高 峰，王佐成，閆紅彥，楊曉翠，佟 華

(1.白城師范學(xué)院物理學(xué)院，吉林 白城 137000；2.白城師范學(xué)院計(jì)算機(jī)科學(xué)學(xué)院，吉林 白城 137000)

布洛芬分子手性轉(zhuǎn)變裸反應(yīng)機(jī)理及水分子的催化作用
——基于羰基和苯環(huán)作H遷移橋梁*

高 峰1，王佐成1，閆紅彥2，楊曉翠1，佟 華1

(1.白城師范學(xué)院物理學(xué)院，吉林 白城 137000；2.白城師范學(xué)院計(jì)算機(jī)科學(xué)學(xué)院，吉林 白城 137000)

采用基于密度泛函理論的B3LYP方法和微擾理論的MP2方法，研究了布洛芬分子手性轉(zhuǎn)變裸反應(yīng)和水助質(zhì)子從手性碳向羰基遷移的機(jī)理。分子結(jié)構(gòu)分析表明：水助質(zhì)子從手性碳向羰基遷移過(guò)程的8元環(huán)過(guò)渡態(tài)bTS2·2H2O和10元環(huán)過(guò)渡態(tài)bTS2·3H2O對(duì)應(yīng)的氫鍵鍵角都遠(yuǎn)大于6元環(huán)過(guò)渡態(tài)bTS2·1H2O；過(guò)渡態(tài)bTS2·2H2O的8元環(huán)結(jié)構(gòu)基本共面，過(guò)渡態(tài)a_TS1·3H2O和bTS2·3H2O的10元環(huán)結(jié)構(gòu)明顯偏離平面。反應(yīng)路徑研究發(fā)現(xiàn)：標(biāo)題反應(yīng)有6條路徑，分別是質(zhì)子只以羰基氧、以甲基碳和羰基O及以羧基和苯環(huán)聯(lián)合作橋，從手性C的一側(cè)遷移到另一側(cè)。勢(shì)能面計(jì)算表明：質(zhì)子以羧基和苯環(huán)聯(lián)合作橋遷移的路徑為優(yōu)勢(shì)反應(yīng)路徑，裸反應(yīng)的決速步吉布斯自由能壘為287.1 kJ·mol-1，2個(gè)水分子構(gòu)成的鏈?zhǔn)箾Q速步的吉布斯自由能壘降為144.9 kJ·mol-1。結(jié)果表明：布洛芬分子的手性轉(zhuǎn)變存在多條可能的路徑，水分子對(duì)布洛芬分子的H遷移異構(gòu)反應(yīng)有明顯的催化作用,生命體內(nèi)水分子的存在、溫度的漲落、分子的頻繁碰撞和某種酶的作用等綜合因素，是導(dǎo)致左旋布洛芬旋光異構(gòu)的原因。

手性；布洛芬；密度泛函理論；過(guò)渡態(tài)；微擾理論；吉布斯自由能

布洛芬(Ibu)的分子式是C13H18O2，根據(jù)其構(gòu)型和旋光性的不同，可分為左旋布洛芬(SIbu)和右旋布洛芬(RIbu)。其具有較好的抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱作用，臨床上廣泛用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊椎炎和神經(jīng)炎等疾病。由于Ibu的重要應(yīng)用，學(xué)者們對(duì)它進(jìn)行了廣泛的研究。文獻(xiàn)[1]研究了有機(jī)溶劑中布洛芬的脂肪酶催化對(duì)映選擇性酯化。文獻(xiàn)[2]進(jìn)行了外消旋布洛芬的動(dòng)力學(xué)拆分模擬和實(shí)驗(yàn)的研究。文獻(xiàn)[3]的研究發(fā)現(xiàn)，RIbu具有較好的藥理活性，其療效和安全性都優(yōu)于外消旋Ibu。文獻(xiàn)[4-5]的研究發(fā)現(xiàn)，RIbu的活性是SIbu的160倍，是外消旋體的1.6倍，SIbu在生命體內(nèi)可以緩慢實(shí)現(xiàn)旋光異構(gòu)。

文獻(xiàn)[6]的研究發(fā)現(xiàn)，孤立條件下Ibu分子的手性轉(zhuǎn)變反應(yīng)路徑是羧基內(nèi)H遷移后，手性碳上的氫以新羰基氧為橋轉(zhuǎn)移到手性碳的另一側(cè)，完成手性轉(zhuǎn)變。文獻(xiàn)[7]的研究發(fā)現(xiàn)，Ibu在水環(huán)境下的手性轉(zhuǎn)變有2條路徑，分別是手性碳上的氫以水分子為媒介只以羰基氧為橋，羧基內(nèi)H遷移后手性碳上的氫再以水分子為媒介以新羰基氧為橋。文獻(xiàn)[8]研究了扶手椅型單壁碳納米管對(duì)Ibu分子手性轉(zhuǎn)變的限域影響，結(jié)果表明，隨著納米管尺寸的減小，反應(yīng)路徑由2條變?yōu)?條，決速步能壘逐漸變小。

目前市場(chǎng)銷(xiāo)售的Ibu多數(shù)為消旋體[9]，原因是利用不對(duì)稱(chēng)合成方法獲得光學(xué)純RIbu的成本很高，利用拆分方法獲得RIbu的同時(shí)會(huì)產(chǎn)生幾乎同等數(shù)量的“劣構(gòu)體”SIbu。尋找有效的使SIbu轉(zhuǎn)化為RIbu的途徑顯得極其重要，這就需要對(duì)Ibu手性轉(zhuǎn)變機(jī)理進(jìn)行深入地研究。本工作對(duì)Ibu分子手性轉(zhuǎn)變的裸反應(yīng)機(jī)理和水分子對(duì)決速步基元反應(yīng)的催化作用進(jìn)行了全面而細(xì)致地研究，較好地說(shuō)明了SIbu在生命體內(nèi)可以緩慢地向RIbu轉(zhuǎn)變，對(duì)進(jìn)一步研究復(fù)雜環(huán)境下Ibu的手性轉(zhuǎn)變具有及其重要的意義。

1 計(jì)算方法

利用密度泛函理論的B3LYP方法[10-11]，結(jié)合6-31+G(d,p)基組，全優(yōu)化SIbu向RIbu轉(zhuǎn)變過(guò)程中的各個(gè)駐點(diǎn)。通過(guò)對(duì)過(guò)渡態(tài)[12-14]虛頻振動(dòng)模式的分析和內(nèi)稟反應(yīng)坐標(biāo)(IRC)[15-16]計(jì)算，對(duì)過(guò)渡態(tài)進(jìn)行確認(rèn)。采用微擾理論的MP2方法[17-18]，在MP2/ 6-311++G(2df, pd)理論水平，計(jì)算體系的單點(diǎn)能。進(jìn)行吉布斯自由能熱校正，利用Gtotal=ESP+G(其中，Gtotal為總自由能，ESP為高水平的單點(diǎn)能，G為吉布斯自由能熱校正)計(jì)算總自由能，最后繪制出反應(yīng)過(guò)程自由能勢(shì)能面。文中計(jì)算均由Gaussian09程序包完成[19]。文中大的最深色球?yàn)镃原子，大球?yàn)镺原子，小球?yàn)镠原子。

2 結(jié)果與討論

單體S型和R型Ibu的幾何構(gòu)型[6]，見(jiàn)圖1(a)和(b)。

圖1 S型與R型布洛芬分子的幾何結(jié)構(gòu)Fig.1 Geometries of S and R type ibuprofen molecules

通過(guò)對(duì)圖1的分析與研究發(fā)現(xiàn)，單體Ibu從S型向R型異構(gòu)反應(yīng)通道總體可以分為三個(gè)，一個(gè)是手性碳上的質(zhì)子以羰基氧為橋遷移，實(shí)現(xiàn)手性轉(zhuǎn)變，稱(chēng)之為a通道；第二個(gè)是羧基內(nèi)先實(shí)現(xiàn)質(zhì)子遷移，形成新的羰基，而后手性碳上的質(zhì)子以新的羰基氧和苯環(huán)為橋遷移，實(shí)現(xiàn)手性轉(zhuǎn)變，稱(chēng)之為b通道。第三個(gè)是羧基內(nèi)先實(shí)現(xiàn)質(zhì)子遷移后，手性碳上的質(zhì)子只以新的羰基氧為橋遷移，實(shí)現(xiàn)手性轉(zhuǎn)變，此工作文獻(xiàn)[6]已有研究。下面對(duì)a和b通道分別進(jìn)行討論。2.1SIbu在a通道不同路徑上的手性轉(zhuǎn)變反應(yīng)機(jī)理

對(duì)于SIbu在a通道的手性轉(zhuǎn)變反應(yīng)，又可以分為兩條路徑，一個(gè)是手性碳上的質(zhì)子直接遷移到羰基氧，我們稱(chēng)之為a1路徑；另一個(gè)是手性碳上的質(zhì)子向手性碳上的甲基與甲基上的質(zhì)子向羰基氧的雙質(zhì)子協(xié)同遷移，我們稱(chēng)之為a2路徑。

SIbu在a1路徑的反應(yīng)歷程見(jiàn)圖2，首先SIbu經(jīng)過(guò)32H向羰基氧31O遷移的過(guò)渡態(tài)a1TS1，異構(gòu)為中間體a1INT1，其羧基是質(zhì)子化的。此基元反應(yīng)過(guò)程中，SIbu的32H-12C鍵長(zhǎng)為0.109 46 nm，a1TS1的32H和12C之間的距離為0.156 37 nm，即從SIbu到過(guò)渡態(tài)a1TS1是32H和12C斷鍵的過(guò)程。而SIbu的32H-12C鍵的結(jié)合能是較大的，因此從SIbu到過(guò)渡態(tài)a1TS1需越過(guò)較大的能壘。中間體a1INT1的二面角12C-16C-17C-31O和12C-17C-30O-31O分別為-1.298°和-179.710°，說(shuō)明骨架12C、16C、17C、30O、31O基本共面。二面角12C-17C-31O-32H為-9.488°，說(shuō)明32H偏向紙面里側(cè)，此構(gòu)型有利于32H在紙面里側(cè)向手性碳遷移。

a1INT1之后的過(guò)程，又分為兩個(gè)分路徑am和an。am是a1INT1的質(zhì)子化羧基進(jìn)一步異構(gòu)后，32H直接向手性碳的遷移；an是32H向16C和16C上在紙面里側(cè)的質(zhì)子在紙面里向手性碳的雙質(zhì)子協(xié)同遷移。對(duì)于分路徑am，a1INT1經(jīng)過(guò)32H和33H在紙面里外翻轉(zhuǎn)的過(guò)渡態(tài)amTS2，異構(gòu)成32H和33H分別在紙面里側(cè)和外側(cè)的中間體amINT2。此基元反應(yīng)的過(guò)渡態(tài)無(wú)斷鍵，反應(yīng)能壘不會(huì)很高。amINT2的二面角30O-17C-31O-32H為50.946°，12C-17C-31O-32H為128.566°，因此，amINT2的構(gòu)型更有利于32H在紙面里向手性碳遷移。接下來(lái)amINT2經(jīng)過(guò)amTS3，實(shí)現(xiàn)32H在紙面里向手性碳遷移，形成此路徑上的產(chǎn)物amP_R_Ibu，完成手性轉(zhuǎn)變。此基元反應(yīng)雷同于第1步驟SIbu→a1TS1→a1INT1，不再詳細(xì)討論。對(duì)于分路徑an，a1INT1經(jīng)過(guò)32H向16C和24H在紙面里側(cè)向12C的雙質(zhì)子協(xié)同遷移的過(guò)渡態(tài)anTS2，異構(gòu)成產(chǎn)物amP_R_Ibu，完成手性轉(zhuǎn)變。此基元反應(yīng)a1INT1的32H-31O鍵長(zhǎng)為0.096 58 nm，16C-24H鍵長(zhǎng)為0.109 92 nm，anTS2的32H和31O之間的距離為0.105 14 nm，16C和24H之間的距離為0.144 27 nm，從a1INT1到anTS2過(guò)程，32H和31O以及16C和24H均由成鍵變成斷鍵。因此，從a1INT1到anTS2需要較大的能量，亦即anTS2會(huì)產(chǎn)生很高的能壘。

SIbu在a2路徑的第1個(gè)基元反應(yīng)的過(guò)渡態(tài)和中間體見(jiàn)圖2，是SIbu先經(jīng)過(guò)32H從手性碳12C向甲基的16C和甲基的26H向羰基氧31O的雙質(zhì)子協(xié)同遷移的過(guò)渡態(tài)a2TS1，異構(gòu)成中間體產(chǎn)物a2INT1。此基元反應(yīng)與前面的a1INT1→anTS2→amP_R_Ibu相似，anTS2有2個(gè)斷鍵。但是由于SIbu→a2TS1→a2INT1需要斷的鍵是12C-32H和16C-26H，12C-32H斷裂需要的能量要大于32H-31O斷裂需要的能量，因此，此基元反應(yīng)所需克服的能壘高于a1INT1→anTS2→amP_R_Ibu的能壘，后面的計(jì)算說(shuō)明了這一點(diǎn)。計(jì)算表明a2INT1全同于a1INT1，a2INT1以后的過(guò)程同于a1INT1后面的amTS2和anTS2之后的過(guò)程，這里不再贅述。

優(yōu)化的反應(yīng)路徑上駐點(diǎn)幾何結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖2，計(jì)算的過(guò)渡態(tài)在虛頻下的振動(dòng)模式亦見(jiàn)圖2。對(duì)過(guò)渡態(tài)在虛頻下的振動(dòng)模式進(jìn)行的分析和對(duì)過(guò)渡態(tài)進(jìn)行的IRC計(jì)算，確認(rèn)了各個(gè)過(guò)渡態(tài)的可靠性。計(jì)算的各個(gè)駐點(diǎn)的吉布斯自由能熱校正、單點(diǎn)能和過(guò)渡態(tài)的虛頻見(jiàn)表1，吉布斯自由能熱校正后的總自由能以及以SIbu為自由能零點(diǎn)的相對(duì)總自由能亦見(jiàn)表1。

根據(jù)表1的數(shù)據(jù)，繪制了SIbu在a通道不同路徑手性轉(zhuǎn)變反應(yīng)過(guò)程的吉布斯自由能勢(shì)能面示意圖見(jiàn)圖3。

從圖3可以看出，SIbu在a通道4個(gè)不同路徑的手性轉(zhuǎn)變反應(yīng)過(guò)程中，a1路徑與am分路徑構(gòu)成的路徑：SIbu→a1__TS1→a1_INT1→am_TS2→am_INT2→am_TS3→am_P_RIbu為優(yōu)勢(shì)反應(yīng)路徑，決速步能壘為295.8 kJ·mol-1，是由質(zhì)子從手性碳向羰基遷移的過(guò)渡態(tài)a1_TS1產(chǎn)生的。優(yōu)勢(shì)反應(yīng)路徑的決速步能壘如此之高，說(shuō)明孤立環(huán)境下的布洛芬不會(huì)在此通道發(fā)生異構(gòu)。a2路徑和am與an分路徑構(gòu)成的兩個(gè)路徑具有相同的決速步能壘422.1 kJ·mol-1，如此高的能壘，在一般的催化劑作用下也難以逾越。這說(shuō)明單體布洛芬在a通道的手性轉(zhuǎn)變極難進(jìn)行。

圖2 SIbu在a通道不同路徑的手性轉(zhuǎn)變過(guò)程Fig.2 Chiral transition process of SIbu in different paths of channel a

表1SIbu在a通道手性轉(zhuǎn)變過(guò)程中，各駐點(diǎn)的吉布斯自由能熱校正、過(guò)渡態(tài)的虛頻、單點(diǎn)能、總吉布斯自由能及相對(duì)總吉布斯自由能

Table 1 Thermal recalibration Gibbs free energy, transition state imaginary frequency, single point energies, total Gibbs free energies, relative total Gibbs free energies of the each stationary point in channel a of chiral transition process ofSIbu

StructuresG/(a u )Esp/(a u )Gtotal/(a u )ΔGtotal/(kJ·mol-1)Ima/cm-1SIbu0 23965-655 33544-655 095790 0a1＿TS10 23529-655 21842-654 98313295 82055 19a1＿INT1(接amTS2和anTS2)0 23941-655 29454-655 05513106 7m分通道am＿TS2質(zhì)子化羧基異構(gòu)0 23930-655 28953-655 05023119 6213 72am＿INT20 23896-655 29004-655 05108117 4am＿TS30 23533-655 21855-654 98322295 62058 08am＿P＿R＿Ibu0 24023-655 33382-655 093595 8n分通道an＿TS2@MOR雙質(zhì)子遷移0 23364-655 16876-654 93512421 81528 57an＿P＿R＿Ibu0 24027-655 33382-655 093575 8a2＿TS1雙質(zhì)子遷移0 23379-655 16880-654 93501422 11525 13a2＿INT1(接amTS2和anTS2)0 23942-655 29462-655 05520106 7

圖3 SIbu在a通道不同路徑手性轉(zhuǎn)變反應(yīng)的吉布斯自由能勢(shì)能面示意圖Fig.3 Gibbs free potential energy surfaces diagram of chiral transition process of SIbu in the different paths of channel a

2.2 SIbu在b通道不同路徑上的手性轉(zhuǎn)變反應(yīng)機(jī)理

SIbu在b通道的手性轉(zhuǎn)變反應(yīng)過(guò)程見(jiàn)圖4，SIbu到bINT2的過(guò)程文獻(xiàn)[6]已有討論，這里從略。bINT2經(jīng)過(guò)32H從30O向5C遷移的過(guò)渡態(tài)bTS3異構(gòu)成中間體產(chǎn)物bINT3。此基元反應(yīng)bINT2的32H-30O鍵長(zhǎng)是0.097 02 nm，bTS3的32H-30O間距是0.130 88 nm，32H和30O斷鍵，因此，bTS3產(chǎn)生的能壘不會(huì)太低。從圖4可以看出，bTS2是碳?xì)滏I12C-32H斷裂，因此bTS3產(chǎn)生的能壘不會(huì)高于bTS2的能壘，后面的計(jì)算說(shuō)明了這一點(diǎn)。

圖4 SIbu在b通道不同路徑的手性轉(zhuǎn)變過(guò)程Fig.4 Chiral transition process of SIbu in different paths of channel b

從圖4可以看出，bINT3之后又分為兩個(gè)分路徑b1和b2。b1路徑是bINT3的9H經(jīng)過(guò)過(guò)渡態(tài)b1TS4實(shí)現(xiàn)了從5C向30O的遷移，異構(gòu)成為b1INT4。b1INT4的二面角12C-17C-30O-9H是9.569°，說(shuō)明了9H偏向紙面里側(cè)，其在紙面里側(cè)向12C遷移的幾率增加。b1INT4經(jīng)9H向12C遷移的過(guò)渡態(tài)b1TS5異構(gòu)成此路徑的產(chǎn)物1，記作b1_P1_RIbu，完成手性轉(zhuǎn)變。b1TS5的9C和30O的距離是0.126 61 nm，9C和30O是斷鍵，因此會(huì)產(chǎn)生較高的能壘。b1_P1_RIbu又可以經(jīng)過(guò)羧基上質(zhì)子回遷的過(guò)渡態(tài)b1TS6，異構(gòu)為此路徑的產(chǎn)物2，記作b1_P2_RIbu。計(jì)算表明，b1TS6產(chǎn)生的對(duì)于b1_P1_RIbu和b1_P2_RIbu相互異構(gòu)的能壘不太高，并且b1_P1_RIbu和b1_P2_RIbu的能量相差無(wú)幾，因此，此路徑是b1_P1_RIbu和b1_P2_RIbu兩種產(chǎn)物共存。

b2路徑是bINT3的9H經(jīng)過(guò)過(guò)渡態(tài)b2TS4在紙面里直接遷移到12C，異構(gòu)成產(chǎn)物b2_P1_RIbu，完成手性轉(zhuǎn)變。bINT3的5C-9H鍵長(zhǎng)是0.109 97 nm，b2TS4的5C和9H的距離是0.160 26 nm，5C和9H已經(jīng)斷鍵，因此，b2TS4會(huì)產(chǎn)生較高的能壘。計(jì)算表明，b2_P1_RIbu構(gòu)型全同于b1_P1_RIbu，其也可經(jīng)過(guò)b2TS5(計(jì)算表明全同于b1TS6)異構(gòu)成產(chǎn)物b2_P2_RIbu。

全優(yōu)化反應(yīng)路徑上的駐點(diǎn)，計(jì)算高水平的單點(diǎn)能。得到的各駐點(diǎn)幾何結(jié)構(gòu)及過(guò)渡態(tài)在虛頻下的振動(dòng)模式見(jiàn)圖4，通過(guò)對(duì)過(guò)渡態(tài)進(jìn)行虛頻下的振動(dòng)模式分析和IRC計(jì)算，確認(rèn)了諸過(guò)渡態(tài)的可靠性。吉布斯自由能熱校正、高水平的單點(diǎn)能和過(guò)渡態(tài)的虛頻值見(jiàn)表2，吉布斯自由能熱校正后的總自由能以及以SIbu為自由能零點(diǎn)的各駐點(diǎn)相對(duì)自由能亦見(jiàn)表2。

依據(jù)表2的數(shù)據(jù)，繪制了SIbu在b通道實(shí)現(xiàn)手性轉(zhuǎn)變反應(yīng)過(guò)程的勢(shì)能面示意圖，見(jiàn)圖5。

從圖5可以看出，SIbu在b-b1和b-b2兩個(gè)分路徑具有相同的決速步，決速步能壘是手性碳上的質(zhì)子32H向羰基氧30O遷移的同一個(gè)過(guò)渡態(tài)b_TS2產(chǎn)生的，能壘是287.1 kJ·mol-1。結(jié)合2.1的圖3可知SIbu在b通道的手性轉(zhuǎn)變反應(yīng)略占優(yōu)勢(shì)。b2_TS4和b1_TS5的能壘相差約為4.0 kJ·mol-1，可以認(rèn)為基本相同，因此兩個(gè)分路徑b1和b2基本上無(wú)優(yōu)劣之分。287.1 kJ·mol-1的能壘在常溫下是難以逾越的，說(shuō)明通常孤立環(huán)境下的布洛芬不會(huì)在b通道發(fā)生旋光異構(gòu)。再結(jié)合2.1的結(jié)果得到結(jié)論：孤立環(huán)境下的布洛芬極具穩(wěn)定性，不會(huì)發(fā)生旋光異構(gòu)。

表2 SIbu在b通道手性轉(zhuǎn)變過(guò)程中，各駐點(diǎn)的吉布斯自由能熱校正、過(guò)渡態(tài)的虛頻、單點(diǎn)能、總吉布斯自由能及相對(duì)總吉布斯自由能

圖5 SIbu在b通道不同路徑手性轉(zhuǎn)變反應(yīng)的吉布斯自由能勢(shì)能面示意圖Fig.5 Gibbs free potential energy surfaces diagram of chiral transition process of SIbu in the different paths of channel b

2.3 水助SIbu手性轉(zhuǎn)變過(guò)程決速步驟基元反應(yīng)機(jī)理

已有研究表明，水分子對(duì)H遷移反應(yīng)具有很好的催化作用, 3個(gè)水分子構(gòu)成的鏈的催化作用最好[20-24]。篇幅所限，對(duì)具有優(yōu)勢(shì)的b通道，分別討論1個(gè)水分子、2個(gè)和3個(gè)水分子構(gòu)成的鏈，催化bINT1→bTS2→bINT2的過(guò)程，以獲得不同數(shù)目的水分子具有不同催化作用的機(jī)理。對(duì)于a通道，只給出3個(gè)水分子構(gòu)成的鏈，催化SIbu→aTS1→aINT1的計(jì)算結(jié)果。

3個(gè)水分子構(gòu)成的鏈，催化SIbu→aTS1→aINT1的反應(yīng)歷程，見(jiàn)圖6 A，1個(gè)水分子、2個(gè)和3個(gè)水分子構(gòu)成的鏈，催化b_INT1→b_TS2→b_INT2的反應(yīng)歷程，見(jiàn)圖6 B。SIbu與32H和31O前面的3個(gè)水分子以氫鍵結(jié)合，形成水合分子SIbu·3H2O，經(jīng)過(guò)渡態(tài)a_TS1·3H2O，異構(gòu)為aINT1·3H2O，實(shí)現(xiàn)了3個(gè)水分子助SIbu→aTS1→aINT1的反應(yīng)過(guò)程，質(zhì)子從手性碳轉(zhuǎn)移到羧基。b_INT1與32H和30O前面的1個(gè)、2個(gè)和3個(gè)水分子以氫鍵結(jié)合，形成的水合分子記作b_INT1·1H2O、b_INT1·2H2O和b_INT1·3H2O，它們經(jīng)過(guò)渡態(tài)b_TS2·1H2O、b_TS2·2H2O和b_TS2·3H2O，實(shí)現(xiàn)了水助b_INT1→b_TS2→b_INT2的反應(yīng)過(guò)程，質(zhì)子從手性碳轉(zhuǎn)移到羧基。

計(jì)算的水助SIbu手性轉(zhuǎn)變過(guò)程決速步驟各個(gè)駐點(diǎn)的結(jié)構(gòu)和過(guò)渡態(tài)在虛頻下的振動(dòng)模式見(jiàn)圖6，吉布斯自由能熱校正、單點(diǎn)能及過(guò)渡態(tài)的虛頻見(jiàn)表3，吉布斯自由能熱校正后的總自由能及相對(duì)總自由能亦見(jiàn)表3。通過(guò)優(yōu)化各個(gè)過(guò)渡態(tài)沿其虛頻振動(dòng)的兩個(gè)方向調(diào)節(jié)得到的結(jié)構(gòu)，得到了每個(gè)過(guò)渡態(tài)對(duì)應(yīng)的反應(yīng)物和產(chǎn)物，驗(yàn)證了諸過(guò)渡態(tài)的可靠性，對(duì)過(guò)渡態(tài)進(jìn)行的IRC計(jì)算，進(jìn)一步確認(rèn)了過(guò)渡態(tài)。

依據(jù)表3的數(shù)據(jù)，繪制了水助SIbu手性轉(zhuǎn)變過(guò)程決速步驟基元反應(yīng)過(guò)程的吉布斯自由能勢(shì)能面，見(jiàn)圖7。

從圖7可以看出，水分子作用下SIbu分子的手性轉(zhuǎn)變?nèi)匀皇欠磻?yīng)通道b略具優(yōu)勢(shì)，2個(gè)水分子構(gòu)成的鏈助H遷移反應(yīng)，決速步能壘基本降到最小，大小為144.9 kJ·mol-1，比前面裸反應(yīng)的決速步能壘287.10 kJ·mol-1降低近50%。3個(gè)水分子構(gòu)成的鏈助H遷移反應(yīng)，相對(duì)于2個(gè)水分子構(gòu)成的鏈助H遷移的反應(yīng)能壘幾乎沒(méi)有下降。1個(gè)水分子助H遷移反應(yīng)，決速步能壘為182.4 kJ·mol-1，說(shuō)明1個(gè)水分子助H遷移反應(yīng)的催化作用明顯減弱。對(duì)于144.9 kJ·mol-1的能壘，若考慮到生命體內(nèi)溫度的漲落、分子的頻繁碰撞和某種酶的作用是有越過(guò)的幾率存在的。因此，SIbu在生命體內(nèi)可以緩慢地旋光異構(gòu)，向RIbu轉(zhuǎn)化。

為進(jìn)一步理解水分子數(shù)目對(duì)布洛芬分子手性轉(zhuǎn)變的影響，將環(huán)形過(guò)渡態(tài)b_TS2·1H2O、b_TS2·2H2O、b_TS2·3H2O和a_TS1·3H2O的主要幾何參數(shù)列于表4。

圖6 水助SIbu手性轉(zhuǎn)變過(guò)程決速步驟基元反應(yīng)過(guò)程Fig.6 Elementary reaction process of rate-determining step of water-assisted SIbu chiral transition

表3 水助SIbu手性轉(zhuǎn)變過(guò)程決速步驟基元反應(yīng)各駐點(diǎn)的吉布斯自由能熱校正、過(guò)渡態(tài)的虛頻、單點(diǎn)能、總自由能及相對(duì)總自由能

Table 3 Thermal recalibration Gibbs free energy, transition state imaginary frequency, single point energies, total Gibbs free energies, relative total Gibbs free energies of the each stationary points in elementary reaction process of rate-determining step of water-assistedSIbu chiral transition

結(jié)構(gòu)G/(a u )Esp/(a u )Gtotal/(a u )ΔGtotal/(kJ·mol-1)Ima/cm-1b＿INT1·1H2O0 26014-731 66191-731 401770 0b＿TS2·1H2O0 25662-731 58892-731 33230182 41693 91b＿INT2·1H2O0 26129-731 60229-731 34100159 6b＿INT1·2H2O0 28055-807 99189-807 711340 0b＿TS2·2H2O0 27876-807 93491-807 65615144 91241 33b＿INT2·2H2O0 28179-807 96366-807 6818777 4b＿INT1·3H2O0 30177-884 32541-884 023640 0b＿TS2·3H2O0 29967-884 26864-883 96897143 5962 62b＿INT2·3H2O0 30405-884 29665-883 9926081 5SIbu·3H2O0 30051-884 32306-884 022550 0a＿TS1·3H2O0 29945-884 26308-883 96363154 7809 38a＿INT1·3H2O0 30195-884 29266-883 9907183 6

圖7 水助SIbu手性轉(zhuǎn)變過(guò)程決速步驟基元反應(yīng)的吉布斯自由能勢(shì)能面示意圖Fig.7 Gibbs free potential energy surfaces diagram of elementary reaction process of rate-determining step of water-assisted SIbu chiral transition

從表4可以看出：8元環(huán)過(guò)渡態(tài)bTS2·2H2O和10元環(huán)過(guò)渡態(tài)bTS2·3H2O的鍵角12C-32H-34O和37O-39H-30O都遠(yuǎn)大于6元環(huán)過(guò)渡態(tài)bTS2·1H2O的鍵角12C-32H-34O和34O-35H-30O，并且接近180°，因此，bTS2·2H2O和bTS2·3H2O比bTS2·1H2O的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，產(chǎn)生的能壘低。從表4還可看出：10元環(huán)過(guò)渡態(tài)bTS2·3H2O的鍵角12C-32H-34O和37O-39H-30O比8元環(huán)過(guò)渡態(tài)bTS2·2H2O的大，更接近180°，對(duì)應(yīng)的氫鍵強(qiáng)，似乎b_TS2·3H2O產(chǎn)生的能壘要明顯低于bTS2·2H2O。但表4后兩列二面角的數(shù)據(jù)反映出，10元環(huán)過(guò)渡態(tài)bTS2·3H2O與8元環(huán)過(guò)渡態(tài)bTS2·2H2O相比較，明顯偏離平面，這又使得bTS2·3H2O比8元環(huán)過(guò)渡態(tài)bTS2·2H2O不穩(wěn)定。因此，綜合看來(lái)bTS2·3H2O與bTS2·2H2O產(chǎn)生的能壘不會(huì)相差很大。從表4還可看出：a_TS1·3H2O環(huán)形過(guò)渡態(tài)的氫鍵鍵角雖然較大，但環(huán)形過(guò)渡態(tài)結(jié)構(gòu)嚴(yán)重偏離平面，造成過(guò)渡態(tài)結(jié)構(gòu)張力大，不穩(wěn)定，產(chǎn)生的能壘相對(duì)增加。這從過(guò)渡態(tài)的結(jié)構(gòu)特性上說(shuō)明了圖7的合理性。

表4 b_TS2·1H2O、b_TS2·2H2O、b_TS2·3H2O和a_TS1·3H2O的主要結(jié)構(gòu)參數(shù)

3 結(jié)論與展望

水助決速步驟過(guò)渡態(tài)結(jié)構(gòu)的分析表明：水助質(zhì)子從手性碳向羰基遷移過(guò)程的8元環(huán)過(guò)渡態(tài)bTS2·2H2O和10元環(huán)過(guò)渡態(tài)bTS2·3H2O對(duì)應(yīng)的氫鍵鍵角都遠(yuǎn)大于6元環(huán)過(guò)渡態(tài)bTS2·1H2O，bTS2·3H2O和a_TS1·3H2O的氫鍵鍵角更趨于180°；過(guò)渡態(tài)bTS2·2H2O的8元環(huán)結(jié)構(gòu)基本共面；過(guò)渡態(tài)a_TS1·3H2O和bTS2·3H2O的10元環(huán)結(jié)構(gòu)明顯偏離平面。反應(yīng)路徑研究發(fā)現(xiàn)：標(biāo)題反應(yīng)有2個(gè)通道，分為6條路徑，分別是質(zhì)子H只以羰基氧、依次以甲基碳和羰基O和以羧基和苯環(huán)聯(lián)合作橋，從手性C的一側(cè)遷移到另一側(cè)。勢(shì)能面計(jì)算表明：質(zhì)子以羧基和苯環(huán)聯(lián)合作橋遷移的路徑為優(yōu)勢(shì)反應(yīng)路徑，裸反應(yīng)的決速步吉布斯自由能壘為287.10 kJ·mol-1，2個(gè)水分子構(gòu)成的鏈?zhǔn)箾Q速步的吉布斯自由能壘降為144.9 kJ·mol-1。通過(guò)考察布洛芬分子手性轉(zhuǎn)變的多條可能反應(yīng)路徑，發(fā)現(xiàn)水分子對(duì)布洛芬分子的H遷移異構(gòu)反應(yīng)有明顯的催化作用。生命體內(nèi)水分子的存在、溫度的漲落、分子的頻繁碰撞和某種酶的作用等綜合因素，是導(dǎo)致SIbu旋光異構(gòu)的原因。

納米管等納米孔道材料對(duì)布洛芬手性轉(zhuǎn)變的限域催化，分子篩等綠色環(huán)保材料對(duì)布洛芬手性轉(zhuǎn)變的擇形、限域催化和酸催化更具實(shí)際意義，相關(guān)的研究正在進(jìn)行中。

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Bare reaction mechanism of chiral transition of ibuprofen molecules and the catalysis of water molecules using carbonyl and benzene ring as H transfer bridge

GAOFeng1,WANGZuocheng1,YANHongyan2,YANGXiaocui1,TONGHua1

( 1. The college of Physics, Baicheng Normal College, Baicheng 137000, China;2.Computer Science Department, Baicheng Normal College, Baicheng 137000, China )

The bare reaction of chiral transition of ibuprofen molecules and the mechanism of water-assisted proton transfer from carbon to carbonyl were studied using the B3LYP method of density functional theory and the MP2 method of perturbation theory. The molecular structure analysis showed that the hydrogen bond angles corresponding to the eight membered ring transition state bTS2·2H2O, and the ten membered ring transition state bTS2·3H2O in the processes of water-assisted proton transfer from carbon to carbonyl were all much larger than that corresponding to the six membered ring transition state bTS2·1H2O. Moreover the eight membered ring structure of transition state bTS2·2H2O was almost coplanar, and the ten membered ring structure of transition state a_TS1·3H2O/bTS2·3H2O was obviously out of plane. The study on the reaction path showed that there were six paths in the title reaction, where respectively proton only using ketonic O or methyl C and carbonyl O or carbonyl and benzene ring as the transfer bridge from one side to the other of chiral C. Calculations of potential energy surface showed that the path using proton was the dominant reaction channel, and carbonyl and benzene ring as the transfer bridge was the dominant reaction path. The Gibbs free energy barrier of the rate-determining step of bare reaction was 287.1 kJ·mol-1, which would be reduced to 144.9 kJ·mol-1because of the chains constituted by two water molecules. The results showed that the chiral transition of ibuprofen molecules could be realized in multiple paths and the water molecules had a better catalysis on H transfer heterogeneous reaction of ibuprofen molecules, as well as the presence of water molecules in the body of a life, temperature fluctuations, molecular frequent collisions and the action of some enzyme conditions were the cause of S-Ibu optical isomers.

chiral; ibuprofen; density functional theory; transition state; perturbation theory; Gibbs free energy

10.13471/j.cnki.acta.snus.2016.06.018

2016-05-09

吉林省科技發(fā)展計(jì)劃資助項(xiàng)目(20160101308JC)

高峰(1983年生)，男；研究方向：原子與分子物理；通訊作者：王佐成;E-mail:wangzc188@163.com

O641.12

A

0529-6579(2016)06-0115-10