馬　欣，王　麗，芶芳芳，沈宏春，曹　靈，樊均明，4△

(1.瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院腎病內(nèi)科，四川瀘州 646000；2瀘州醫(yī)學(xué)院附屬中醫(yī)醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合研究中心，四川瀘州 646000；3.瀘州醫(yī)學(xué)院中西醫(yī)結(jié)合學(xué)院，四川瀘州 646000；4.四川大學(xué)生物治療國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，成都 610041)

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伊馬替尼對(duì)尿毒癥心肌病大鼠心肌纖維化的保護(hù)作用*

馬欣1，王麗2，芶芳芳1，沈宏春3，曹靈1，樊均明1，4△

(1.瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院腎病內(nèi)科，四川瀘州 646000；2瀘州醫(yī)學(xué)院附屬中醫(yī)醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合研究中心，四川瀘州 646000；3.瀘州醫(yī)學(xué)院中西醫(yī)結(jié)合學(xué)院，四川瀘州 646000；4.四川大學(xué)生物治療國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，成都 610041)

[摘要]目的觀(guān)察伊馬替尼通過(guò)調(diào)控PDGFRα的表達(dá)改善尿毒癥大鼠心肌纖維化的作用。方法將72只大鼠分為Sham 組，5/6 組和5/6+I 組，5/6組建立大鼠尿毒癥模型，5/6+I組建模后行伊馬替尼灌胃，Sham組僅行腎臟游離。所有大鼠于術(shù)后8周行心臟病理染色；實(shí)時(shí)定量熒光PCR、免疫組織化學(xué)測(cè)定心臟血小板衍生生長(zhǎng)因子受體α(PDGFRα) mRNA及蛋白表達(dá)。結(jié)果5/6組和5/6+I組大鼠尿蛋白、Scr、BUN均較Sham組明顯增加(P<0.01).Sham組心肌病理評(píng)分顯著低于5/6組(P<0.01)，而5/6+I組顯著低于5/6組(P<0.01)；5/6組心肌間質(zhì)膠原容積分?jǐn)?shù)值明顯高于Sham組(P<0.01)；5/6+I組高于Sham組(P<0.05)，但與5/6組比較，明顯下降(P<0.05)；5/6組和5/6+I組的PDGFRα mRNA和蛋白表達(dá)均顯著高于Sham組(均P<0.01)；而5/6+I組明顯低于5/6組(P<0.05)。結(jié)論伊馬替尼可以通過(guò)抑制PDGFRα表達(dá)減少尿毒癥大鼠心臟病理?yè)p傷及纖維化的程度。

[關(guān)鍵詞]心肌疾?。恍募?；纖維化；伊馬替尼；尿毒癥心肌病;PDGFR

心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)是慢性腎臟疾病 (chronic kidney disease，CKD)最常見(jiàn)的并發(fā)癥，是終末期腎病(ERSD)患者死亡的主要原因。尿毒癥心肌病是CKD所致的心肌損害，如能有效控制尿毒癥心肌病可以顯著改善CKD患者的預(yù)后[1]。目前臨床上針對(duì)尿毒癥心肌病的治療手段依然十分有限，治療效果仍不甚滿(mǎn)意，其原因可能與該病發(fā)生的具體機(jī)制尚不十分明了有關(guān)。近來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，心肌的纖維化形成機(jī)制可能與血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF)過(guò)度表達(dá)有關(guān)[2]。有研究表明，心肌間質(zhì)成纖維細(xì)胞在心臟PDGF-D活躍區(qū)域過(guò)度表達(dá)的情況下發(fā)生明顯增殖，這導(dǎo)致了心臟纖維化，擴(kuò)張型心肌病和隨后的心臟衰竭的發(fā)生[3]。伊馬替尼是一種用于治療慢性髓細(xì)胞性白血病和胃腸道間質(zhì)瘤的酪氨酸激酶抑制劑，其競(jìng)爭(zhēng)性阻斷腺嘌呤核苷三磷酸(ATP)在BCR-ABL酪氨酸激酶上的結(jié)合位置，產(chǎn)生治療作用。目前研究提示[4-6]，伊馬替尼除抑制BCR-ABL酪氨酸激酶活力外，對(duì)PDGF受體酪氨酸激酶的活力也存在同等程度的抑制。因此，是否能通過(guò)應(yīng)用該藥物拮抗尿毒癥心肌病的發(fā)展，是一個(gè)值得研究的臨床課題。本研究擬對(duì)該設(shè)想進(jìn)行探討，為找尋尿毒癥心肌病的有效方法提供新的思路。

1材料與方法

1.1材料健康雄性SD大鼠72只，購(gòu)于瀘州醫(yī)學(xué)院SPF動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中心，體質(zhì)量200～250 g，10～16周。主要試劑：甲磺酸伊馬替尼購(gòu)自諾華制藥公司；免疫組織化學(xué)SP劑盒購(gòu)自北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司；兔抗大鼠血小板衍生生長(zhǎng)因子受體α(PDGFRα)Ⅰ抗及抗大鼠Ⅱ抗購(gòu)自Santa Cruz公司；mRNA 提取試劑盒RNeasyMini Kit購(gòu)自Qiagen公司；逆轉(zhuǎn)錄試劑盒PrimeScriptTMRT reagent Kit with gDNA Eraser 和染料法熒光實(shí)時(shí)定量PCR試劑盒SYBR Premix Ex TaqTMⅡ購(gòu)自TaKaRa公司。

1.2方法

1.2.1動(dòng)物模型建立與分組

1.2.1.1尿毒癥模型的建立按照Z(yǔ)hao等[7]5/6腎切方法構(gòu)建尿毒癥模型。手術(shù)主要步驟如下：戊巴比妥鈉(40 mg/kg)腹腔注射麻醉后，固定大鼠于手術(shù)臺(tái)，常規(guī)備皮、消毒、鋪巾。取大鼠左側(cè)腹部切口，分離出左腎并臨時(shí)夾閉腎蒂，切除左腎上下極各1/3組織，吸收性明膠海綿創(chuàng)面止血后關(guān)閉腹腔。1周后再次手術(shù)，取右側(cè)腹部切口摘除右腎。逐層關(guān)腹，術(shù)畢將大鼠平臥于鼠盒，清醒后分籠飼養(yǎng)。

1.2.1.2實(shí)驗(yàn)分組與處理實(shí)驗(yàn)分成3組(每組24只)。假手術(shù)組(Sham組)：僅行腎臟游離，不切除腎臟；5/6腎切組(5/6組)：予以5/6腎臟切除；伊馬替尼實(shí)驗(yàn)組 (5/6+I組)：動(dòng)物先行5/6腎切，術(shù)后，以10 mg/kg劑量將伊馬替尼溶解至蒸餾水中，每日灌胃。Sham組和5/6組在相同時(shí)間點(diǎn)給予等量生理鹽水灌胃。所有大鼠均于術(shù)后2、6、8周時(shí)放于代謝籠收集尿液，同時(shí)每組處死8只大鼠，留取血清。術(shù)后8周處死時(shí)，同時(shí)收集心臟標(biāo)本，分別于4%甲醛溶液中固定，石蠟包埋，-80 ℃冰箱凍存?zhèn)溆谩?/p>

1.2.2檢測(cè)指標(biāo)及方法

1.2.2.1腎臟功能指標(biāo)測(cè)定收集尿液后，全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)尿蛋白。干燥管腔靜脈采血3 mL，離心后取上層血清，全自動(dòng)血清自動(dòng)生物化學(xué)儀(Beck-man CX7，美國(guó))檢測(cè)尿素氮(BUN)、血肌酐(Scr)。

1.2.2.2心臟病理改變采用蘇木素-伊紅(HE)染色，普通光學(xué)顯微鏡下觀(guān)察心肌組織病理改變。對(duì)心肌組織的改變參照Rona的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)分：(1)心肌纖維有無(wú)肥大、變性、壞死；(2)間質(zhì)有無(wú)充血、水腫、炎細(xì)胞浸潤(rùn)、結(jié)締組織增生；(3)心內(nèi)膜、心外膜有無(wú)充血、水腫、炎細(xì)胞浸潤(rùn)。各種病變按由輕到重的程度分別評(píng)分為1、2、3、4分，無(wú)病變?yōu)?分，每張切片取8個(gè)高倍視野進(jìn)行評(píng)分并取平均值，數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。

1.2.2.3心肌纖維化測(cè)定采用苦味酸-天狼星紅染色法行膠原染色，心肌細(xì)胞呈黃色，膠原纖維呈紅色，采用光學(xué)顯微鏡測(cè)定。應(yīng)用Image Pro Plus software 6.0 圖像分析系統(tǒng)計(jì)算心肌組織中膠原容積分?jǐn)?shù)(CVF)，CVF=心肌間質(zhì)膠原面積/視野總面積,每張切片取8個(gè)高倍視野，并取平均值。

1.2.2.4實(shí)時(shí)定量熒光PCR(Real-time PCR)法測(cè)定磷酸化PDGFRα mRNA表達(dá)按照說(shuō)明書(shū)的步驟，將適量的心臟組織研磨成勻漿液，使用RNeasyMini Kit 提取mRNA 后，使用PrimeScriptTMRT reagent Kit with gDNA Eraser 逆轉(zhuǎn)錄試劑盒，先加入gDNA Eraser去除基因組的DNA，然后直接進(jìn)行逆轉(zhuǎn)錄反應(yīng)合成cDNA。在A(yíng)pplied Biosystems Step One Plus System Real-time PCR儀上進(jìn)行實(shí)時(shí)熒光定量擴(kuò)增。SYBR反應(yīng)體系為20 μL。根據(jù)SYBR Premix Ex TaqTMⅡ PCR試劑盒和Applied Biosystems Step One Plus System的使用說(shuō)明，PCR反應(yīng)條件:95 ℃ 30 s預(yù)變性；95 ℃ 5 s，60 ℃ 30 s，40 個(gè)循環(huán)。以熔解曲線(xiàn)判定反應(yīng)產(chǎn)物的特異性。利用PCR儀配套軟件分析獲得產(chǎn)物Ct值，依據(jù)公式ΔCt = Ct目的基因- Ct內(nèi)參基因求得2組ΔCt 值，根據(jù)實(shí)時(shí)定量PCR原理，待擴(kuò)增目的基因的Ct值與該基因的拷貝數(shù)呈反比，ΔCt值越大表明基因表達(dá)量越低，用2-ΔΔCt的方法求得各個(gè)目的基因mRNA的相對(duì)含量。

1.2.2.5免疫組織化學(xué)法測(cè)定心肌磷酸化PDGFRα 蛋白表達(dá)采用免疫組織化學(xué)法，按照實(shí)驗(yàn)試劑盒操作說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。陽(yáng)性細(xì)胞染色為棕褐色。陽(yáng)性細(xì)胞表達(dá)采用半定量分析：計(jì)數(shù)每個(gè)視野下陽(yáng)性細(xì)胞個(gè)數(shù)，以陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)/每視野表示，每張切片測(cè)定8個(gè)隨機(jī)高倍視野，取平均值為該切片陽(yáng)性表達(dá)值。

2結(jié)果

2.1腎功能檢測(cè)實(shí)驗(yàn)至術(shù)后第2周時(shí)，5/6組和5/6+I組大鼠尿蛋白、Scr、BUN均較Sham組明顯增加(P<0.01)，并隨時(shí)間延長(zhǎng)增加，第8周時(shí)升高顯著。但5/6組與5/6+I組比較，各指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1　各組大鼠不同時(shí)間段腎功能指標(biāo)比較±s)

a：P<0.01，與Sham組同時(shí)段比較。

2.2心肌病理?yè)p傷及纖維化程度

2.2.1心肌病理形態(tài)觀(guān)察Sham組心肌組織無(wú)明顯病理改變，基本正常，未見(jiàn)膠原組織增生；5/6組心肌細(xì)胞排列紊亂，細(xì)胞肥大，膠原組織明顯增生，心肌間質(zhì)纖維化明顯；5/6+I組心肌組織病變明顯減輕。Sham組心肌病理評(píng)分顯著低于5/6組[(0.21±0.11)分vs.(10.04±1.24)分，P<0.01]，而5/6+I組顯著低于5/6組[(5.32±0.87)分，P<0.01]，見(jiàn)圖1。

2.2.2心肌組織CVF測(cè)量結(jié)果天狼星染色心肌細(xì)胞呈黃色,膠原纖維呈紅色。5/6組心肌纖維化程度最重，心肌間質(zhì)膠原含量最多，其CVF值為(28.2±9.4)%，明顯高于Sham組(7.1±2.0)%，P<0.01；5/6+I組CVF值為(15.2±4.3)%，雖高于Sham組(P<0.05)，但較5/6組顯著減小(P<0.05)，見(jiàn)圖2。

2.3心肌組織PDGFRα的mRNA表達(dá)Real-time PCR結(jié)果顯示Sham組的PDGFRα mRNA的相對(duì)表達(dá)量為0.544 4，5/6組為2.468 7，5/6+I組為1.437 5，統(tǒng)計(jì)分析表明5/6組和5/6+I組表達(dá)均顯著高于Sham組(P<0.01)；而5/6+I組明顯低于5/6組(P<0.05)。

2.4心肌磷酸化PDGFRα蛋白表達(dá)免疫組織化學(xué)檢測(cè)顯示PDGFRα主要表達(dá)于心肌間質(zhì)細(xì)胞中。結(jié)果顯示，5/6組和5/6+I組均可見(jiàn)成棕黃色的顆粒表達(dá)于心肌間質(zhì)細(xì)胞中，5/6組PDGFRα蛋白陽(yáng)性表達(dá)率為(8.5±1.9)%，5/6+I組陽(yáng)性表達(dá)率為(5.6±1.1)%，與Sham組[(1.6±0.3)%]比較，均顯著性升高(均P<0.01)；而5/6+I組的PDGFRα陽(yáng)性染色率明顯低于5/6組(P<0.05)，見(jiàn)圖3。

A：Sham組；B：5/6組；C：5/6+I組。

圖1各組大鼠心肌組織病理學(xué)改變(HE ×200)

A：Sham組；B：5/6組；C：5/6+I組。

圖2各組大鼠心肌組織膠原表達(dá)(天狼星紅染色 ×400)

A：5/6+I組(PDGFRα表達(dá)較5/6組明顯減少)；B：5/6組(PDGFRα表達(dá)明顯增強(qiáng))；C：Sham組(見(jiàn)少量間質(zhì)細(xì)胞PDGFRα染色)。

圖3各組大鼠心肌組織PDGFRα蛋白表達(dá)(免疫組織化學(xué)染色 ×400)

3討論

尿毒癥心肌病是在慢性腎臟疾病的基礎(chǔ)上發(fā)生的心臟病變，包括形態(tài)和功能的改變，主要表現(xiàn)為心肌肥大，毛細(xì)血管密度下降，心肌間質(zhì)纖維化及心室重塑，最終導(dǎo)致左室肥厚，心室舒張、收縮功能失調(diào)，心律失常和心力衰竭[8]。其中，心肌纖維化是導(dǎo)致該病進(jìn)展的重要原因。因此，抑制心肌間質(zhì)的纖維化，阻斷纖維化發(fā)展的通路，對(duì)尿毒癥心肌病的治療有十分重要的意義。

近年研究發(fā)現(xiàn)，PDGF在心肌纖維化的發(fā)展進(jìn)程中扮演了重要角色。PDGF是一種可促進(jìn)成纖維細(xì)胞及血管平滑肌細(xì)胞分裂增殖，并具有趨化作用的生長(zhǎng)因子，能夠促進(jìn)肌纖維母細(xì)胞產(chǎn)生膠原，還可通過(guò)上調(diào)組織金屬蛋白酶抑制劑(TIMP-1)抑制膠原酶的作用，從而減少細(xì)胞外基質(zhì)的降解，最終導(dǎo)致纖維化的發(fā)生、發(fā)展[9-10]。Ma等[11]在DOCA/salt誘導(dǎo)心肌纖維化的大鼠模型中發(fā)現(xiàn)，PDGF/PDGFR信號(hào)通路參與了心肌纖維化的發(fā)生，并且通過(guò)該通路可加速心肌炎性反應(yīng)。在心肌纖維化的過(guò)程中，單核巨噬細(xì)胞等炎癥細(xì)胞增殖，分泌大量的PDGF，活化的PDGF與PDGFR結(jié)合，導(dǎo)致PDGF/PDGFR信號(hào)通路活化，從而促進(jìn)心肌纖維化的發(fā)生、發(fā)展。本次研究發(fā)現(xiàn)PDGFR蛋白的表達(dá)在尿毒癥心肌病的模型動(dòng)物中明顯升高，這說(shuō)明PDGF及其受體可能是參與尿毒癥心肌病進(jìn)展的重要因素之一，針對(duì)PDGF/PDGFR信號(hào)通路活化作為靶點(diǎn)的治療手段，有可能成為減輕尿毒癥心肌病的重要措施。

伊馬替尼是一種酪氨酸激酶受體抑制劑，是能特異性抑制PDGFR酪氨酸激酶和Abl酪氨酸激酶自磷酸化的低分子拮抗劑[12]。該藥對(duì)于治療慢性髓細(xì)胞性白血病和胃腸道間質(zhì)瘤有較好的療效。同時(shí)，由于PDGFR在纖維化過(guò)程中的重要角色，目前，已有學(xué)者開(kāi)始關(guān)注該藥物在各種纖維化所致疾病中的應(yīng)用前景。比如，Chaudhary等[13]在博來(lái)霉素誘導(dǎo)的肺纖維化大鼠中，給予甲磺酸伊馬替尼50 mg·kg-1·d-1口服可改善肺纖維化；最近Pope等[14]發(fā)現(xiàn)甲磺酸伊馬替尼能夠通過(guò)改善皮膚的纖維化起到治療系統(tǒng)性硬皮病的作用。因此，伊馬替尼有可能是針對(duì)尿毒癥心肌病治療的一種極具潛力的新型藥物。本研究發(fā)現(xiàn)，在使用伊馬替尼干預(yù)之后，能明顯減輕尿毒癥大鼠心肌纖維化水平及病理?yè)p傷。同時(shí)，對(duì)PDGFRα的測(cè)定發(fā)現(xiàn)，通過(guò)該藥治療的動(dòng)物心肌組織內(nèi)PDGFRα的基因和蛋白表達(dá)水平均有下降，這說(shuō)明，伊馬替尼對(duì)尿毒癥導(dǎo)致的心肌損傷產(chǎn)生保護(hù)作用，這種保護(hù)作用與其對(duì)PDGFRα的抑制所致的纖維化水平降低存在密切聯(lián)系。在最近的有關(guān)報(bào)道中提到，伊馬替尼可有效改善自發(fā)性高血壓大鼠的心室重構(gòu)，降低心肌組織中PDGFR表達(dá)水平[15]。該研究與本研究發(fā)現(xiàn)一致。

綜上，本研究認(rèn)為伊馬替尼能通過(guò)對(duì)PDGFR的活化抑制，有效地減輕尿毒癥心肌病引起的心臟損害。對(duì)該類(lèi)藥物的研究將成為尿毒癥心肌病的治療的新思路。

參考文獻(xiàn)

[1]O′Shaughnessy MM,O′Regan JA,Lavin P.Prevention of sudden cardiac death in hemodialysis patients[J].Cardiovasc Hematol Disord Drug Targets,2014,14(3):195-204.

[2]Fan B,Ma L,Li Q,et al.Role of PDGFs/PDGFRs signaling pathway in myocardial fibrosis of DOCA/salt hypertensive rats[J].Int J Clin Exp Pathol,2013,7(1):16-27.

[3]Ponten A,Folestad EB,Pietras K,et al.Platelet-derived growth factor D induces cardiac fibrosis and proliferation of vascular smooth muscle cells in heart specific transgenic mice[J].Circ Res,2005,97(10):1036-1045.

[4]Cohen MH,Williams G,Johnson JR,et al.Approval summary for imatinib mesylate capsules in the treatment of chronic myelogenous Leukemia[J].Clin Cancer Res,2002,8(5):935-942.

[5]Moawad EY.Predicting effectiveness of imatinib mesylate in tumors expressing platelet derived growth factors(PDGF-AA,PDGF-BB),stem cell factor ligand and their respective receptors(PDGFR-α,PDGFR-β,and c-kit)[J].J Gastrointest Cancer,2015,46(3):272-283.

[6]Wang XR,Wang CD,Liu XM,et al.Effect of PDGF-Rb antagonist imatinib on endometrial injury repairing in mouse model[J].Asian Pac J Trop Med,2015,8(7):555-559.

[7]Zhao G,Zhao H,Tu L,et al.Effects and mechanism of irbesartan on tubulointerstitial fibrosis in 5/6 nephrectomized rats[J].J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci,2010,30(1):48-54.

[8]Semple D,Smith K,Bhandari S,et al.Uremic cardiomyopathy and insulin resistance:a critical role for AKT[J].I Am Soc Nephrol,2011,22(2):207-215.

[9]Leipner C,Grün K,Müller A,et al.Imatinib mesylate attenuates fibrosis in coxsackievirus b3-induced chronic myocarditis[J].Cardiovasc Res,2008,79(1):118-126.

[10]Leask A.Potential therapeutic targets for cardiac fibrosis TGFβ,angiotensin,endothelin,CCN2,and PDGF,partners in fibroblast activation[J].Cir Res,2010,106(11):1675-1680.

[11]Ma LK,Li Q,He LF,et al.Imatinib attenuates myocardial fibrosis in association with inhibition of the PDGFRalpha activity[J].Arq Bras Cardiol,2012,99(6):1082-1091.

[12]Okuda K,Weisberg E,Gilliland DG,et al.ARG tyrosine kinase activity is inhibited by STI571[J].Blood,2001,97(8):2440-2448.

[13]Chaudhary NI,Schnapp A,Park JE.Pharmacologic differentiation of inflammation and fibrosis in the rat bleomycin model[J].Am J Respir Crit Care Med,2006,173(7):769-776.

[14]Pope J,Walker KM,de Leon F,et al.Correlations between changes in cytokines and clinical outcomes for early phase (proof of concept) trials in active diffuse systemic sclerosis using data from an imatinib study[J].Rheumatology (Oxford),2014,53(10):1830-1834.

[15]Jang SW,Ihm SH,Choo EH,et al.Imatinib mesylate attenuates myocardial remodeling through inhibition of platelet-derived growth factor and transforming growth factor activation in a rat model of hypertension[J].Hypertension,2014,63(6):1228-1234.

Protective effect of imatinib on myocardial fibrosis in uremic rats*

MaXin1,WangLi2,GouFangfang1,ShenHongchun3,CaoLing1,FanJunming1，4△

(1.DepartmentofNephrology，AffiliatedHospitalofLuzhouMedicalCollege，Luzhou,Sichuan646000,China;2.LaboratoryofOrganFibrosisProphylaxisandTreatmentbyCombineTraditionalChineseandWesternMedicine,ResearchCenterofCombineTraditionalChineseandWesternMedicine,theAffiliatedTCMHospital,LuzhouMedicalCollege,Luzhou，Sichuan646000,China;3.CollegeofTraditionalChineseMedicine,LuzhouMedicalCollege,Luzhou,Sichuan646000,China;4.StateKeyLaboratoryofBiotherapy，SichuanUniversityWestChinaHospital,Chengdu,Sichuan610041,China)

[Abstract]ObjectiveTo evaluate the effect of imatinib in improving myocardial fibrosis in uremic rats through regulating the expression of PDGFRα.MethodsSeventy two rats were divided into three groups,which were Sham group,5/6 group and 5/6+I group.All The rats in 5/6 group underwent the 5/6 nephrectomy and the rats in 5/6+I group were given imatinib by gavage after the operation of 5/6 nephrectomy.Hearts were harvested for HE and Sirius red staining at 8 weeks post surgery.The expression of PDGFRα was assessed with immunohistological staining.The real-time PCR was employed to detect the PDGFRα mRNA level in hear samples.ResultsThe urine protein,Scr,BUN of the 5/6 group and 5/6+I group were higher than that of Sham group(P<0.01).The myocardial pathological score in Sham group was significantly lower than that of 5/6 group (P<0.01),and the score in 5/6+I group was significantly lower than that of 5/6 group (P<0.01).The collagen volume fraction (CVF) in 5/6 group was significantly higher than that in Sham group (P<0.01).And the CVF in 5/6+I group was higher than that in Sham group (P<0.05),but lower than that of 5/6 group (P<0.05).The expression ratio of PDGFRα mRNA and staining rate in 5/6 group and 5/6+I group were both much higher than that in Sham group (P<0.01),and the expression in 5/6+I group was significantly lower than that in 5/6 group (P<0.05).ConclusionThese data suggest that the tyrosine kinase inhibitor imatinib reduces heart injury and attenuates myocardial fibrosis in uremic rat by mechanisms associated with the inhibition of the expression of PDGFRα.

[Key words]cardiomyopathies;myocardium;fibrosis;imatinib;uremic cardiomyopathy;PDGFR

doi:論著·基礎(chǔ)研究10.3969/j.issn.1671-8348.2016.03.008

*基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(81170667)；四川省科技廳項(xiàng)目(2011JTD0014、2013CDLZ-S20、14JC01503-LH48)；瀘州市科技廳項(xiàng)目[2015-R-55(8/16)]。

作者簡(jiǎn)介：馬欣(1989-)，碩士，主要從事慢性腎臟疾病的相關(guān)研究?！魍ㄓ嵶髡撸珽-mail:junmingfan@163.com。

[中圖分類(lèi)號(hào)]R542.2

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A

[文章編號(hào)]1671-8348(2016)03-0313-04

(收稿日期：2015-08-18修回日期：2015-10-10)