吳逸如，劉 莎，劉文虎

·新進展·

慢性腎臟病合并慢性丙型肝炎的診治研究進展

吳逸如，劉 莎，劉文虎

100050北京市，首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院腎內科，首都醫(yī)科大學腎病學系

【摘要】慢性腎臟病患者丙型肝炎病毒感染率較普通人群高，在發(fā)達國家，慢性腎臟病患者丙型肝炎病毒感染率為7%～40%。丙型肝炎病毒感染增加了慢性腎臟病患者的死亡風險，有效的抗病毒治療可以改善此類患者的預后。然而，慢性腎臟病合并慢性丙型肝炎的診治較復雜，目前缺乏診療經驗，現(xiàn)對慢性腎臟病合并慢性丙型肝炎患者的診治做一綜述。

【關鍵詞】腎疾??；丙型肝炎,慢性；抗病毒藥；綜述文獻(主題)

吳逸如，劉莎，劉文虎.慢性腎臟病合并慢性丙型肝炎的診治研究進展[J].中國全科醫(yī)學，2016，19(15)：1833-1836.[www.chinagp.net]

Wu YR,Liu S,Liu WH.Research progress of chronic kidney disease combined with chronic hepatitis C[J].Chinese General Practice，2016，19(15)：1833-1836.

慢性丙型肝炎(chronic hepatitis C,CHC)是慢性腎臟病(chronic kidney disease,CKD)尤其是維持性血液透析(maintenance hemodialysis,MHD)患者常見的合并癥，是導致CKD患者肝臟損傷最常見的原因。輸血、反復穿刺、營養(yǎng)狀況差等原因導致CKD患者丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,HCV)感染率較普通人群明顯升高，在發(fā)達國家，CKD患者HCV感染率為7%～40%[1-2]。盡管對于MHD患者，HCV相關的肝臟疾病大多是無癥狀的，肝臟的相關并發(fā)癥也是CKD尤其是終末期腎臟病(end stage renal disease,ESRD)合并HCV感染患者的重要死因之一[3]?？共《局委熆梢愿纳拼祟惢颊叩念A后，然而，與普通人群相比，CKD合并CHC的診治相對復雜，診療經驗相對缺乏[3]，本文就CKD合并CHC患者的診治做一綜述。

1CHC

1.1CHC的病原學及流行病學HCV屬于黃病毒科，為單股正鏈RNA病毒，易變異。HCV-RNA只有一個開放讀框，編碼10余種結構和非結構(NS)蛋白。HCV目前可分為6個基因型，每個基因型又分為不同亞型。HCV1b基因型和HCV2a基因型在我國較為常見，其中以HCV1b基因型為主。該病毒抵抗力差，100 ℃ 5 min或60 ℃ 1 h、高壓蒸氣和甲醛熏蒸等均可滅活該病毒[4]。

CHC呈全球流行趨勢，是歐美等發(fā)達國家終末期肝病最主要的原因[5]。目前，全球HCV感染率為3%，HCV患者約有1.7億[4]。HCV的傳播途徑包括血液傳播、性傳播和母嬰傳播，因此加強血制品的管理及性教育等可以有效降低HCV感染率[4]。

1.2丙型肝炎的自然史感染HCV后1～3周，在外周血可檢測到其RNA，在急性感染出現(xiàn)臨床癥狀時，僅50%～70%的患者出現(xiàn)抗-HCV抗體陽性，3個月后約90%患者抗-HCV抗體陽轉[6]。病毒血癥持續(xù)超過6個月者為慢性感染，丙型肝炎慢性化率為50%～90%[6]。感染HCV 20～30年后肝纖維化發(fā)生率為10%～20%，而肝硬化后肝癌年發(fā)生率為1%～5%，肝功能不全的年發(fā)生率為3%～6%，一旦發(fā)生肝功能不全，患者病死率為15%～20%[6]。

1.3CHC的治療2014年歐洲肝病學會提出的HCV感染診治指南指出，所有初治和經治的代償期患者均應接受抗病毒治療，其中有中度到重度肝纖維化(Metavir評分為F2～F4)或者有HCV相關肝外表現(xiàn)者，應立即治療；而對于無或有輕度肝纖維化(Metavir評分為F0～F1)者，可綜合評估患者一般狀況、感染情況、疾病進展風險及有無其他合并癥等因素后，擇期或立即治療。若擇期治療，必須定期評估病情，一旦發(fā)現(xiàn)疾病進展須立即開始治療[5]。

感染HCV后一般病情進展緩慢，抗病毒治療療效評價多采用短期的臨床指標，包括病毒學應答、生化學應答與肝組織學應答等指標。其中病毒學應答指標中的持續(xù)病毒學應答(SVR)是評價抗病毒治療療效的最主要指標。SVR是指治療結束時HCV-RNA載量小于最低檢測值，停藥隨訪24周HCV-RNA載量仍小于最低檢測值。病毒基因型與基線核酸載量是影響患者抗病毒治療療效的兩個最重要的因素。聚乙二醇干擾素(pegylated interferon,Peg-IFN)聯(lián)合利巴韋林是目前治療CHC的標準方案，且約65%的患者可達到SVR[7]。對于無病毒學應答的患者，近年來新興的直接抗病毒藥物(direct-acting antiviral agents,DAAs)為此類患者的治療提供了更多的選擇[8-10]。目前上市和在研的DAAs主要包括3類，即NS3/4A蛋白酶抑制劑、NS5A蛋白酶抑制劑和NS5B聚合酶抑制劑[11]。DAAs的上市為難治性CHC及不能耐受干擾素的患者提供了新的治療選擇，提高了抗病毒治療的療效。2014年歐洲肝病學會已將DAAs納入CHC的基礎治療，根據(jù)不同的基因型選擇不同的DAAs聯(lián)合或不聯(lián)合干擾素及利巴韋林,大部分的患者可達到SVR[5]。然而目前國內尚無上市的DAAs，盡管可以外購，但其費用昂貴，因此目前我國尚未普及。

2CKD合并CHC

2.1CKD合并CHC患者的預后CKD患者HCV感染率較普通人群高，透析患者尤為明顯[12]。DOPPS研究納入308個透析中心共8 615例透析患者，發(fā)現(xiàn)平均13.5%的患者合并CHC，不同國家不同透析中心發(fā)病率不同，其與每個透析中心及國家的經濟衛(wèi)生水平相關[2]。CKD患者與普通人群類似，HCV感染通常沒有急性癥狀且疾病進展緩慢，大多數(shù)情況下通過實驗室檢查發(fā)現(xiàn)。CHC自愈率低，在MHD患者中，HCV-RNA自發(fā)清除率僅為1%，大多數(shù)患者一經感染即持續(xù)存在HCV[13]。

HCV感染可以增加透析患者的死亡風險。有報道稱，ESRD合并HCV感染者死亡的相對風險率為1.35，而對于此類患者，肝臟疾病是其最常見的死因[3]。最近的一項Meta分析綜合了14項臨床隨機對照試驗，發(fā)現(xiàn)HCV感染可以增加MHD患者的全因死亡風險與心血管死亡風險[3]。然而，有學者認為，與普通CHC患者相比，ESRD合并CHC患者肝臟并發(fā)癥的進展更慢。該學者觀察了189例CHC合并血液透析患者(試驗組)與單純CHC患者(對照組)，兩組患者年齡無差異，隨訪4～23年后，試驗組未出現(xiàn)肝纖維化，而對照組25%患者出現(xiàn)肝纖維化，兩組有差異[14]，另一項研究也支持該觀點[15]?？梢姡M管對于CHC患者而言，若合并ESRD則其全因死亡風險增加，但發(fā)展為終末期肝病的速度減慢。這一現(xiàn)象的原因目前尚不清楚，可能因為尿毒癥患者HCV-RNA載量較非尿毒癥患者低[16]，也有學者認為其與病毒微粒進入透析液、黏附于透析膜進而激活宿主的抗病毒免疫反應相關[17]。

2.2CKD合并CHC患者的預防及監(jiān)測為了控制CKD尤其是血液透析患者CHC的高發(fā)病率，各個指南關于CHC的預防均提出要合理應用注射類藥物、透析機器嚴格消毒及注意手衛(wèi)生等，最重要的是，要定期監(jiān)測抗-HCV抗體。2008年KDIGO指南關于CHC患者的管理指出，推薦所有CKD尤其是CKD 5期患者進行HCV感染相關檢測，強烈建議ESRD患者開始第一次透析前或更換透析中心時監(jiān)測HCV感染相關指標，而對于未透析CKD患者其推薦等級弱。至于監(jiān)測的指標，KDIGO指南建議，抗-HCV抗體或HCV-RNA均可作為最初的監(jiān)測指標，具體根據(jù)當?shù)丶霸撏肝鲋行腃HC的流行情況而定，若是高發(fā)病區(qū)，建議將HCV-RNA作為最初的篩查指標；反之，可檢測抗-HCV抗體[18]。但是，抗-HCV抗體陰性并不意味著未感染HCV。德國的一項多中心研究調查了2 796例透析患者，發(fā)現(xiàn)0.8%的患者HCV-RNA陽性但抗-HCV抗體陰性。不管是普通人群還是ESRD人群，關于HCV感染的監(jiān)測，HCV-RNA的靈敏度和特異度均高于抗-HCV抗體，因此，推薦初次篩查選擇HCV-RNA檢測[18]。但是，如何監(jiān)測HCV感染情況要根據(jù)各個透析中心的情況及每個國家的財政狀況而定，我國原衛(wèi)生部關于血液透析標準操作規(guī)范指出，對于第一次透析的新入患者或由其他中心轉入的患者必須在治療前進行抗-HCV抗體檢測[19]；對于抗-HCV抗體陽性的患者，應進一步行HCV-RNA及肝功能指標的檢測。

KDIGO指南并沒有明確指出CKD非透析患者的監(jiān)測頻率，而對于透析患者，根據(jù)DOPPSⅠ期研究發(fā)現(xiàn)，在為期5年的隨訪中絕大多數(shù)透析中心新發(fā)HCV感染率波動于0～3.6%，新發(fā)HCV感染率并不高，于是KDIGO指南指出，未感染HCV的患者，每6～12個月監(jiān)測1次抗-HCV抗體；而當出現(xiàn)不明原因轉氨酶水平升高時，患者屬于高危人群，應檢測HCV-RNA以確定是否感染HCV；若新發(fā)HCV感染患者為疑似醫(yī)院感染時，所有患者檢測HCV-RNA，若為陰性，2～12周復查[18]。

2.3CKD合并CHC患者的治療CKD尤其是透析合并CHC患者的死亡風險明顯高于普通CKD或透析患者。與普通CHC患者不同，CKD合并CHC患者治療方案的選擇不僅要考慮肝臟疾病發(fā)展情況，亦要考慮腎功能進展情況。2008年KDIGO指南指出，所有CKD合并CHC患者應評估抗病毒治療的利弊，以判斷是否進行抗病毒治療[18]?？共《局委煹谋锥酥饕谟谒幬镉绕涫歉蓴_素的不良反應。干擾素常見不良反應的臨床表現(xiàn)及處理見表1。鑒于此，抗病毒治療時，需要根據(jù)CKD分期或腎小球濾過率(eGFR)調整藥物的劑量(見表2)。由于利巴韋林可以引起溶血性貧血，尤其在合并腎性貧血時其發(fā)生率更高，故而CKD 3期之后不推薦應用利巴韋林治療[18]。然而，早年由于可供選擇的藥物有限，部分ESRD合并CHC患者抗病毒治療時也會選擇干擾素或Peg-IFN聯(lián)合利巴韋林[18]。抗病毒治療的目標是達到SVR，近幾年的Meta分析顯示，MHD合并CHC患者抗病毒治療平均SVR率偏低(見表3)[20-25]。盡管Peg-IFN聯(lián)合利巴韋林可以達到相對比較高的持續(xù)病毒緩解，但是KDIGO指南并不建議對于MHD患者應用Peg-IFN或利巴韋林治療，而單獨普通干擾素治療效果較差[18]。

表2　CKD合并CHC抗病毒治療的方案

注：CKD=慢性腎臟病，Peg-IFNα-2a=聚乙二醇干擾素α- 2a，Peg-IFNα-2b=聚乙二醇干擾素α- 2b，eGFR=腎小球濾過率

表1干擾素常見不良反應的臨床表現(xiàn)及處理

Table 1Clinical manifestations and treatment of common adverse reactions of IFN

不良反應臨床表現(xiàn)處理流感樣癥候群發(fā)熱,肌肉酸痛睡前注射或加用NSAIDS骨髓抑制WBC、PLT減少減量或停藥精神異常抑郁、妄想,焦慮用藥前評估,必要時停藥誘導產生自身抗體(抗甲狀腺抗體、抗核抗體、抗胰島素抗體)無明顯臨床表現(xiàn),部分患者可出現(xiàn)相應疾病嚴重者停藥其他(少見)腎臟損害(間質性腎炎、NS、ARF),心血管并發(fā)癥視網膜病變,聽力下降,間質性肺炎停藥

注：NSAIDS=非甾體抗炎藥，WBC=白細胞計數(shù)，PLT=血小板計數(shù)，NS=腎病綜合征，ARF=急性腎衰竭

表3不同治療方案對MHD合并CHC患者的治療效果

Table 3Therapeutic effects of different treatment regimens on patients with MHD and CHC

第一作者年份(年)研究數(shù)量(篇)樣本量(例)治療方法平均SVR率(%)Fabrizi[20]200824529干擾素39Gordon[21]200920428干擾素45Alavian[22]201021491干擾素39Fabrizi[23]201016254Peg-IFN33Fabrizi[24]201110151Peg-IFN+利巴韋林56Fabrizi[25]201411287Peg-IFN+利巴韋林60

注：SVR=持續(xù)病毒學應答，Peg-IFN=聚乙二醇干擾素

隨著CKD的進展，CKD合并CHC的治療選擇越來越局限。然而，2011年美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準上市兩個NS3/4A蛋白酶抑制劑boceprevir和telaprevir，為CHC的治療開創(chuàng)了新紀元，標志著DAAs時代的開始[11]。單獨應用DAAs或者DAAs與干擾素或利巴韋林聯(lián)用或者聯(lián)用不同類型的DAAs可以獲得更高的SVR率[8-10,26]。Durmortier等[27]報道了4例ESRD合并CHC患者，其對Peg-IFN聯(lián)合利巴韋林治療并無反應，而加用telaprevir后，3例患者達到了SVR。

DAAs開創(chuàng)了CHC治療的新紀元，目前多種DAAs處于臨床試驗階段，但是，新型藥物在腎功能受損患者的臨床研究很少，缺乏臨床應用證據(jù)。boceprevir、telaprevir和simeprevir主要經肝臟代謝，很少經腎臟排泄，而且研究顯示，普通人與ESRD患者boceprevir的藥代動力學指標無差異，可能腎功能受損與否對這些藥物的應用并無影響[28]。盡管腎功能受損患者并不需要調整boceprevir的用量，但是缺乏標準治療與該藥聯(lián)合應用的研究，因而目前并不推薦將該藥應用于晚期腎衰竭患者[29]。而已上市的NS5B聚合酶抑制劑sofosbuvir經腎臟代謝，對于早期CKD患者不需要調整劑量，而對于ESRD患者不推薦應用，2014年歐洲HCV感染診治指南也明確指出,sofosbuvir不可用于eGFR<30 ml·min-1·(1.73 m2)-1或晚期腎臟病患者[5]。

3總結與展望

目前血液制品篩查嚴格、透析用品消毒規(guī)范，但是，在CKD患者中HCV感染率仍偏高。盡管CKD合并CHC患者較普通CHC患者肝臟并發(fā)癥發(fā)展較慢，然而，HCV感染降低了CKD患者的生存期，威脅著CKD患者的生命健康。雖然以干擾素為核心的抗病毒治療不良反應大，但是持續(xù)的病毒緩解可以降低肝臟并發(fā)癥，延長患者生存期。近幾年，隨著DAAs的發(fā)展，CKD合并CHC患者可供選擇的治療藥物也越來越多，但尚無該人群中DAAs療效、安全性及合適劑量的研究，仍待進一步探索。

作者貢獻：吳逸如進行資料收集整理及撰寫論文，成文并對文章負責；劉莎進行試驗設計與實施；劉文虎進行質量控制及審校。

本文無利益沖突。

參考文獻

[1]Elamin S,Abu-Aisha H.Prevention of hepatitis B virus and hepatitis C virus transmission in hemodialysis centers:review of current international recommendations[J].Arab J Nephrol Transplant,2011,4(1):35-47.

[2]Fissell RB,Bragg-Gresham JL,Woods JD,et al.Patterns of hepatitis C prevalence and seroconversion in hemodialysis units from three continents:the DOPPS[J].Kidney Int,2004,65(6):2335-2342.

[3]Fabrizi F,Dixit V,Messa P.Impact of hepatitis C on survival in dialysis patients:a link with cardiovascular mortality? [J].J Viral Hepat,2012,19(9):601-607.

[4]Alter MJ.Epidemiology of hepatitis C virus infection[J].World J Gastroenterol,2007,13(17):2436-2441.

[5]European Association for Study of Liver.EASL Clinical Practice Guidelines：nlanagement of hepatitis C virus infection[J].J Hepatol,2014,60(2)：392-420.

[6]Matsuura K,Tanaka Y.Natural history of hepatitis C virus infection[J].Nihon Rinsho,2015,73(2):195-200.

[7]Ascione A,De Luca M,Tartaglione MT,et al.Peginterferon alfa-2a plus ribavirin is more effective than peginterferon alfa-2b plus ribavirin for treating chronic hepatitis C virus infection[J].Gastroenterology,2010,138(1):116-122.

[8]Manns M,Marcellin P,Poordad F,et al.Simeprevir with pegylated interferon alfa 2a or 2b plus ribavirin in treatment-naive patients with chronic hepatitis C virus genotype 1 infection(QUEST-2):a andomized,double-blind,placebo-controlledphase 3 trial[J].Lancet,2014,384(9941):414-426.

[9]Sulkowski MS,Gardiner DF,Rodriguez-Torres M,et al.Daclatasvir plus sofosbuvir for previously treated or untreated chronic HCV infection[J].N Engl J Med,2014,370(3):211-221.

[10]Lawitz E,Sulkowski MS,Ghalib R,et al.Simeprevir plus sofosbuvir,with or without ribavirin,to treat chronic infection with hepatitis C virus genotype 1 in non-responders to pegylated interferon and ribavirin and treatment-naive patients:the COSMOS randomized study[J].Lancet,2014,384(9956):1756-1765.

[11]Fontanges T.Management of treatment with direct-acting antiviral(DAA) in clinical practice[J].Clin Res Hepatol Gastroenterol,2011,35(Suppl 2):S64-68.

[12]Patel PR,Thompson ND,Kallen AJ,et al.Epidemiology,surveillance,and prevention of hepatitis C virus infections in hemodialysis patients[J].Am J Kidney Dis,2010,56(2):371-378.

[13]Espinosa M,Hernàndez J,Arenas MD,et al.Pegylated interferon(alone or with ribavirin) for chronic hepatitis C in haemodialysis population[J].Kidney Blood Press Res,2015，40(3):258-265.

[14]Okuda K,Yokosuka O.Natural history of chronic hepatitis C in patients on hemodialysis:case control study with 4-23 years of follow up[J].World J Gastroenterol,2004,10(15):2209-2212.

[15]Trevizoli JE,de Paula Menezes R,Ribeiro Velasco LF,et al.Hepatitis C is less aggressive in hemodialysis patients than in nonuremic patients[J].Clin J Am Soc Nephrol,2008,3(5):1385-1390.

[16]Fabrizi F,Messa P,Martin P.Impact of hemodialysis therapy on hepatitis C virus infection:a deeper insight[J].Int J Artif Organs,2009,32(1):1-11.

[17]Rostaing L,Peres C,Tkaczuk J,et al.Ex vivo flow cytometry determination of intracytoplasmic expression of IL-2,IL-6,IFN-gamma and TNF-alpha in monocytes and Tlymphocytes,in chronic hemodialysis patients[J].Am J Nephrol,2000,20(1):18-26.

[18]Kidney Disease:Improving Global Outcomes(KDIGO).KDIGO clinical practice guidelines for the prevention,diagnosis,evaluation,and treatmentof hepatitis C in chronic kidney disease[J].Kidney Int Suppl,2008(109):S1-99.

[19]中華人民共和國衛(wèi)生部.血液凈化標準操作規(guī)程2010版[M].北京：人民軍醫(yī)出版社，2010.

[20]Fabrizi F,Ganeshan SV,Lunghi G,et al.Antiviral therapy of hepatitis C in chronic kidney diseases:meta-analysis of controlled clinical trials[J].J Viral Hepat,2008,15(8):600-606.

[21]Gordon CE,Uhlig K,Lau J,et al.Interferon for hepatitis C virus in hemodialysis-an individual patient meta-analysis of factors associated with sustained virological response[J].Clin J Am Soc Nephrol,2009,4(9):1449-1458.

[22]Alavian SM,Tabatabaei SV.Meta-analysis of factors associated with sustained viral response in patients on hemodialysis treated with standard or pegylated interferon for hepatitis C infection[J].Iran J Kidney Dis,2010,4(3):181-194.

[23]Fabrizi F,Dixit V,Messa P,et al.Pegylated interferon monotherapy of chronic hepatitis C in dialysis patients:meta-analysis of clinical trials[J].J Med Virol,2010,82(5):768-775.

[24]Fabrizi F,Dixit V,Martin P,et al.Combined antiviral therapy of hepatitis C virus in dialysis patients:meta analysis of clinical trials[J].J Viral Hepat,2011,18(7):e263-269.

[25]Fabrizi F,Dixit V,Messa P,et al.Antiviral therapy(pegylated interferon and ribavirin) of hepatitis C in dialysis patients:meta-analysis of clinical studies[J].J Viral Hepat,2014,21(10):681-689.

[26]Lawitz E,Mangia A,Wyles D,et al.Sofosbuvir for previously untreated chronic hepatitis C infection[J].N Engl J Med,2013,368(20):1878-1887.

[27]Durmortier J,Guillaud O,Gagnieu MC,et al.Anti-viral triple therapy with telaprevir in haemodialysed HCV patients:is it feasible?[J].J Clin Virol，2013，56(2):146-149.

[28]Treitel M,Marbury T,Preston RA,et al.Single-dose pharmacokinetics of boceprevir in subjects with impaired hepatic or renal function[J].Clin Pharmacokinet,2012,51(9):619-628.

[29]Ghany MG,Nelson DR,Strader DB,et al.An update on treatment of genotype 1 chronic hepatitis C virus infection:2011 practice guidelines by the American Association for the Study of Liver Diseases[J].Hepatology,2011,54(4):1433-1444.

(本文編輯：陳素芳)

Research Progress of Chronic Kidney Disease Combined With Chronic Hepatitis C

WUYi-ru,LIUSha,LIUWen-hu.

DepartmentofNephrology,BeijingFriendshipHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100050,China

【Abstract】Infection with hepatitis C virus(HCV) is highly prevalent among chronic kidney disease(CKD) patients.In developed countries,the infection rate of HCV is 7%-40% among CKD patients.HCV infection in CKD patients is associated with an increase in mortality,so antiviral treatment may improve the prognosis of this kind of patients.However,the diagnosis and treatment of CKD combined with chronic hepatitis C(CHC) are complicated and there is a lack of experience in its diagnosis and treatment.The paper made a review of the diagnosis and treatment of CKD combined with CHC.

【Key words】Kidney diseases；Hepatitis C,chronic；Antiviral agents；Review literature as topic

基金項目：國家自然科學基金資助項目(81300607)；北京市科技計劃課題(D131100004713001)

通信作者：劉文虎，100050北京市，首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院腎內科，首都醫(yī)科大學腎病學系；E-mail:liuwenhu2013@163.com

【中圖分類號】R 692 R 512.6

【文獻標識碼】A

doi：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.15.019

(收稿日期：2015-07-24；修回日期：2016-01-07)