蔣珊珊，羅　琛，趙　蕊，賈慶雨，陳茂偉

(廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院感染性疾病科，南寧 530021)

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肝豆狀核變性病例回顧及與遺傳以外因素的相關性分析

蔣珊珊，羅琛，趙蕊，賈慶雨，陳茂偉△

(廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院感染性疾病科，南寧 530021)

[摘要]目的回顧性分析肝豆狀核變性(WD)患者的臨床分型、實驗室和影像學檢查，加強對該病的認識并提高診斷率。方法收集2011年1月至2014年9月該院確診的WD患者的臨床資料，并進行統(tǒng)計學分析。結果不同年齡、民族、性別的WD患者,其初次發(fā)病年齡、臨床分型、實驗室檢查均存在著一定的差異，男性患者的發(fā)病年齡明顯早于女性，神經(jīng)型WD患者的MRI均存在低密度影改變。結論遺傳并不是影響WD的唯一因素，性別、年齡、民族也可能是影響WD患者初次發(fā)病年齡及臨床癥狀的因素之一。

[關鍵詞]肝豆狀核變性；臨床分型；民族；性別；年齡

肝豆狀核變性(hepatolenticular degeneration)是以兒童和青少年期發(fā)病為主的常染色體隱性遺傳性疾病，1912年首先由Kinnear Wilson報道，又名Willson病(Wilson′s disease，WD)[1]。WD為銅代謝缺陷病，由于銅在體內蓄積引起多器官、多系統(tǒng)不可逆的損害，直接危害人類生命[2]。但其臨床表現(xiàn)多樣，早期易與其他疾病混淆造成漏診和誤診。本文總結分析近4年本院確診的41例WD患者臨床分型特點、實驗室檢查及影像學檢查結果。從而提高臨床醫(yī)生對WD的認識并為診斷提供參考，提高診斷率并減少誤診率。

1資料與方法

1.1一般資料收集2011年1月至2014年9月本院確診的41例WD患者的臨床資料。WD的符合2008年頒布的《肝豆狀核變性的診斷與治療指南》診斷標準，標準如下：(1)臨床癥狀(肝臟或錐體外系癥狀)；(2)血清銅藍蛋白(CP)<200 mg/L，24小時尿銅超過100 μg；(3)確切的角膜K-F環(huán)陽性；(4)兩條染色體都檢出ATP7B突變。其中(1)、(2)、(3)或(1)、(4)可確診為WD。

1.2方法回顧性分析41例WD患者的一般資料(年齡、性別、民族)、臨床表現(xiàn)(肝型、神經(jīng)型、其他)、輔助檢查結果(角膜K-F環(huán)、CP、血清銅、24 h尿銅、神經(jīng)系統(tǒng)影像學檢查等)。

2結果

2.1一般資料及臨床分型

2.1.1年齡、性別41例WD患者中，20歲以下(含20歲)27例，占所有WD患者的65.85%，明顯多于20歲以上的患者(14例，34.15%)。所有患者中男22例，女19例，年齡0～56歲，平均18歲。男性患者初次發(fā)病年齡為0～56歲，中位發(fā)病年齡17歲；女性患者初次發(fā)病年齡8～48歲，中位發(fā)病年齡20歲。

2.1.2民族41例WD患者均為廣西本地人，無家族遺傳史，漢族27例，壯族13例，瑤族1例。肝型19例，神經(jīng)型16例，其他類型6例(包括內分泌型3例，內分泌神經(jīng)型1例，肝神經(jīng)型2例)。不同民族WD患者初次發(fā)病年齡明顯不同，壯族(17歲)較漢族(20歲)早。同時不同初次發(fā)病年齡、民族、性別的患者臨床分型情況也存在差異(表1～3)。

初次發(fā)病年齡不同的WD患者臨床分型明顯不同(見表1，P<0.05)，初次發(fā)病年齡大于20歲者以肝型為主，小于20歲者以肝型和神經(jīng)型為主。

表1　不同年齡WD患段臨床分型情況(n)

廣西地區(qū)不同民族的WD患者臨床分型也存在差異(見表2，P<0.05)。41例WD患者中1例為瑤族患者，余下40例分別為壯族和漢族。

表2　不同民族WD患者的臨床分型情況(n)

不同的性別的WD患者臨床分型存在區(qū)別(見表3，P>0.05)，男性WD患者多為肝型，女性多為神經(jīng)型。

表3　不同性別WD患者的臨床分型情況(n)

2.2輔助及實驗室檢查

2.2.1角膜K-F環(huán)41例WD患者中34例在裂隙燈下發(fā)現(xiàn)角膜K-F環(huán)，陽性率為82.93%。

2.2.2銅代謝實驗室檢查(血清CP、血清銅、24 h尿銅)41例WD患者首次入院檢查中22例有完整的銅代謝實驗室檢查結果，包括血清中CP(參考值范圍：180.0～450.0 mg/L)、血清銅(Cu,參考值范圍：11.00～22.00 μmol/L)、24 h尿銅(24-Cu,參考值范圍：0.24～0.48 μmol/24 h)等；其中3例患者CP在正常范圍內、2例Ca正常范圍內，2例24 h-Cu在正常范圍內。

由表4可見年齡小于或等于20歲WD患者的CP、Cu下降幅度及24-Cu上升幅度的范圍明顯高于年齡大于20歲的患者(P<0.05)。

表4　不同年齡WD患者銅代謝實驗室檢查結果情況

廣西地區(qū)不同民族的WD患者實驗室檢查結果存在著一定差異，漢族WD患者的CP、Cu下降幅度的范圍及24-Cu上升幅度范圍明顯大于壯族患者(P<0.05)，見表5。

表5　不同民族WD患者的WD患者銅代謝實驗室檢查結果情況

不同臨床分型的WD患者中,其他型(內分泌型1例，內分泌神經(jīng)型1例，肝病神經(jīng)型1例)CP中下降最為明顯，其次是神經(jīng)型；血清Cu則以神經(jīng)型下降最為明顯，其次是肝型；尿24-Cu則以肝型升高最為明顯，最低是神經(jīng)型。不同臨床類型間的CP、Cu、24-Cu差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表6。

表6　不同臨床分型WD患者的銅代謝實驗室檢查結果情況

2.3影像學檢查

2.3.1神經(jīng)系統(tǒng)影像學檢查41例WD患者中有16例臨床分型為神經(jīng)型，其中11例患者行頭顱MRI檢查且均有相應的腦部病變，結果顯示多為對稱性病理改變，依次為：1例小腦萎縮，1例錐體外系病變，其余均為灰質核團區(qū)顯示低密度影(雙側腦橋1例、雙側中腦1例、雙側丘腦2例、雙側尾狀核2、單側/雙側豆狀核3例)改變。

2.3.2肝臟影像學檢查41例WD患者中22例(其中有肝型、神經(jīng)型和其他臨床分型)入院后行腹部B超檢查，結果顯示：9例為肝硬化失代償期(2例合并腹腔積液，1例合并脾大)表現(xiàn)，13例為肝臟彌漫性輕中度改變。

3討論

肝豆狀核變性由ATP7B基因變異引起,它編碼金屬轉運蛋白ATP酶(主要在肝細胞內表達)。當其缺失或功能減退時,引起銅蓄積于肝臟并進入血液,沉積在其他器官,其中以腦、腎、角膜最為常見,從而引起相應的臨床癥狀[3-4]。

本文對2011～2014年在本院住院的41例WD患者進行回顧性分析發(fā)現(xiàn)：年齡小于20歲的患者(65.85%)明顯多于超過20歲的患者(34.15%)，同時男性發(fā)病年齡明顯早于女性，壯族患者發(fā)病年齡明顯早于漢族。結果表明年齡、性別、民族對于WD的首次發(fā)病年齡都有著一定程度的影響，但具體是否與身體健康狀況、性激素作用、遺傳基因這些影響因素有關，還需要進一步的實驗證實，如Litwin等[5]所言不同性別的WD患者所呈現(xiàn)出來的影像學檢查不同可能是性激素的原因引起。同時本文對年齡、民族、性別因素與WD患者臨床分型的關系也做了相關分析，分析顯示性別因素與臨床分型無明顯相關性，而不同年齡和民族的患者臨床分型明顯不同，具有統(tǒng)計學差異。壯族WD以神經(jīng)型為主，而漢族以肝型為主，但這僅是廣西部分患者的分析，是否因不同民族致病基因型及表型所致，還需進一步的基因學研究證實，谷紹娟[6]曾對漢族WD患者做過相關方面致病機制報道。統(tǒng)計學分析顯示年齡也是影響臨床分型不同的因素之一，20歲之前(含20歲)WD的肝型和神經(jīng)型比例相當，而20歲之后以肝型為主，且肝臟基本為肝硬化失代償期表現(xiàn)，因此早期出現(xiàn)相關臨床癥狀及有相關家族史時應及時排查是否為WD，鑒別是否為其他疾病引起的肝臟疾病。

裂隙燈下角膜K-F環(huán)檢測對于診斷WD患者具有指導性的價值，本文結果顯示82.93%的患者K-F環(huán)陽性，其中神經(jīng)型患者陽性率高達98%，明顯高于肝型，與既往Ala、Merle等[4,7]研究一致，因此在臨床中應高度重視角膜K-F環(huán)的檢查。Fenu等[8]的研究表明角膜K-F環(huán)在WD中不僅具有診斷價值，同時也是觀察治療效果的一個重要指標。

銅代謝指標包括血清銅藍蛋白、血清銅、24 h尿銅等，指標異常是診斷WD重要依據(jù)，本文分別從年齡、性別、民族統(tǒng)計分析WD患者中此3項指標的差異，結果顯示：年齡小于或等于20歲WD患者的CP、Cu下降幅度及24-Cu上升幅度的范圍明顯高于年齡大于20歲的患者；漢族WD患者的CP、Cu下降幅度的范圍及24-Cu上升幅度范圍明顯大于壯族患者；同時不同臨床類型間的CP、Cu、24-Cu存在差別，血清Cu則以神經(jīng)型下降最為明顯，而尿24-Cu則以肝型升高最為明顯。由此可見年齡、民族、臨床分型這些因素均對肝臟中的銅代謝有一定的影響，但具體機制還需進一步的研究證明，同時這對以后臨床中診斷治療中也具有幫助。

WD患者的典型神經(jīng)系統(tǒng)、肝臟的影像學變化在2008年醫(yī)學會頒布的肝豆狀核變形指南中并未指出。本文的結果表明神經(jīng)型患者病變部位較廣泛(以大腦灰質核團處較多見)且多為對稱性分布；其次肝臟B超均有一定程度的病變，肝型WD明顯重于非肝型。神經(jīng)型患者的頭顱MRI病變情況與Litwin[5]、徐慧[9]、王振波[10]、Yue等[11]的研究基本一致，均有較典型的影像表現(xiàn)。11例患者的臨床癥狀與MRI顯示的腦部病變部位基本一致，具有相關性，齊旭紅[1]、黎規(guī)典等[12]也有過類似報道，臨床中再結合血、尿銅及銅藍蛋白等實驗室檢查對于WD不難做出診斷。22例WD患者的腹部B超結果與胡紀源[13]、Akhan[14]、丁楠楠等[15]研究結果相符，由此說明：腹部B超對診斷WD患者具有一定價值。

綜上所述，肝豆狀核變性雖是一種遺傳性疾病，ATP7B基因變導致的銅代謝異常是其致病的根本原因但并不是影響WD的唯一因素，年齡、性別、民族等因素對其發(fā)病及其臨床表現(xiàn)有不同程度的影響，具體機制值得進一步探索和研究。

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Case review of Wilson′s disease and correlation analysis of factors except heredity

Jiang Shanshan,Luo Chen,Zhao Rui,Jia Qingyu,Chen Maowei△

(Department of Infectious Diseases,First Affiliated Hospital,Guangxi Medical University,Nanning,Guangxi 530021,China)

[Abstract]ObjectiveTo retrospectively analyze the clinical classification,laboratory and imageological examinations of Wilson′s disease for strengthening the cognition on this disease and increasing the diagnosis rate.MethodsThe clinical data of the patients with WD in our hospital from January 2011 to September 2014,were collected and performed the statistical analysis.Results Among different ages,nationalities and genders of WD patients,first onset age,clinical classification and laboratory examination had some difference,the average age of first onset in male WD patients was earlier than that in female WD patients,the low density shadow change of nervous type WD existed in MRI.ConclusionHeredity is not a unique factor affecting WD,gender,age and nationality may be one of factors affecting the first onset age and clinical symptoms in the WD patients.

[Key words]Wilson′s disease;clinical classification;nationality;gender;age

doi:論著·臨床研究10.3969/j.issn.1671-8348.2016.08.011

作者簡介：蔣珊珊(1988-)，碩士，主要從事肝癌、肝硬化方面的研究?！魍ㄓ嵶髡?，E-mail:chenmaowei2008@163.com。

[中圖分類號]R742.4

[文獻標識碼]A

[文章編號]1671-8348(2016)08-1040-03

(收稿日期：2015-09-28修回日期：2015-12-09)