜志,2013,28(5):1480-1483.

[22]汪玉成,薛偕華.澤瀉湯對(duì)血管平滑肌細(xì)胞遷移及相關(guān)因子MMP-2和MMP-9表達(dá)的影響[J].亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥,2016,12(4):79-81.

[23]胡蘇華,周璇,武衡，等.桃紅四物湯對(duì)血管平滑肌細(xì)胞FAK/P38MAPK信號(hào)表達(dá)的影響[J].遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2012,14(1):196-199.

[24]Tedgui A，Mallat Z.Apoptosis as a determinant of atherothrombosis[J].Thromb Haemost，2001，86(1):420-426.

[25]徐鳳芹,徐浩,馬魯波,等.芎芍膠囊對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化兔血管平滑肌細(xì)胞凋亡的影響[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志,2008,6(7):794-796.

[26]陳芳,郜新蓮,沈曉君,等.葛根通脈飲誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞凋亡的實(shí)驗(yàn)研究[J].中國(guó)醫(yī)藥指南,2014,12(24):69-70.

[27]宋魯成,相宏杰.參夏合劑影響AngⅡ誘導(dǎo)大鼠胸主動(dòng)脈血管平滑肌細(xì)胞凋亡和Caspase-3表達(dá)的研究[J].四川中醫(yī)，2013,31(10):39-60.

[29]曹珊,劉紫陽,付強(qiáng)，等.丹蔞片調(diào)控ERS通路誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞凋亡的實(shí)驗(yàn)研究[J].中華中醫(yī)藥雜志,2014,29(12):3954-3956.

[30]潘璐茜,顧耘.軟脈煎對(duì)實(shí)驗(yàn)性晚期動(dòng)脈粥樣硬化家兔平滑肌細(xì)胞凋亡的調(diào)控作用[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊,2012,30(1):93-95.

[32]程紅,羅陸一.益腎通脈湯對(duì)兔動(dòng)脈粥樣硬化形成過程中平滑肌細(xì)胞增殖和凋亡的影響[J].江西中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2009,21(4):62-64.

[33]彭紅華,蘇毅強(qiáng),李曉紅，等.冠通方及其拆方含藥血清對(duì)大鼠血管平滑肌細(xì)胞凋亡的影響[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志,2013,19(10):229-231.

[34]鄧柏楊,葛辛,郝鈺，等.溫經(jīng)活血對(duì)實(shí)驗(yàn)損傷性動(dòng)脈硬化性閉塞癥家兔血液流變學(xué)的影響[J].中國(guó)中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志,2005,11(7):517-518.

(本文編輯：石康)

doi:10.3969/j.issn.1002-2619.2016.05.041

通訊作者：△廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院肝膽腺體周圍血管外科，廣西南寧530011

作者簡(jiǎn)介：曾霞(1990—)，女，碩士研究生在讀，學(xué)士。研究方向：血管外科疾病的中醫(yī)研究。

【中圖分類號(hào)】R289.61；R972.6

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

【文章編號(hào)】1002-2619(2016)05-0786-04

(收稿日期：2015-10-27)

※ 項(xiàng)目來源：國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(編號(hào)：81260541)

1廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院針灸科，廣西南寧530011

2廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院病理科，廣西南寧530011

3廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院乳腺科，廣西南寧530011

4廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院仁愛分院普外科，廣西南寧530001