楊 柳 綜述 謝紅浪 審校

·腎臟病臨床·

單克隆免疫球蛋白相關(guān)腎損害的診治進(jìn)展

楊 柳 綜述 謝紅浪 審校

單克隆免疫球蛋白(MIg)或其片段導(dǎo)致的腎臟損害，稱為單克隆免疫球蛋白相關(guān)腎損害(MGRS)。過去，由于MGRS血液學(xué)改變更接近意義未明的單克隆免疫球蛋白病(MGUS)，不主張對除AL淀粉樣變性以外的MGRS進(jìn)行治療。但成功清除分泌MIg的細(xì)胞克隆能夠保護(hù)腎功能，進(jìn)展至終末期腎病的MGRS患者體內(nèi)MIg水平與腎移植術(shù)后MGRS復(fù)發(fā)有關(guān)，獲得血液學(xué)完全緩解能夠避免移植腎失功，這些研究結(jié)果均表明MGRS并非意義未明，而必須積極治療。本文主要就MGRS診斷及治療的研究進(jìn)展加以綜述。

單克隆免疫球蛋白 腎臟損害 治療

長期以來，體內(nèi)存在單克隆免疫球蛋白(MIg)但不滿足多發(fā)性骨髓瘤或淋巴瘤診斷的腎臟病患者常采取保守治療，而部分低腫瘤負(fù)荷者臨床結(jié)局仍然很差，死亡率高[1]。2012年，國際腎臟病與單克隆免疫球蛋白病研究組將非腫瘤性B細(xì)胞克隆分泌的MIg或其片段導(dǎo)致的腎臟損害命名為“單克隆免疫球蛋白相關(guān)腎損害”(MGRS)，以區(qū)別于僅有良性血液學(xué)異常、無器官功能損傷的“意義未明的單克隆免疫球蛋白病”(MGUS)[2]。 近年來，對于MGRS所屬疾病的認(rèn)識逐漸加深，本文將對其診治最新進(jìn)展進(jìn)行綜述。

MGRS類型

2016年，Sethi等[3]根據(jù)MGRS的發(fā)病機(jī)制將其分為以下類型： ⑴MIg直接沉積于腎組織致病(直接機(jī)制)：包括AL淀粉樣變性、伴MIg沉積的膜增生性腎小球腎炎(PGNMID)、纖維樣腎小球病(FGP)、免疫管狀腎小球病(ITG)、管型腎病、輕鏈相關(guān)近端腎小管病、單克隆免疫球蛋白沉積病(MIDD)及I型冷球蛋白血癥等；⑵MIg異常調(diào)節(jié)補體替代途徑間接致病(間接機(jī)制)：包括MIg相關(guān)C3腎小球病等(表1)。

MGRS的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，常見乏力、消瘦、水腫等癥狀，腎臟損害可呈現(xiàn)從尿檢異常、腎病綜合征、急進(jìn)性腎炎、急性腎損害到終末期腎病等一系列表現(xiàn)，以蛋白尿、伴或不伴鏡下血尿、腎功能不全最多見，伴或不伴血壓的改變；存在補體異常活化者可呈現(xiàn)低補體血癥，與致病性MIg特征有關(guān)[3-5]，其最終明確診斷仍依賴腎活檢。

表1 單克隆免疫球蛋白病腎損害的分類[3]

實驗室檢查

從尿液、血液、骨髓及組織器官中檢出MIg對于MGRS的定性有重要意義。年齡>50歲人群中單克隆免疫球蛋白病較常見，且既往研究顯示近10%的遺傳性淀粉樣變性因患者血清MIg陽性而被誤診為AL淀粉樣變性[6]，因此有必要明確單克隆免疫球蛋白病與腎臟病變之間的關(guān)聯(lián)。血、尿蛋白電泳、血清游離輕鏈、免疫固定電泳等檢查有助于對MIg進(jìn)行定性、定量分析，尿蛋白免疫固定電泳有助于區(qū)分腎小球受累和腎小管間質(zhì)損傷[7]。血清游離輕鏈定量檢測并計算κ輕鏈/λ輕鏈比值兼具敏感度及特異度，免疫固定電泳敏感度更高，是目前檢測免疫球蛋白的金標(biāo)準(zhǔn)，但無法對MIg定量是其局限性。由于MGRS通常僅有少數(shù)細(xì)胞克隆異常增生，實驗室檢查常無法檢出MIg或游離輕鏈，Bridoux等[1]建議必要時進(jìn)行免疫印跡試驗(Western Blot)分析。

多數(shù)患者需通過腎活檢病理檢查證實腎組織中存在MIg。通過腎組織光鏡、免疫熒光、電鏡、免疫電鏡和激光微分離/質(zhì)譜分析等檢查能夠明確病理類型、病變嚴(yán)重程度及致病MIg性質(zhì)。在AL淀粉樣變性、MIDD、PGNMID等多種MGRS中，基線腎小球濾過率是腎臟遠(yuǎn)期預(yù)后的主要決定因素[8-10]。尿檢正常但腎小球濾過率下降且存在MIg的患者有必要進(jìn)行腎活檢。已有報道少數(shù)AL淀粉樣變性和MIDD患者尿蛋白定量<0.5 g/24h，腎組織光鏡見血管及腎小管間質(zhì)損傷嚴(yán)重[11]。皮膚脂肪和直腸黏膜活檢因其特異度高、創(chuàng)傷性小、并發(fā)癥少而在臨床廣泛開展用于診斷AL淀粉樣變性。南京軍區(qū)南京總醫(yī)院腎臟科的研究結(jié)果表明皮膚脂肪活檢的診斷Al淀粉樣變性敏感度為92.5%，直腸黏膜活檢的診斷敏感度為94.4%[12]。

Hogan等[13]認(rèn)為作為一組以伴隨單克隆免疫球蛋白沉積為特點的腎臟疾病，盡管約38%患者無法測及異常細(xì)胞克隆，仍應(yīng)爭取明確MGRS時分泌MIg的B細(xì)胞或漿細(xì)胞克隆性質(zhì)。在IgG型、IgA型及輕鏈型MGRS，骨髓穿刺及活檢可有助于發(fā)現(xiàn)異常細(xì)胞克隆。如細(xì)胞形態(tài)學(xué)正常，需進(jìn)行骨髓流式細(xì)胞學(xué)和(或)免疫組織學(xué)檢查，以識別異質(zhì)性細(xì)胞群的免疫表型，發(fā)現(xiàn)異常克隆細(xì)胞。骨骼平片或核磁共振檢查有助于明確骨骼病變。IgM型MGRS需胸腹部及盆腔計算機(jī)斷層掃描，尋找腫大淋巴結(jié)并行淋巴結(jié)活檢排除非漿細(xì)胞來源的B細(xì)胞增生。免疫球蛋白基因重排能夠明確外周血淋巴細(xì)胞表型特征。

基于血清淀粉樣 P物質(zhì)(SAP)的存在，激光微分離/質(zhì)譜分析(LMD/MS)在蛋白質(zhì)組學(xué)水平診斷淀粉樣變性是其診斷方法的重要進(jìn)展，區(qū)分淀粉樣物質(zhì)類型的敏感性及特異性均較高。與傳統(tǒng)淀粉樣物質(zhì)分類方法相比，LMD/MS具有所需標(biāo)本量少、能對經(jīng)長期保存且數(shù)量有限的組織準(zhǔn)確分型、可早期檢測到淀粉樣物質(zhì)并分類和有效區(qū)分AL淀粉樣變性與其他類型淀粉樣物質(zhì)的優(yōu)勢[14-15]。但該方法對實驗室技術(shù)條件要求較高，花費大，因而限制了它的臨床普及。

診斷及鑒別診斷

對于存在蛋白尿/腎功能不全等腎臟損害，同時血液/尿液/組織中檢測到MIg或骨髓檢查發(fā)現(xiàn)B細(xì)胞異常增生者應(yīng)考慮MGRS。Hogan等[13]認(rèn)為明確存在異常B細(xì)胞或漿細(xì)胞克隆分泌的MIg造成的腎臟損害即可確診MGRS，即使骨髓檢查未發(fā)現(xiàn)異常細(xì)胞克隆，腎組織內(nèi)出現(xiàn)MIg亦提示B細(xì)胞或漿細(xì)胞擴(kuò)增并分泌MIg，腎臟病理有助于在MGRS所屬疾病間進(jìn)行鑒別。

AL淀粉樣變性少有血尿，低血壓、腎組織剛果紅染色陽性及電鏡觀察見直徑8～10 nm不分支纖維絲紊亂排列為其特征，腎小球、間質(zhì)或血管可見κ/λ輕鏈沉積，常伴心臟、肝臟、外周神經(jīng)受累。ITG常見于老年患者，部分伴淋巴增生性疾病、可伴高血壓、鏡下血尿，光鏡表現(xiàn)為增生性腎小球腎炎，免疫熒光示IgG伴單克隆κ/λ輕鏈沉積，電鏡下見30～60 nm中空微管平行排列沉積于血管壁。[16]FGP可MIg陰性，光鏡呈系膜增生或膜增生樣改變，腎小管或間質(zhì)受累罕見，免疫熒光染色多為多克隆IgG沉積，電鏡下見直徑10～30 nm纖維絲隨機(jī)沉積于系膜區(qū)、基膜內(nèi)或內(nèi)皮下[17]。Ⅰ型冷球蛋白血癥可表現(xiàn)為腎炎綜合征、急性腎損傷，光鏡觀察見袢內(nèi)PAS陽性栓子，免疫熒光染色示MIg沉積于袢腔，電鏡下見直徑10～90 nm微管，可伴細(xì)胞間晶體沉積，常有皮膚、關(guān)節(jié)、外周神經(jīng)受累。MIDD的光鏡下常見結(jié)節(jié)硬化、膜增生性或系膜增生性病變，腎小管基膜及血管壁增厚相對特異，免疫熒光染色示輕鏈和(或)重鏈彌漫線性沉積于基膜及血管壁，超微結(jié)構(gòu)則見點狀顆粒沉積于基膜、系膜區(qū)及血管壁，常伴心臟、肝臟、肺部受累。PGNMID的光鏡下改變以膜增生性腎小球腎炎為主，可見系膜增生、彌漫增殖、新月體形成等，免疫熒光染色多為IgG或IgM沉積于系膜區(qū)和血管袢，IgG沉積者以IgG3最常見，電鏡觀察見系膜區(qū)和內(nèi)皮下電子致密物沉積，常呈雙軌樣改變[18]。 絕大部分管型腎病見于多發(fā)性骨髓瘤，以腎小管損傷伴PAS染色陰性管型為特點，管型免疫熒光染色呈κ或λ輕鏈強陽性。輕鏈相關(guān)近端腎小管病則以近端小管細(xì)胞胞質(zhì)染色κ或λ輕鏈陽性為特點。MIg相關(guān)C3腎小球腎炎以電子致密物沉積于系膜區(qū)、內(nèi)皮下和基膜內(nèi)為特點，免疫熒光染色見C3呈孤立顆粒狀沉積于系膜區(qū)及血管袢，而致密物沉積病則主要表現(xiàn)為基膜內(nèi)“臘腸樣”、系膜區(qū)圓形電子致密物沉積[19]。

治 療

MGRS治療包括以拮抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)為主的保守治療、基于蛋白酶體抑制劑、細(xì)胞毒藥物和免疫調(diào)節(jié)劑的化療及干細(xì)胞移植治療。無血液學(xué)顯著活動證據(jù)者無需積極治療，而對于存在漿細(xì)胞異常增生或能測及致病性MIg者，需綜合考慮B細(xì)胞克隆性質(zhì)、腎功能受損程度和是否存在腎外受累等因素,應(yīng)通過化療清除B細(xì)胞克隆、抑制MIg分泌[13，20-21]。由于MGRS復(fù)發(fā)率高、許多患者最終可進(jìn)入終末期腎病(ESRD)，因此除延長生存期外亦需實現(xiàn)器官保護(hù)作用。

病情重、風(fēng)險高的AL淀粉樣變性可采用馬法蘭聯(lián)合地塞米松化療，環(huán)磷酰胺-沙利度胺-地塞米松、硼替佐米-地塞米松、硼替佐米-環(huán)磷酰胺-地塞米松(VCD)等方案均可獲得高緩解率[22-25]。 自體外周血干細(xì)胞移植(ASCT)使AL淀粉樣變性平均生存時間由18個月延長至5年以上[26-27]。Huang等[28-29]證實硼替佐米-地塞米松作為AL淀粉樣變性累及腎臟患者一線治療方案可獲得迅速血液學(xué)緩解及器官反應(yīng)，而硼替佐米-地塞米松聯(lián)合大劑量馬法蘭及ASCT能夠明顯改善AL淀粉樣變性患者預(yù)后，其2年存活率高達(dá)95.0%。最新研究表明，(R)-1-[6-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-6-氧代-乙酰]吡咯烷-2-羥酸(CPHPC)聯(lián)合抗人SAP抗體能夠有效清除肝、腎、淋巴結(jié)等器官中已沉積SAP，但其療效及安全性有待驗證[30]。

目前尚無針對PGNMID或MIg相關(guān)C3腎小球病的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，部分患者病程進(jìn)展緩慢，血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑保守治療即可維持腎功能穩(wěn)定；少數(shù)蛋白尿持續(xù)加重、腎功能惡化者接受單用激素或聯(lián)用烷化劑、沙利度胺、硼替佐米、嗎替麥考酚酯、環(huán)磷酰胺和利妥昔單抗等免疫抑制治療的療效不一[3]。建議對血、尿MIg陽性的PGNMID或C3腎病患者，MIg為IgG或IgA者選用VCD方案，MIg為IgM者單用利妥昔單抗或聯(lián)合環(huán)磷酰胺及地塞米松化療；而對血液、尿液M蛋白均陰性者，如激素或激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療3個月以上尿蛋白、腎功能等指標(biāo)仍無改善，應(yīng)酌情化療；冷球蛋白血癥可采用利妥昔單抗適當(dāng)聯(lián)合激素作為初治方案；尚無有力證據(jù)支持FGP使用免疫抑制劑，如存在MIg，可考慮VCD方案；ITG需根據(jù)血液學(xué)進(jìn)展制定方案；MIDD如表現(xiàn)為腎病綜合征或腎功能進(jìn)行性惡化，需VCD方案或自體干細(xì)胞移植，如已進(jìn)入ESRD，除非合并淀粉樣變性或多發(fā)性骨髓瘤，否則無需特殊治療；管型腎病應(yīng)積極治療多發(fā)性骨髓瘤，建議高截流量透析或血漿置換清除游離輕鏈；輕鏈相關(guān)近端腎小管病有明確惡性血液疾病者需及時化療控制其惡性程度并抑制單克隆蛋白產(chǎn)生，必要時行干細(xì)胞移植[3,31]。

評估MGRS緩解情況至關(guān)重要，但尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。AL淀粉樣變性根據(jù)血、尿游離輕鏈檢測結(jié)果分為完全緩解(游離輕鏈比值正常、血尿免疫固定電泳陰性)、非常良好的部分緩解(游離輕鏈差值<40 mg/L)、部分緩解(游離輕鏈差值下降>50%)及無緩解。但目前針對MGRS其他類型獲得腎臟緩解是否必須完全血液學(xué)緩解尚無定論[13,32]。腎臟緩解常較血液學(xué)緩解遲滯，并以血液學(xué)緩解程度為基礎(chǔ)。如獲得血液學(xué)緩解，則腎功能、存活率均可明顯改善；尿蛋白定量能有效預(yù)測腎臟反應(yīng)；腎臟緩解者存活時間較僅血液學(xué)緩解者更長[33]。Hogan等[13]建議病情改善后每3個月隨訪監(jiān)測24h尿蛋白定量、電泳及肌酐水平。已進(jìn)展至ESRD者，如不合并其他器官受累且考慮腎移植，亦需在確診MGRS后積極治療以期獲得血液學(xué)完全緩解，避免移植術(shù)后復(fù)發(fā)。AL淀粉樣變性通過ASCT聯(lián)合化療獲得完全緩解能有效降低腎移植術(shù)后復(fù)發(fā)率[34]。

漿細(xì)胞負(fù)荷較低但存在MGUS樣血液學(xué)改變者獲得完全緩解后可長期持續(xù)緩解。一組骨髓漿細(xì)胞比例僅5%的AL淀粉樣變性患者單次ASCT術(shù)后完全緩解率為43%，其中78%獲得器官反應(yīng)，在無藥物維持情況下，完全緩解者生存時間達(dá)13.2年[35]。MGRS一旦血液學(xué)復(fù)發(fā)，需重新按初治標(biāo)準(zhǔn)治療。應(yīng)綜合初次緩解特點、初次治療毒性、一般狀態(tài)及腎功能等因素制定方案。

小結(jié):MGRS是指異常增生的B細(xì)胞克隆分泌腎毒性單克隆蛋白所致腎臟損害，明確MIg及其來源B細(xì)胞克隆的性質(zhì)對確診至關(guān)重要，激光微分離/質(zhì)譜分析等新技術(shù)有助于精確分析腎組織沉積物類型，酌情積極治療有助于緩解病情、改善預(yù)后。

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(本文編輯 溢 行)

Advance in diagnostic and therapeutic strategies of monoclonal gammopathy of renal significance

YANG Liu,XIE Honglang

National Clinical Research Center of Kidney Diseases,Jinling Hospital,Nanjing University School of Medicine,Nanjing 210016,China

Monoclonal gammopathy of renal significance (MGRS) is defined by the causal relationship between a small B-cell clone and renal disease, usually through deposition of the secreted monoclonal immunoglobulin (MIg) or a fragment of MIg. In the past, for the hematologic disorder in patients with MGRS was consistent with monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS) and the treatment was not recommended for MGUS, therapy for patients with MGRS was commonly withheld. However, the facts that preservation and restoration of kidney function are possible with successful treatment targeting the responsible clone, that the persistence of the monoclonal gammopathy is associated with high rates of recurrence after kidney transplantation in patients with end stage renal disease, and that achievement of hematologic complete response has been shown to prevent recurrence after kidney transplantation.Those data demonstrate that MGRS is no longer undetermined and necessary to achieve appropriate therapy. Here, we summarize progression of diagnosis and treatment of MGRS.

monoclonal immunoglobulin renal damage treatment

10.3969/cndt.j.issn.1006-298X.2016.06.012

國家科技支撐計劃課題(2015BAI12B05)，第一批國家臨床重點專科項目(2014ZDZK001)

南京軍區(qū)南京總醫(yī)院腎臟科 國家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 全軍腎臟病研究所(南京，210016)

2016-03-22