劉　沙，向　萍

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬永川醫(yī)院藥劑科　402160)

1例老年糖尿病并發(fā)醫(yī)院內(nèi)獲得性肺炎抗感染治療的病例分析

劉沙，向萍△

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬永川醫(yī)院藥劑科402160)

[摘要]目的探討老年糖尿病并發(fā)醫(yī)院內(nèi)獲得性肺炎(HAP)抗感染治療失敗的原因。方法對(duì)該院1例老年糖尿病并發(fā)HAP進(jìn)行個(gè)案分析。結(jié)果臨床藥師與醫(yī)師共同分析患者微生物培養(yǎng)結(jié)果及臨床意義，制訂治療方案，并進(jìn)行用藥監(jiān)護(hù)，但患者最終因膿毒癥休克死亡。結(jié)論老年糖尿病患者發(fā)生HAP的可能性大，臨床藥師應(yīng)與醫(yī)師形成互補(bǔ)，協(xié)助臨床醫(yī)師制訂合理的治療方案，減少不良反應(yīng)，提高藥物的治療水平。

[關(guān)鍵詞]老年人；糖尿病；醫(yī)院內(nèi)獲得性肺炎；抗感染

醫(yī)院內(nèi)獲得性肺炎(hospital acquired pneumonia,HAP)指患者入院時(shí)未患有，也不處于感染潛伏期，而于入院48 h后罹患的由病原菌引起的肺實(shí)質(zhì)性炎癥[1]。老年糖尿病患者呼吸道抵抗力差，是獲得性肺炎的易感人群，我國(guó)老年糖尿病患者死于肺部感染占29.5%[2-4]，現(xiàn)對(duì)本院臨床藥師參與1例老年糖尿病并發(fā)HAP的抗感染治療的病例進(jìn)行分析，為老年糖尿病并發(fā)HAP的抗感染治療提供經(jīng)驗(yàn)依據(jù)。

表1　患者微生物培養(yǎng)結(jié)果及藥敏試驗(yàn)結(jié)果

MDRAB：多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌；ESBLs：超廣譜β-內(nèi)酰胺酶；TMP：甲氧氨芐嘧啶。

1資料與方法

1.1一般資料患者，男，74歲，因“咳嗽、咳痰伴發(fā)熱10 d”入院，患者2014年6月15日于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院住院，2014年6月20日出現(xiàn)咳嗽，咳黃色膿痰，痰量多，伴發(fā)熱，體溫39 ℃，精神、飲食欠佳，無(wú)頭痛、流涕，肺部CT顯示與入院時(shí)CT比較，雙下肺出現(xiàn)新的斑片狀影，予“頭孢噻肟、甘草合劑”對(duì)癥治療后體溫較前有所下降，咳嗽有所減輕。2014年6月23日體溫升高，最高達(dá)40 ℃，伴明顯畏寒、寒戰(zhàn)，咳嗽、咳痰較前加重，同時(shí)出現(xiàn)活動(dòng)后氣促，無(wú)胸痛、喀血，無(wú)端坐呼吸及夜間陣發(fā)性呼吸困難，精神、飲食差，遂轉(zhuǎn)入當(dāng)?shù)蒯t(yī)院監(jiān)護(hù)室治療，給予“無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)、亞胺培南西司他丁”治療后呼吸困難較前有所好轉(zhuǎn)，體溫下降不明顯，體溫波動(dòng)在39 ℃左右，間斷咳嗽、咳痰，黃色黏痰，精神、飲食差，1 d前出現(xiàn)咳淡紅色血痰，伴雙下肢輕度水腫，未咯整口鮮血，無(wú)胸痛，同時(shí)外院住院期間左足外側(cè)有膿液引流，患者2014年7月1日入院。既往有糖尿病史4年余，“痛風(fēng)”病史30年余，有長(zhǎng)期服用激素病史，診斷“重癥肺炎”，胸部CT提示：慢性支氣管炎伴雙下肺感染、肺氣腫；雙側(cè)胸腔積液，以右側(cè)為顯；心影豐滿(mǎn)。

圖1　患者WBC監(jiān)測(cè)

1.2方法病情發(fā)展及抗菌藥物用藥方案調(diào)整。患者于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院入院48 h后，出現(xiàn)咳黃色膿痰，體溫超過(guò)38 ℃，肺部CT顯示與入院時(shí)CT比較，雙下肺出現(xiàn)新的斑片狀影，考慮HAP，初始給予美羅培南抗感染，同時(shí)給予營(yíng)養(yǎng)、降血糖等對(duì)癥支持治療，患者雙下肢輕度水腫，給予呋塞米10 mg利尿，減輕心臟負(fù)擔(dān)。2014年7月4日中午輸注清蛋白過(guò)程中出現(xiàn)呼吸困難加重，伴心率加快、血壓增高，強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管、營(yíng)養(yǎng)心肌、補(bǔ)鉀等治療后，呼吸困難緩解不明顯，雙肺仍能聞及較廣泛濕啰音、哮鳴音，氧分壓較低，進(jìn)行氣管插管，深靜脈穿刺。2014年7月6日再次發(fā)熱，排除導(dǎo)管相關(guān)感染后，仍發(fā)熱，至2014年7月17日之間，間斷發(fā)熱，最高達(dá)40 ℃。住院期間患者微生物培養(yǎng)結(jié)果及藥敏結(jié)果見(jiàn)表1，患者白細(xì)胞(WBC)、中性粒細(xì)胞百分比變化情況分別見(jiàn)圖1及圖2，降鈣素原監(jiān)測(cè)見(jiàn)圖3，血糖監(jiān)測(cè)見(jiàn)圖4，心功能指標(biāo)腦鈉肽(BNP)監(jiān)測(cè)見(jiàn)圖5?；颊呷朐航?jīng)驗(yàn)性使用美羅培南(1 g，靜脈滴注，每8 小時(shí)1次)，7月1日聯(lián)用萬(wàn)古霉素(0.5 g，靜脈滴注，每6 小時(shí)1次)，7月8日加用頭孢哌酮舒巴坦鈉(3 g，靜脈滴注，每8小時(shí)1次)，7月10日停用美羅培南，換用替加環(huán)素(首劑劑量100 mg，維持劑量50 mg，靜脈滴注，每12 小時(shí)1次)，7月11日加用伏立康唑(首劑劑量0.4 g，維持劑量0.2 g，靜脈滴注，每12小時(shí)1次)。

圖2　患者中性粒細(xì)胞監(jiān)測(cè)

圖3　患者降鈣素原監(jiān)測(cè)

圖4　血糖監(jiān)測(cè)

2結(jié)果

患者于7月16日下午及17日出現(xiàn)畏寒、寒戰(zhàn)，高熱，血壓下降，考慮感染中毒性休克，電解質(zhì)紊亂，高鉀、鈉、氯血癥，進(jìn)行搶救，血小板進(jìn)行性下降，血漿凝血酶原時(shí)間46.4 s，活化部分凝血酶時(shí)間83 s，D2聚體71.61 mg/L，考慮彌散性血管內(nèi)凝血，膿毒癥休克，最后患者因呼吸衰竭死亡。

圖5　患者BNP監(jiān)測(cè)

3討論

3.1臨床藥師監(jiān)護(hù)患者此次發(fā)病地點(diǎn)為醫(yī)院，需考慮HAP，抗菌藥物需覆蓋耐酶革蘭陰性桿菌及腸球菌，同時(shí)左足外側(cè)有膿液引流，需警惕葡萄球菌感染，故第2天建議醫(yī)師加用萬(wàn)古霉素抗感染，且在輸注萬(wàn)古霉素過(guò)程中輸注時(shí)間不宜過(guò)快，注意患者是否出現(xiàn)紅人綜合征，監(jiān)測(cè)患者腎功能。7月8日，患者痰培養(yǎng)結(jié)果為MDRAB，建議加用頭孢哌酮舒巴坦抗MDRAB，監(jiān)測(cè)患者凝血功能。文獻(xiàn)報(bào)道頭孢哌酮舒巴坦鈉與萬(wàn)古霉素兩者混合會(huì)出現(xiàn)渾濁現(xiàn)象[5]，兩者之間存在配伍禁忌，盡量減少輸液相關(guān)不良反應(yīng)，建議聯(lián)用時(shí)應(yīng)輸注生理鹽水或其他液體間隔，以確保用藥安全。

7月10日，患者血肌酐進(jìn)行性升高至141.2 μmol/L，尿量減少至300 mL，心率84次/min，呼吸18次/min，體溫間斷發(fā)熱，排除全身炎癥反應(yīng)綜合征，考慮患者急性腎衰竭與感染、心功能不全有關(guān)，患者血肌酐升高，臨床藥師建議停用呋塞米，使用對(duì)腎功能影響相對(duì)較少托拉塞米，10 mg靜脈注射，1次/d，排除了導(dǎo)管相關(guān)性感染，故建議停用萬(wàn)古霉素，醫(yī)師采納?；颊?月9～11日痰培養(yǎng)為產(chǎn)ESBLs肺炎克雷伯肺炎亞種，醫(yī)師擬加用阿米卡星抗感染，可鑒于患者血肌酐升高，故建議不加用阿米卡星抗感染，7月11日，患者仍發(fā)熱，患者尿培養(yǎng)出白色念珠菌，醫(yī)師加用伏立康唑抗感染，但患者尿常規(guī)正常，尿培養(yǎng)為白色念珠菌，對(duì)氟康唑敏感，氟康唑在尿液濃度高，伏立康唑價(jià)格較貴，從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)及藥效學(xué)角度建議使用氟康唑，再次進(jìn)行尿培養(yǎng)，醫(yī)師考慮患者目前為復(fù)雜混合感染，無(wú)法排除非白色念珠菌感染，故選用伏立康唑。

3.2抗感染失敗分析討論

3.2.1混合感染患者入院進(jìn)行9次痰培養(yǎng)，3次為MDRAB，2次黏膜炎莫拉菌，3次為產(chǎn)ESBLs肺炎克雷伯肺炎亞種，1次阪崎腸桿菌，1次尿培養(yǎng)為白色念珠菌。臨床藥師與醫(yī)師積極分析微生物培養(yǎng)結(jié)果，積極調(diào)整該患者的抗菌藥物方案，但效果不佳，分析原因如下：(1)肺炎克雷伯菌是腸桿菌科中一類(lèi)革蘭陰性桿菌，是醫(yī)院感染及免疫力缺陷人群感染的重要病原菌。肺炎克雷伯菌產(chǎn)ESBLs率較高，國(guó)外報(bào)道約10%～40%，國(guó)內(nèi)報(bào)道高達(dá)51%[6-7]。產(chǎn) ESBLs可導(dǎo)致肺炎克雷伯菌對(duì)第3代、第4代頭孢菌素及單環(huán)酰胺類(lèi)等β-內(nèi)酰胺類(lèi)藥物耐藥，而對(duì)碳青霉烯類(lèi)及頭霉素類(lèi)敏感，且這種耐藥性可被β-內(nèi)酰胺酶抑制劑如他唑巴坦所抑制。該患者3次痰培養(yǎng)均為產(chǎn)ESBLs肺炎克雷伯肺炎亞種，且對(duì)碳青霉烯類(lèi)耐藥，肺炎克雷伯菌耐碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物的主要機(jī)制是產(chǎn)生碳青霉烯酶，以產(chǎn)KPC型碳青霉烯酶為主，導(dǎo)致該患者使用碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物治療效果不佳[8]；(2)MDRAB目前已成為我國(guó)HAP的主要致病菌之一。2013年中國(guó)CHINET細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示[9]，我國(guó)15家教學(xué)醫(yī)院MDRAB占臨床分離革蘭陰性菌的11.97%，僅次于大腸埃希菌與肺炎克雷伯菌。MDRAB院內(nèi)感染最常見(jiàn)的部位是肺部，是HAP重要的致病菌。MDRAB耐藥機(jī)制主要有： 產(chǎn)生抗菌藥物滅活酶； 藥物作用靶位改變； 藥物到達(dá)作用靶位劑量減少。該患者使用抗菌藥物過(guò)程中所有痰培養(yǎng)提示MDRAB對(duì)碳青霉烯類(lèi)耐藥，選用敏感藥物頭孢哌酮舒巴坦及替加環(huán)素，感染控制不佳，可能在耐藥性變遷過(guò)程中，產(chǎn)生新的耐藥變遷。

3.2.2替加環(huán)素用于治療HAP的有效性患者后期治療，使用替加環(huán)素抗感染。替加環(huán)素是廣譜抗菌藥物，除了銅綠假單胞菌和變形桿菌以外，幾乎含蓋了所有的革蘭陰性菌、革蘭陽(yáng)性菌及厭氧菌。體外實(shí)驗(yàn)顯示替加環(huán)素對(duì)多重耐藥菌的抗菌活性高，臨床醫(yī)生常將其應(yīng)用于說(shuō)明書(shū)適應(yīng)證外的感染。目前我國(guó)批準(zhǔn)的適應(yīng)證包括復(fù)雜的腹腔內(nèi)感染，皮膚和皮膚軟組織感染和社區(qū)獲得性細(xì)菌性肺炎。替加環(huán)素治療HAP屬于超適應(yīng)證用藥[10]。替加環(huán)素治療HAP的療效及研究結(jié)果各具爭(zhēng)議。2010年，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局指出使用替加環(huán)素治療HAP死亡風(fēng)險(xiǎn)的升高較為顯著，特別是呼吸相關(guān)性肺炎(ventilator associated pneumonia，VAP)，國(guó)外一個(gè)隨機(jī)雙盲、Ⅲ期多中心臨床試驗(yàn)顯示：31例患者使用了替加環(huán)素治療VAP，對(duì)照組有36例患者使用了碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物，替加環(huán)素治愈率為66.7%，低于對(duì)照組的83.3%。也有臨床研究表明，替加環(huán)素聯(lián)合其他抗菌藥物比單用療效更佳，如Shin等[11]報(bào)道呼吸道感染患者單用或聯(lián)用了替加環(huán)素后，臨床治愈率分別為58.3%及71.4%，替加環(huán)素用于治療HAP的有效性有待進(jìn)一步研究。近期有文獻(xiàn)報(bào)道替加環(huán)素超劑量使用治療嚴(yán)重耐藥的細(xì)菌感染，替加環(huán)素的正常給藥劑量為首劑100 mg，然后50 mg，每12小時(shí)1次。De Pascale等[12]收集2009～2012年100例MDRAB和肺炎克雷伯菌感染的VAP患者，100例患者中54例按照說(shuō)明書(shū)用法用量進(jìn)行常規(guī)用藥，46例超說(shuō)明書(shū)劑量用藥(100 mg，每12小時(shí)1次)，超說(shuō)明書(shū)劑量用藥組患者臨床治愈率比常規(guī)劑量組更高(57.6%vs.33.3%，P=0.08)，兩組間病死率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。從文獻(xiàn)的資料來(lái)看增加替加環(huán)素劑量治療多重耐藥菌引起的嚴(yán)重肺炎可以獲益，本例患者已多次進(jìn)行抗菌藥物調(diào)整，效果不佳，后期產(chǎn)生多重耐藥菌，可以進(jìn)行超劑量使用替加環(huán)素，或許能挽救患者生命。此時(shí)，臨床藥師應(yīng)積極查閱文獻(xiàn)，為臨床醫(yī)師提供充足依據(jù)，為超說(shuō)明書(shū)用藥做好備案。

3.2.3患者基礎(chǔ)疾病患者基礎(chǔ)疾病為糖尿病，有痛風(fēng)病史，長(zhǎng)期服用激素，屬于免疫力低下人群，所以該糖尿病患者容易并發(fā)各種感染。糖尿病患者并發(fā)感染可形成一個(gè)惡性循環(huán)，而血糖控制差進(jìn)一步加重感染。感染可誘發(fā)糖尿病急性并發(fā)癥，是糖尿病的重要死因之一。糖尿病患者合并肺炎常見(jiàn)的致病菌包括葡萄球菌、鏈球菌及革蘭陰性菌。老年糖尿病患者在高血糖下，粒細(xì)胞殺菌作用比非糖尿病患者明顯下降，易引起呼吸系統(tǒng)感染，由于血糖及組織內(nèi)糖含量增加，為細(xì)菌生長(zhǎng)繁殖提供了豐富的營(yíng)養(yǎng)環(huán)境?；颊哌M(jìn)行氣管插管，侵入性操作也會(huì)打破機(jī)體的內(nèi)環(huán)境，致病菌侵入機(jī)會(huì)增大的同時(shí)，患者的機(jī)體免疫力也較之前有較大的降低，尤其老年患者對(duì)于此類(lèi)操作的承受能力較差，更易發(fā)生感染。患者入院后，心功能Ⅳ級(jí)，發(fā)生心衰，血糖控制不佳，血糖控制不穩(wěn)定，也是造成感染控制不佳的原因。

3.2.4細(xì)菌感染輔助檢測(cè)方法不全面本次患者診治過(guò)程中，患者間斷發(fā)熱，發(fā)熱高達(dá)40 ℃，未及時(shí)進(jìn)行血培養(yǎng)。血培養(yǎng)是菌血癥、敗血癥診斷的重要依據(jù)和惟一確診手段，患者有深靜脈穿刺侵入性操作，有可能存在血流感染，血培養(yǎng)也是診斷血流感染的重要手段，該患者后期發(fā)熱，且長(zhǎng)期使用廣譜的抗菌藥物，真菌作為該患者血流感染的病原菌機(jī)會(huì)增多。作為臨床藥師及時(shí)建議醫(yī)師完善診療手段，也是作為臨床藥師的職責(zé)。

3.3臨床藥師參與治療體會(huì)老年糖尿病患者發(fā)生HAP的可能性大，免疫力低，且難以控制，容易產(chǎn)生耐藥菌，本例患者治療后期產(chǎn)生多重耐藥菌，如抗菌藥物超說(shuō)明書(shū)使用有依據(jù)，作為臨床藥師應(yīng)積極協(xié)助醫(yī)師查閱資料，提供依據(jù)，做好超說(shuō)明書(shū)用藥備案，并結(jié)合藥物治療學(xué)提出問(wèn)題、分析問(wèn)題及解決問(wèn)題，給予臨床專(zhuān)業(yè)的建議，為臨床醫(yī)師提供合理的藥物治療方案建議，并做好用藥監(jiān)護(hù)，提高藥物的治療水平。

參考文獻(xiàn)

[1]王愛(ài)霞.抗菌藥物臨床合理應(yīng)用[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2008:136-137.

[2]王光明,吳沛霞,雷濤.肺結(jié)核合并糖尿病82例臨床分析[J].臨床肺科雜志，2007,12(7):682-683.

[3]沈云正,沈冬云.51例肺結(jié)核合并糖尿病的臨床分析[J].臨床肺科雜志,2006,11(6):807.

[4]秦金陵.糖尿病合并肺結(jié)核74 例臨床分析[J].臨床肺科雜志,2006,11(2):234.

[5]陳玉皇，閏鐵丹，鄭文妍．萬(wàn)古霉素與頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉存在配伍禁忌[J]．山東醫(yī)藥，2009，49(23):59．

[6]Rupp ME,Fey PD.Extended spectrum beta-lactamase(ESBL)-producing Enterobacteriaceae:considerations for diagnosis,prevention a d drug treatment[J].Drugs,2003,63(4):353-365.

[7]Daoud Z,Hakime N.Prevalence and suscept ibility patterns of extended-spectrum beta-lactamase-producing Escher ichiacoli and Klebsiella pneumoniae in a general university hospital in Beirut,Lebanon[J].Rev Esp Quimioter,2003,16(2):33.

[8]王林峰,王選錠.肺炎克雷伯氏菌耐藥機(jī)制研究進(jìn)展[J].中國(guó)抗生素雜志,2004,29(6):324-327.

[9]胡付品,朱德妹,汪復(fù).2013年中國(guó)CHINET細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)[J].中國(guó)感染與化療雜志,2014,14(5):369-378.

[10]黃娜,司徒冰,嚴(yán)鵬科.替加環(huán)素的超說(shuō)明書(shū)用藥現(xiàn)狀[J].今日藥學(xué),2014,24(3):218-222.

[11]Shin JA,Chang YS,Kim HJ,et al.Clinical outcomes of tigecycline in the treatment of multidrug-resistant Acinetobacterbaumannii infection[J].Yonsei Med J,2012,53(5):974-984.

[12]De Pascale G，Moutini I，Spanu T，et al.High-dose tigecycline use in severe infections.33rd international symposiumor intersire care and emergency medicine[J].Crit Care,2013,17(Suppl 2):S136.

doi:·經(jīng)驗(yàn)交流·10.3969/j.issn.1671-8348.2016.02.037

基金項(xiàng)目：重慶醫(yī)科大學(xué)附屬永川醫(yī)院資助項(xiàng)目(YJQN201327)。

作者簡(jiǎn)介：劉沙(1986-)，臨床藥師，碩士，主要從事臨床藥學(xué)研究，藥物分析研究。 △通訊作者，E-mail:2272609866@qq.com。

[中圖分類(lèi)號(hào)]R259

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]B

[文章編號(hào)]1671-8348(2016)02-0252-04

(收稿日期：2015-08-30修回日期：2015-09-27)