周 巖 周玉超 劉志紅 吳 燕

·臨床集錦·

低尿酸血癥、運動后尿量減少、血清肌酐升高

周 巖 周玉超 劉志紅 吳 燕

青年男性，因“運動后尿量減少、納差1周，血清肌酐升高5h”入院?；颊邉×疫\動后急性腎損傷(AKI)，伴明顯的低尿酸血癥，經(jīng)過大約2周的水化治療后腎功能完全恢復(fù)正常。實驗室檢查示尿酸排泄分數(shù)(FEUA)升高，診斷為腎性低尿酸血癥，運動誘發(fā)的急性腎損傷(EIAKI)，基因?qū)W檢查示SLC2A9基因突變。臨床需重視并積極尋找低尿酸血癥的原因。

低尿酸血癥 運動誘發(fā)的急性腎損傷 SCL2A9 基因突變

病例摘要

現(xiàn)病史 32歲男性，因“運動后尿量減少、納差1周，血清肌酐(SCr)升高5h” 于2015-06-14入院。

患者于2015-06-05進行體能考核，高強度運動、大量出汗后發(fā)現(xiàn)尿量較平時明顯減少，無明顯肌肉酸痛癥狀，無尿色加深。尿量減少(約500 ml/d)持續(xù)2d后逐漸恢復(fù)，未予重視。伴隨尿量減少出現(xiàn)上腹飽脹感，食欲明顯下降，以流食、水果和少量面包為主，無嘔吐、腹瀉，自服多潘立酮癥狀無明顯改善。6月13日上午出現(xiàn)腹部隱痛伴腹瀉3次，其中第三次為水樣便，無發(fā)熱、便血、嘔吐。于13:00至我院急診查SCr 742 μmol/L，尿素 23.8 mmol/L，白蛋白 40.7 g/L，球蛋白 34.8 g/L，尿酸92 μmol/L，血鉀5.1 mmol/L，總二氧化碳18.5 mmol/L，肌酸激酶198 U/L(參考值55～170 U/L)，乳酸脫氫酶704 U/L(參考值313～618 U/L)，肌紅蛋白未查，淀粉酶、脂肪酶正常。血白細胞(WBC)計數(shù)9.28×109/L，余未見異常。心電圖未見異常，B超：雙腎長徑122 mm/124 mm，皮質(zhì)回聲略低，輸尿管、膀胱未見明顯異常。急診予靜滴頭孢呋辛、口服碳酸氫鈉片及護胃、解痙等處理?；颊呔窦绑w力尚好，食欲有所改善，腹痛、腹瀉緩解，排尿正常，無夜尿增多，為進一步檢查及治療收住入院。

既往史 平素體健，否認肝炎、結(jié)核、瘧疾等病史，“高血壓”病史5年，未服用降壓藥，未規(guī)律監(jiān)測血壓。否認手術(shù)、外傷及輸血史，自訴無食物、藥物過敏史、無腎毒性藥物應(yīng)用史。

個人史 生長于原籍，無長期外地、疫區(qū)居住史，無疫水、疫源、放射物、毒物及毒品接觸史，無吸煙及飲酒史。

家族史 獨子，父母非近親結(jié)婚。母親已故(生前患有高血壓)，父親體健(血尿酸 273 μmol/L，SCr正常)，否認家族中同樣疾病患者，否認家族性遺傳病史。

體格檢查 血壓161/92 mmHg，全身淺表淋巴結(jié)未觸及，心肺腹查體未及明顯異常，全身無水腫。

實驗室檢查

尿液 蛋白定量0.29～0.87 g/24h，隱血陰性，尿沉渣鏡檢正常；尿比重 1.005，α2巨球蛋白2 mg/L，C3 2 mg/L，視黃醇結(jié)合蛋白0.7 mg/L，NAG 8.4 U/(g·Cr)，Lyso<0.5 mg/L，禁水13h尿滲量293 mOsm/(kg·H2O)。急性腎小管損傷標志物:白細胞介素18(IL-18)4.2 μg/L(正值值<20 μg/L),NGAL 9.59 μg/L(正常值<20 μg/L)。尿糖陰性。一次性尿鈉66.0 mmol/L，一次性尿肌酐6 702.5 μmol/L，腎衰指數(shù) 6.42，濾過鈉排泄分數(shù) 4.47%，尿酸排泄分數(shù)(FEUA) 79.7%(正常值7%～12%)。

血常規(guī) 血紅蛋白(Hb)148 g/L，WBC 10.6×109/L，嗜酸細胞0/L，血小板計數(shù)308×109/L。

血生化 白蛋白43.2 g/L，球蛋白22.6 g/L，尿素氮23.2 mmol/L，SCr 643.5 μmol/L，尿酸99 μmol/L，CystatinC 2 mg/L，ALT 48 U/L，AST 34 U/L，肌酸激酶198 U/L(參考值55～170 U/L)，乳酸脫氫酶291 U/L(參考值313～618 U/L)，血脂、電解質(zhì)正常，總二氧化碳 27.4 mmol/L，鈣2.13 mmol/L，磷1.49 mmol/L。C反應(yīng)蛋白18.2 mg/L，空腹血糖4.94 mmol/L。肌紅蛋白103 ng/ml。

免疫 補體正常，出血熱特異性抗體IgM、IgG陰性。體液免疫未見異常。

其他 HbA1c 5.4%，iPTH 104.2 pg/ml，甲狀腺功能正常。

輔助檢查 雙腎B超：左腎111 mm×51 mm×55 mm；右腎107 mm×57 mm×53 mm，皮質(zhì)回聲略減低(圖1)。腎上腺CT平掃未見明顯異常，頭顱CT平掃未見明顯異常。心臟超聲：室間隔厚度11 mm，左心室內(nèi)徑41 mm，左室后壁厚度11 mm，LVEF:74%。

圖1 患者雙腎B超顯示皮質(zhì)回聲略減低

診斷分析 青年男性患者，臨床突出表現(xiàn)為運動后急性腎損傷(AKI)，腎功能恢復(fù)緩慢，伴有明顯的低尿酸血癥，無腎結(jié)石，無腎病家族史。

需與以下疾病相鑒別：(1)橫紋肌溶解綜合征：多表現(xiàn)為劇烈運動后出現(xiàn)AKI、肌紅蛋白尿、肌酶升高、高熱、肝功能損害等。雖然該患者發(fā)生AKI前有劇烈運動史，但其無高熱，無肌紅蛋白尿，肌酶譜正常，肌紅蛋白正常，無其他臟器損害，不支持橫紋肌溶解綜合征。(2)腎前性AKI：患者有劇烈運動史，大量出汗，進食減少，可能合并有腎前性因素。但該患者在入院時尿比重<1.012，腎衰指數(shù)>1，濾過鈉排泄分數(shù)>2%，尿鈉濃度>20 mmol/L均提示為急性腎小管壞死導(dǎo)致的AKI。(3)腎性低尿酸血癥：患者運動后AKI伴明顯的低尿酸血癥，F(xiàn)EUA明顯升高，根據(jù)既往文獻報道，低尿酸血癥可導(dǎo)致運動后AKI。

治療經(jīng)過 患者入院后予降壓、保腎、水化治療，監(jiān)測腎功能、電解質(zhì)變化?；颊吣蛄? 000～3 000 ml，SCr逐漸下降至109 μmol/L。住院期間血尿酸持續(xù)偏低22～99 μmol/L，不伴低鉀血癥、高氯血癥，追溯其2013年體檢血尿酸水平為5 μmol/L。計算FEUA明顯升高，診斷為腎性低尿酸血癥，伴運動誘發(fā)的AKI，因腎功能恢復(fù)正常未進一步行腎活檢。完善基因突變篩查示SLC2A9基因雜合突變(表2，圖2)，進一步明確診斷為原發(fā)性腎性低尿酸血癥(Ⅱ型)。

最后診斷 原發(fā)性腎性低尿酸血癥(Ⅱ型)；運動誘發(fā)的AKI(EIAKI)，AKI 3期。

表2 患者的基因檢測結(jié)果

圖2 先證者SLC2A9基因突變圖譜[序號1：c.68C>T(E3);序號2：c.857C>T(E8)]

討 論

本例青年男性患者，劇烈運動后出現(xiàn)AKI，臨床常見的原因包括大量出汗脫水等腎前性因素及橫紋肌溶解，本患者嘔吐、腹瀉不嚴重，無低血壓等低容量表現(xiàn)，濾過鈉排泄分數(shù)>1%，不支持腎前性AKI。無醬油色尿，無肌肉疼痛，血肌紅蛋白正常，也不符合橫紋肌溶解癥。該患者腎功能恢復(fù)緩慢伴有明顯的低尿酸血癥，追溯其1年前體檢報告SCr正常而血尿酸極低(僅5 μmol/L)，計算FEUA79.7%，提示為腎性低尿酸血癥，據(jù)文獻報道腎性低尿酸血癥可導(dǎo)致EIAKI，但引起腎性低尿酸血癥的原因呢？我們進一步完善基因檢測最后確診為Ⅱ型特發(fā)性腎性低尿酸血癥，即SLC2A9基因突變所致的腎性低尿酸血癥。

健康人血清尿酸水平穩(wěn)定在男性237.9～356.9 μmol/L，女性 178.4～297.4 μmol/L，男性血清尿酸水平高于416 μmol/L，女性高于357 μmol/L，稱為高尿酸血癥，血清尿酸水平低于120 μmol/L則為低尿酸血癥。目前臨床上對高尿酸血癥關(guān)注較多，而低尿酸血癥易被忽視。尿酸是機體嘌呤代謝的終末產(chǎn)物，主要由腎臟排泄，尿酸轉(zhuǎn)運蛋白在其中發(fā)揮重要作用。尿酸由腎小球完全濾過后，98%在近端小管S1段主動重吸收，50%在S2段分泌，40%～44%在S3段分泌后重吸收，除了濾過外，其余代謝過程均需要尿酸轉(zhuǎn)運蛋白參與。尿酸鹽轉(zhuǎn)運蛋白1(URAT1)和葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白9(GLUT9)均屬于尿酸重吸收轉(zhuǎn)運蛋白。URAT1主要分布于近端小管上皮細胞的管腔側(cè)，將腎小管管腔中的尿酸轉(zhuǎn)運至上皮細胞內(nèi)。GLUT9分為GLUT9a和GLUT9b，GLUT9b分布于管腔側(cè)，作用與URAT1類似，GLUT9a則分布于近端小管上皮細胞的基底側(cè)，主要功能是將上皮細胞內(nèi)的尿酸轉(zhuǎn)運至腎間質(zhì)和血管[1]。URAT1和GLUT9對于尿酸的重吸收過程至關(guān)重要。低尿酸血癥源于尿酸產(chǎn)生減少、排泄增加。由于腎小管對尿酸重吸收障礙和(或)分泌亢進，尿酸排泄增加所致的低尿酸血癥稱之為腎性低尿酸血癥(RHUC)。血尿酸低于120 μmol/L伴有FEUA>10%即可診斷RHUC，但需排除Wilson’s病、范可尼綜合征、藥物導(dǎo)致的腎小管損傷等。FEUA是尿中排泄的尿酸占經(jīng)腎小球濾過的尿酸的百分比，為尿酸清除率與肌酐清除率之比。健康人FEUA為7～12%，RHUC時明顯增加，而合成障礙性低尿酸血癥時FEUA則正?；蚪档?。遺傳缺陷導(dǎo)致腎小管功能異常所致的RHUC稱為特發(fā)性腎性低尿酸血癥(iRHUC)。該病為常染色體隱性遺傳，有兩種類型，Ⅰ型為SLC22A12基因(編碼URAT1)突變，Ⅱ型為SLC2A9 基因(編碼GLUT9)突變[2]。截止目前，全世界范圍內(nèi)僅報道了約100例SLC22A12基因突變和少數(shù)SLC2A9突變。SLC2A9突變首先由Phay等[3]于2000年報道。SLC2A9的編碼產(chǎn)物GLUT9屬于葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白家族，該家族的成員對維持葡萄糖的穩(wěn)定起重要作用，它不僅是葡萄糖的轉(zhuǎn)運蛋白，還是尿酸鹽的轉(zhuǎn)運蛋白，參與尿酸鹽的重吸收過程。該蛋白質(zhì)的功能損害與iRHUC有關(guān)，主要機制為SLC2A9基因突變后其編碼的蛋白質(zhì)GLUT9表達減少，進而對尿酸鹽的重吸收減少。截止目前已有許多SLC2A9基因?qū)е翿HUC的個案報道。Shen等[4]報道了1例12歲中國女孩攜帶g.68G>A純合突變基因，反復(fù)兩次發(fā)生EIAKI，而其父母、哥哥雖然都攜帶有該突變基因，但均為雜合子未出現(xiàn)RHUC和EIAKI。Shima等[5]報道1例日本女性SLC2A9基因復(fù)合雜合突變導(dǎo)致的EIAKI和可逆后部腦病綜合癥。Stiurkova等[6]報道2例RHUC和EIAKI患兒，基因檢測未發(fā)現(xiàn)SLC22A12基因突變，其中1例為SLC2A9基因的p.G216R/p.N333S雜合突變，1例為SLC2A9基因的p.G216R純合突變。Dinour等[7]報道2個遺傳性低尿酸血癥家系，均為SLC2A9基因純合突變，其中1個家系中6個家族成員帶有L75R無義突變，其中3人患腎結(jié)石，3人發(fā)生EIAKI。另1家系中的基因突變?yōu)橐欢?6kb的堿基缺失。

低尿酸血癥導(dǎo)致EIAKI的機制目前尚不清楚，目前提出的可能的機制包括兩種。一是，運動后大量尿酸生產(chǎn)，由于近端腎小管尿酸重吸收功能障礙，大量尿酸鹽進入腎小管，形成尿酸鹽結(jié)晶導(dǎo)致急性尿酸性腎病。但是在低尿酸血癥合并EIAKI并取得病理資料的病例中，多數(shù)病例腎組織并未發(fā)現(xiàn)尿酸鹽結(jié)晶，不支持這種假設(shè)。二是，劇烈運動時大量產(chǎn)生的氧自由基使腎血管收縮，造成缺血性腎損傷[8]。尿酸是人體內(nèi)含量最多的還原性物質(zhì)，參與氧化還原反應(yīng)，清除氧自由基，可在氧化應(yīng)激時保持內(nèi)皮舒張[9]。遺傳性低尿酸血癥患者，由于尿酸水平低，無法充分清除氧自由基，在劇烈運動時更容易發(fā)生缺血性腎損傷。EIAKI的影像學(xué)表現(xiàn)[10]及以腎小管壞死為主要特征的病理學(xué)表現(xiàn)[11]支持這一假說。還有研究者認為，由于URAT1或GLUT9的缺陷，與尿酸偶聯(lián)的陰離子無法被有效清除，從而損傷近端腎小管[7]。

原發(fā)性腎性低尿酸血癥平時毫無癥狀，部分患者可在常規(guī)體檢時發(fā)現(xiàn)不明原因的低尿酸血癥(往往被忽視)或腎結(jié)石，部分患者于運動后發(fā)生AKI，常伴有腹痛、惡心、嘔吐等消化道癥狀，甚至出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。其發(fā)病具有一定的突然性，且容易誤診、漏診，文獻報道多例小學(xué)生EIAKI發(fā)生于體育活動后(跑步、跳舞、游泳等)，而本例發(fā)生于戰(zhàn)士體能考核時，提示原發(fā)性腎性低尿酸血癥患者應(yīng)注意避免劇烈體力活動。Bhasin等[12]報道一例18歲男性反復(fù)于參加400米賽跑后發(fā)生AKI并確診為iRHUC，給予口服別嘌呤醇片300 mg/d×3d，再次參加賽跑未發(fā)生AKI。別嘌呤醇預(yù)防EIAKI可能的機制是，別嘌呤醇片減少了劇烈運動時體內(nèi)尿酸的產(chǎn)生，繼而減少了濾過進入腎小管的尿酸，降低了因尿酸重吸收功能障礙導(dǎo)致的腎小管內(nèi)尿酸高濃度。其具體機制尚需進一步研究。

本文報道了1例特發(fā)性低尿酸血癥的患者在劇烈運動后出現(xiàn)AKI，完善基因檢測示SLC2A9基因突變，該基因突變可以導(dǎo)致Ⅰ型腎性低尿酸血癥。腎性低尿酸血癥是導(dǎo)致患者運動后AKI的主要原因。臨床上對于AKI患者的低尿酸血癥應(yīng)予以足夠的重視。

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(本文編輯 莫 非 凡 心)

Hypouricemia and exercise-induced acute kidney injury

ZHOU Yan,ZHOU Yuchao,LIU Zhihong,WU Yan

National Clinical Research Center of Kidney Diseases,Jinling Hospital,Nanjing University School of Medicine,Nanjing 210016,China

A 32-year-old man suffered from acute kidney injury after exercise was reported herein. Laboratory tests revealed persistent hypouricemia and elevated fraction excretion of uric acid which demonstrated renal hypouricemia. Monogenetic mutation analysis demonstrated gene mutations of SLC2A9 gene which encoded glucose transporter 9 protein, a uric acid transporter located at proximal convoluted tubule. His renal function recovered completely after approximately 2 weeks of hydration treatment.

hypouricemia exercise-induced acute kidney injury SLC2A9 gene mutation

10.3969/cndt.j.issn.1006-298X.2016.06.016

南京軍區(qū)南京總醫(yī)院腎臟科 國家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 全軍腎臟病研究所(南京，210016)

2016-03-25