王 彬 綜述，張曉華 審校

中國人民解放軍南京軍區(qū)南京總醫(yī)院干部消化內科， 江蘇 南京210002

SOCS3在重癥急性胰腺炎炎癥反應中的作用

王 彬 綜述，張曉華 審校

中國人民解放軍南京軍區(qū)南京總醫(yī)院干部消化內科， 江蘇 南京210002

SOCS3(suppressor of cytokine signaling 3)是一種細胞因子信號轉導阻抑蛋白，在許多疾病的器官損傷中起著重要的調節(jié)作用，它通過對JAK/STAT信號通路的反饋調節(jié)作用抑制炎癥因子的釋放起到抑炎作用，現(xiàn)將SOCS3在重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)炎癥反應中的作用作一綜述。

SOCS3；重癥急性胰腺炎；炎癥因子；JAK/STAT信號通路

重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)是多種病因引起的胰腺局部炎癥、壞死和感染，并伴有全身炎癥反應和多個器官功能損害的疾病。盡管近年SAP的綜合治療已取得重要進展，但病死率仍高達17%[1-2]，同時存在住院時間長、治療費用高等問題，給社會及家庭造成巨大的負擔。臨床研究表明，SAP通常有兩個死亡高峰，即早期過度炎癥反應和后期的胰腺感染壞死。其中發(fā)病早期強烈的炎癥反應及其引起的多臟器功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)是SAP患者死亡的重要原因[3-4]。有研究[5-6]提出SAP的“白細胞過度激活”學說，胰腺炎致死不僅是由于胰酶的自身消化，白細胞、單核細胞的過度激活，產生多種炎癥介質，形成全身炎癥反應綜合征(systemic inflammatory reaction syndrome，SIRS)，并最終導致多器官功能障礙。

患者的預后很大程度上取決于早期炎癥反應的處理，如果早期處理恰當，就可以阻斷病情發(fā)展，則預后較好[7]。如何在SAP早期控制過度炎癥反應，阻斷病情發(fā)展，并減少器官功能損傷成為重要的課題，早年針對細胞因子的單抗和特異性拮抗物的研究，動物實驗療效肯定，但用于人體尚未起到理想的效果[8]；以清除炎癥介質為基礎的持續(xù)血液濾過治療則存在效果不肯定、費用高、潛在的抗凝風險等多種問題[9]，因而控制早期炎癥反應是SAP治療關鍵。

1 細胞因子的作用

關于細胞因子在SAP早期炎癥反應發(fā)病機制中作用的研究是危重癥領域的前沿課題之一，闡明其活化和調控機制將有助于從細胞和分子水平深化對SAP本質的認識。研究發(fā)現(xiàn)，SAP患者血清中的腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α、白介素(interleukin，IL)-1β、IL-6水平明顯升高，與SAP的病損程度和SIRS的臨床表現(xiàn)呈正相關，在SAP時局部和全身炎癥反應過程中起著關鍵性作用[10]；目前認為，單核細胞作為炎癥反應的重要效應細胞，在受到刺激后分泌各種細胞因子，誘導巨噬細胞系統(tǒng)異常激活，并產生過多的炎癥介質及毒性物質是SAP時炎癥反應發(fā)生的重要機理。細胞因子一旦產生，不但激活自身，還能促進其他細胞因子的產生，引起連鎖和放大效應，即所謂的級聯(lián)效應(cascades)，使臟器結構和功能受損[11]。盡管細胞因子種類眾多，但它們作用靶細胞時所必須經過的信號轉導通路卻不多，如能對關鍵的信號轉導通路進行有效的阻斷和調節(jié)，則可能控制細胞因子的級聯(lián)效應，從而調節(jié)全身炎癥反應，避免MODS的發(fā)生[12-13]。

2 SOCS3與JAK/STAT信號通路

Janus激酶/信號轉導子和轉錄激活子(Janus kinase/signal transducer and activator of transcription，JAK/STAT)信號轉導通路是近些年發(fā)現(xiàn)的在細胞因子信號轉導過程中起重要調節(jié)作用的信號通路。現(xiàn)有資料表明，JAK/STAT信號通路參與了干擾素γ(IFN-γ)、白細胞介素(ILs)和生長激素等多種細胞因子、激素的信號轉導過程[14-15]。STAT是一族分子量為85～115 kD的蛋白質，約由700～800個氨基酸構成。目前已在哺乳動物細胞中克隆出7個STAT家族成員，即STAT1～4、5a、5b和6。已發(fā)現(xiàn)，至少有35種多肽配體可激活STAT，包括細胞因子(如IFN-γ、ILs)、某些生長因子及生長激素等，提示STAT在機體生長發(fā)育和免疫調理過程中發(fā)揮了一定的作用。JAK/STAT途徑的信號轉導主要由以下3個步驟完成：首先，配體與靶細胞表面的受體結合，誘導受體發(fā)生二聚化，并通過酪氨酸磷酸化作用激活JAK；活化的JAK又反過來磷酸化受體的酪氨酸殘基，形成STAT的結合位點，STAT與受體結合后其第701位酪氨酸殘基也被JAK磷酸化，使它從受體上解離下來；最后，活化的STAT形成同源或異源二聚體轉入細胞核內，并和相應基因啟動子上的STAT結合位點結合，調節(jié)基因的轉錄表達。由于IFN-γ、TNF-α和ILs等眾多細胞因子基因的啟動子上均有STAT的結合位點，因此它們的基因轉錄表達直接受STAT的調控。STATs蛋白包含在調節(jié)局部與系統(tǒng)的轉錄調控機制中，它們在細胞因子與細胞因子介導的基因轉錄表達之間提供了一個直接的聯(lián)系，其中STAT3參與了大量不同的生長因子與細胞因子的信號轉導通路的調節(jié)[16-17]。

近年研究表明，JAK/STAT信號轉導通路參與了多種重要促炎/抗炎細胞因子的信號轉導和調控過程，尤以IFN-γ、IL-1、IL-6與JAK/STAT信號通路的活化關系最為密切[18]。為避免過度刺激，細胞因子誘導的信號轉導被嚴密控制，細胞因子信號在傳入的同時，又可通過JAK/STAT 信好通路途徑誘導細胞因子信號轉導抑制因子(suppressor of cytokine signaling，SOCS)基因表達，其表達產物又可特異性地抑制細胞因子介導的JAK/STAT信號轉導通路，構成一負反饋調節(jié)環(huán)路，從而使機體處于動態(tài)平衡[19]。其中SOCS3是SOCS家族中負性調控JAK/STAT信號轉導通路作用最強的抑制蛋白之一，其啟動子上含有STAT3的結合位點[20]。STAT3最初被認為是一個核因子，其介導IL-6依賴的有關肝臟急性期反應的信號。隨后的研究證實STAT3介導或參與許多不同細胞和器官的細胞因子(如IL-6、IL-11、IL-10、IL-2、白血病抑制因子LIF等)和生長因子(如EGF、TGF-α、G-CSF和肝細胞生長因子等)的信號轉導。研究表明，許多細胞因子既能介導SOCS3的表達，其自身的表達又能被SOCS3所抑制[21]。例如促炎癥細胞因子IL-1β、IL-6、TNF-α和LPS 能夠使人和小鼠巨噬細胞培養(yǎng)中SOCS3的表達上調，導致JAK/STAT途徑的抑制[22]；轉染SOCS3進入小鼠巨噬細胞同樣使NO、TNF-α、IL-6的生成減少[23]。更重要的是SOCS3在許多疾病的各種器官損傷中起著重要的調節(jié)作用。

3 SOCS3在SAP炎癥反應中的作用

細胞因子信號轉導阻抑蛋白(suppressor of cytokine signalling，SOCS)是JAK/STAT信號轉導通路的反饋抑制因子，又被稱為細胞的“分子剎車”。其中SOCS3是SOCS家族中負性調控JAK/STAT信號通路作用最強的抑制蛋白之一，因其作用廣泛受到廣大研究者的關注。近年，在其功能及臨床研究等方面都取得了許多新進展[24-25]。

關于SOCS3對胰腺腺泡細胞表達細胞因子的調節(jié)作用，實驗研究表明，雨蛙素通過JAK2/STAT3通路誘導胰腺腺泡細胞表達IL-1β，SOCS3對JAK/STAT信號通路具有負反饋調節(jié)作用。在雨蛙素介導的小鼠SAP中，胰腺、肺等臟器內STAT3表達增加，STAT活化發(fā)生在MODS之前，表明STAT3也許是介導MODS的一個共同途徑，在誘發(fā)炎癥反應中發(fā)揮作用。在胰腺腺泡細胞和大鼠胰腺中，SOCS3可能通過直接調節(jié)JAK2/STAT3信號，使IL-6和TGF-β1表達降低，水腫和空泡形成減輕[26]。也有研究表明，LPS 和TNF-α是胰腺表達STAT3和SOCS3有力的促進介質，IL-6和IL-1β則間接發(fā)揮作用[27]。在SAP并發(fā)MODS時，促炎因子與抗炎因子之間的平衡對于炎癥反應的嚴重程度起著重要的作用，特別是TNF-α作為SAP最早升高的細胞因子，在并發(fā)MODS過程中起核心作用[28]。之前有研究表明，JAK2蛋白在SAP發(fā)生時高表達，參與SAP形成的病理過程，JAK/STAT通路活化可能促進SAP肝損傷；抑制JAK/STAT通路活化可下調胰彈性蛋白酶誘導Kupffer細胞分泌促炎因子，有助于減輕SAP時的炎癥反應和肝損傷[29-30]。

炎癥因子通過JAK/STAT信號轉導通路誘導SOCS3基因表達，其表達產物又特異性地抑制炎癥因子介導的JAK/STAT信號轉導通路，形成對JAK/STAT信號轉導通路的負反饋調節(jié)。SOCS3的這種負反饋調節(jié)作用主要通過三種方式進行：(1)利用和STAT相似的SH2結構域，競爭性地與細胞因子受體胞質區(qū)的磷酸化Tyr位點結合，阻止轉錄因子STAT的活化；(2)SOCS3還可以利用SH2結構域與通路中的JAK結合，競爭性抑制JAK與底物的結合，靠近SH2結構域N端的激酶抑制區(qū)(kinase inhibitory rigion，KIR)在對JAK的抑制中也起了重要作用；(3)通過C端的SOCS盒與伸蛋白BC(elongin BC)復合體結合，將SOCS3結合的信號蛋白如JAK和STAT等通過泛素化途徑降解，從而阻斷細胞因子的信號傳遞。SOCS3蛋白通過以上三種方式形成對JAK/STAT信號通路的負反饋調節(jié)，抑制炎癥因子的表達與釋放，起到抑炎作用[31-33]。早期全身炎癥反應是SAP防治過程中最為棘手的問題之一，抑制炎癥因子的釋放是抑制早期全身炎癥反應的關鍵，SOCS3作為機體為數(shù)不多的抑炎蛋白之一，可利用它對SAP早期炎癥反應進行干預，可能為SAP的臨床治療提供一條新的思路，其詳細作用機制還需大量基礎和臨床研究進一步證實。

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(責任編輯：李 健)

The role of SOCS3 in inflammation response to severe acute pancreatitis

WANG Bin, ZHANG Xiaohua

Department of Gastroenterology, Nanjing General Hospital of Nanjing Military Command, Nanjing 210002, China

SOCS3 (suppressor of cytokine signaling 3) plays an important role in regulating organs injuries of diseases, and it could inhibit cytokines from releasing by feedback regulation of JAK/STAT signal pathway. The role of SOCS3 in inflammation of severe acute pancreatitis (SAP) was summeried in this review.

Suppressor of cytokine signaling 3; Severe acute pancreatitis; Cytokine; JAK/STAT pathway

王彬，住院醫(yī)師，研究方向：重癥急性胰腺炎臨床與基礎研究。E-mail: wangbin198528@163.com

張曉華，主任醫(yī)師，博士，碩士研究生導師，研究方向：重癥急性胰腺炎臨床與基礎研究。E-mail: wangbin198528@163.com

10.3969/j.issn.1006-5709.2016.06.032

R576

A

1006-5709(2016)06-0716-03

2015-09-23