席　奇,宋春榮,劉亞珠,李京濤,南　然,李日向,常占杰

(陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，陜西 咸陽 712000)

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健脾活血方聯(lián)合熊去氧膽酸膠囊治療原發(fā)性膽汁性肝硬化的研究

席奇,宋春榮,劉亞珠,李京濤,南然,李日向,常占杰

(陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，陜西 咸陽 712000)

[摘要]目的觀察健脾活血方聯(lián)合熊去氧膽酸膠囊治療原發(fā)性膽汁性肝硬化的臨床療效。方法將61例原發(fā)性膽汁性肝硬化患者隨機(jī)分為2組，對(duì)照組30例采用熊去氧膽酸膠囊治療，治療組31例在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加服健脾活血方，2組療程均為1年。觀察2組治療前后肝功能指標(biāo)、肝纖維化指標(biāo)變化情況及治療1年后生化應(yīng)答情況。結(jié)果療程結(jié)束后，2組肝功能指標(biāo)、肝纖維化指標(biāo)均較治療前明顯改善(P均<0.05)，且治療組改善情況顯著優(yōu)于對(duì)照組(P均<0.05)；治療1年后治療組生化應(yīng)答率顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。結(jié)論健脾活血方聯(lián)合熊去氧膽酸膠囊治療原發(fā)性膽汁性肝硬化臨床療效好，值得在臨床上推廣應(yīng)用。

[關(guān)鍵詞]健脾活血方；熊去氧膽酸膠囊；原發(fā)性膽汁性肝硬化

原發(fā)性膽汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis,PBC)是一種以膽汁淤積為主要特征的自身免疫性肝病，其發(fā)病機(jī)制尚不明確，與遺傳、免疫、環(huán)境等多因素相關(guān)。本病多見于女性，流行病學(xué)調(diào)查顯示，其年發(fā)病率為2～24/10萬，且呈逐年增長(zhǎng)的趨勢(shì)[1]。目前PBC無特效治療方法，有研究顯示中西藥聯(lián)用在本病的治療中顯示了一定的應(yīng)用前景[2-3]。2013年7月—2015年6月筆者應(yīng)用健脾活血方聯(lián)合熊去氧膽酸膠囊治療PBC患者31例，療效較好，現(xiàn)報(bào)道如下。

1臨床資料

1.1一般資料選取上述時(shí)期在本院住院部和門診確診的61例PBC患者，均符合PBC相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，反映膽汁淤積的生化指標(biāo)如堿性磷酸酶(ALP)等升高，B超或膽管造影檢查顯示膽管正常，血清抗線粒體抗體(AMA)/抗線粒體抗體M2亞型(AMA-M2)陽性，若AMA/AMA-M2陰性則肝臟病理學(xué)檢查符合PBC的特異性病變。患者年齡18～65歲；首次癥狀發(fā)作或肝功能異常正式確診后，4周內(nèi)未使用過與本方案有關(guān)的藥物；總膽紅素(TBil)<51 μmol/L，白蛋白(ALB)>35 g/L，B超提示無腹水等肝硬化失代償征象；臨床分期為第Ⅱ階段和第Ⅲ階段；患者均在知情的狀態(tài)下表示同意，并簽署知情同意書。 排除病毒性、藥物性、酒精性肝炎及其他自身免疫性肝損傷者，合并有心、腦、腎和造血系統(tǒng)疾病及精神病者，PBC-AIH重疊綜合征及第Ⅰ及第Ⅳ階段者，有感染、大量頑固性腹水等終末期并發(fā)癥者。將納入患者隨機(jī)分為2組：治療組31例，男2例，女28例；年齡35～65(51.6±10.6)歲。對(duì)照組30例，男1例，女29例；年齡33～65(49.8±12.5)歲。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2方法2組均酌情給予保肝抗炎治療，門診患者口服甘草酸二銨腸溶膠囊(正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字h10040628，50 mg/粒)150 mg/次，3次/d；住院患者酌情給予異甘草酸鎂150 mg加入10%葡萄糖注射液250 mL中靜脈滴注，1次/d；同時(shí)服用熊去氧膽酸膠囊(商品名:優(yōu)思氟，德國(guó)霍克藥廠生產(chǎn))250 mg/次，3次/d。治療組在上述基礎(chǔ)上加用健脾活血方治療，組方：黃芪30 g、黨參15 g、白術(shù)10 g、茯苓10 g、豬苓15 g、赤芍20 g、丹參15 g、劉寄奴10 g、桂枝6 g、生山楂10 g，口苦明顯者加梔子、黃芩，脅肋部隱痛者加青皮、香附、元胡， 乏力明顯者加靈芝、人參， 黃疸明顯者加茵陳、郁金、雞血藤等，血瘀重者加川芎、當(dāng)歸等。1劑/d,水煎分早晚2次服。 2組療程均為1年。

1.3觀察指標(biāo)觀察2組治療前后肝功能指標(biāo)谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、堿性磷酸酶(ALP)、谷氨酰氨基轉(zhuǎn)移酶 (GGT)、球蛋白(GLO)、總膽紅素(TBil)及肝纖維化指標(biāo)透明質(zhì)酸(HA)、層黏連蛋白(LN)、Ⅳ型膠原(Ⅳ-C)和Ⅲ型前膠原(PC-Ⅲ)變化情況及治療1年后生化應(yīng)答情況，并統(tǒng)計(jì)2組不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4生化應(yīng)答判定標(biāo)準(zhǔn)巴黎標(biāo)準(zhǔn)[5]：熊去氧膽酸治療1 年后膽紅素≤17.1 μmol/L，ALP≤3倍正常值上限(ULN)，AST≤2倍ULN；巴塞羅那標(biāo)準(zhǔn)[6]：熊去氧膽酸治療1 年后ALP下降40%或降至正常。

2結(jié)果

2.12組治療后肝功能指標(biāo)比較治療前2組肝功能指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。治療后2組ALT、ALP、GGT、TBil均較治療前顯著改善(P均<0.05)，且治療組改善情況顯著優(yōu)于對(duì)照組(P均<0.05)。見表1。

表1　2組治療前后肝功能指標(biāo)比較±s)

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.22組治療前后血清肝纖維化指標(biāo)比較治療前2組血清肝纖維化指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。治療后2組各指標(biāo)均較治療前顯著下降(P均<0.05)，且治療組明顯低于對(duì)照組(P均<0.05)。見表2。

表2　2組治療前后血清肝纖維化指標(biāo)比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.32組生化應(yīng)答情況比較治療1年后治療組巴塞羅那生化應(yīng)答率明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

表3　2組生化應(yīng)答情況比較　例(%)

注：①與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.42組不良反應(yīng)發(fā)生情況治療期間2組均未發(fā)現(xiàn)明顯不良事件。

3討論

PBC是一種自身免疫機(jī)制介導(dǎo)的慢性進(jìn)行性膽汁淤積性疾病，好發(fā)于女性，常見的臨床表現(xiàn)為納差、乏力、皮膚瘙癢、黃疸、肝脾腫大等，早期患者生化檢查以TBil、DBil、ALP、GLO等升高為主，臨床不易診斷，晚期則表現(xiàn)為肝硬化。自發(fā)現(xiàn)AMA/AMA-M2診斷PBC 的重要作用后，越來越多的PBC患者在其尚未出現(xiàn)臨床癥狀或生化學(xué)表現(xiàn)時(shí)被診斷出來。目前，PBC尚無特效的治療方法，其治療藥物主要包括熊去氧膽酸、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等，其中熊去氧膽酸是目前唯一被美國(guó)食品和藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)用于治療PBC的藥物。2009年AASLD和EASL發(fā)布的有關(guān)PBC治療指南也都推薦應(yīng)用該藥治療PBC,其作用機(jī)制主要包括免疫調(diào)節(jié)、提高膜的穩(wěn)定性、促進(jìn)內(nèi)源性膽酸的分泌、保護(hù)細(xì)胞和抑制由疏水膽堿引發(fā)的膽管細(xì)胞和肝細(xì)胞的凋亡等。對(duì)于早期PBC患者，應(yīng)用熊去氧膽酸治療1年時(shí)達(dá)到巴黎標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)答者，長(zhǎng)期預(yù)后良好，極少發(fā)生肝衰竭或肝硬化[7]。說明早期并且長(zhǎng)期使用熊去氧膽酸，可緩解相應(yīng)的癥狀和改善肝功能異常指標(biāo)，能最大限度地延緩組織學(xué)進(jìn)展，提高患者的生存質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期及延緩進(jìn)行肝移植的時(shí)間，具有良好的安全性。

祖國(guó)醫(yī)學(xué)并無此病名，依據(jù)其表現(xiàn)可歸屬中醫(yī)“黃疸”“脅痛”“積聚”“癢風(fēng)”等范疇。宮嫚等[8]認(rèn)為此病主要責(zé)之肝、膽、脾臟腑功能失調(diào)，病情發(fā)展累及腎肺心三焦等，形成“臟痹”，為難治疾患。金石認(rèn)為正氣虧虛為根本，濕熱瘀毒，膽絡(luò)失和為基本病機(jī)[9]。張瑋認(rèn)為PBC的病機(jī)特征是早期存在肝氣虛的征象，隨著疾病的進(jìn)展繼而出現(xiàn)氣虛血瘀征象[10]。朱肖鴻等認(rèn)為女子以肝藏血，陰血為根本，PBC患者大多存在性格急躁、情志抑郁，長(zhǎng)期的情志異常導(dǎo)致肝氣郁結(jié)，肝郁日久，肝木克伐脾土，則致脾虛，脾失運(yùn)化、水濕停聚，故肝郁血虛、脾虛濕停為本病的主要病機(jī)[11]。車軍勇等[12]認(rèn)為PBC“虛”與“瘀”一本一末，因此在中醫(yī)辨證治療PBC的過程中需充分考慮本病“本虛標(biāo)實(shí)”的臨床特點(diǎn)以及“補(bǔ)虛”和“化瘀”的中心作用。張寧等[13]對(duì)1989—2012年關(guān)于PBC文獻(xiàn)分析發(fā)現(xiàn)，排名在前 6 位的中醫(yī)證型分別為肝郁脾虛、肝腎陰虛、濕熱瘀血、濕熱蘊(yùn)結(jié)、脾胃氣虛和濕滯血瘀；證候分型要素排名前 6 位的分別為脾虛、肝郁、肝陰虛、腎陰虛、瘀血和濕熱。2012年，國(guó)家中醫(yī)藥管理局醫(yī)政司將PBC分為肝膽濕熱、瘀熱互結(jié)、痰瘀阻絡(luò)證、寒濕內(nèi)停證、肝腎陰虛證、氣陰兩虛等證并制定了相應(yīng)方劑來指導(dǎo)中醫(yī)藥治療PBC。

筆者認(rèn)為PBC屬于本虛標(biāo)實(shí)之證，以脾胃氣虛為病變中心，并貫穿于疾病的始終，脾胃為后天之本，氣血生化之源，主運(yùn)化水谷精微和水濕。濕困脾胃則乏力；土壅木郁，肝失疏泄，故脅痛；濕邪郁久化熱，熏蒸肝膽，膽汁外溢肌膚則成黃疸；病久入絡(luò)，氣郁血瘀，瘀阻于面則面色晦暗，結(jié)于脅下為肝脾大之癥積；全身瘙癢正如《證治要訣并類方》所述：“有脾虛身癢，本無疥癆，素非產(chǎn)蓐，潔然一身，癢不可住，此乃脾虛所因?！苯∑⒒钛街荚诟纳破⑽笧楹筇熘镜纳硖匦?，脾健則濕(痰)自消，血行則瘀血自除。其中黃芪、黨參補(bǔ)益脾氣，為君藥。白術(shù)味苦，甘、溫，歸脾、胃經(jīng)，甘溫能健脾，苦溫能燥濕，對(duì)胃腸功能有雙向調(diào)節(jié)作用，為“脾臟補(bǔ)氣之第一要藥也”；茯苓味甘而淡，甘則能補(bǔ)，淡則能滲，藥性平和，既可祛邪，又可扶正，利水而不傷正氣，使?jié)駸o所聚，痰無由生；豬苓與茯苓為伍，共奏利濕(痰)之效，使邪氣從小便而解；三者共為臣藥。為佐藥；赤芍、丹參、劉寄奴活血涼血解毒，具有活血而不留瘀、祛邪而不傷正的優(yōu)點(diǎn)，為佐藥。生山楂入肝經(jīng)血分，既可行氣散結(jié)，又可消食化積，故為使藥?，F(xiàn)代藥理研究表明，黃芪總黃酮可能通過抑制脂肪酸轉(zhuǎn)位酶和環(huán)氧化酶2表達(dá)發(fā)揮抗肝纖維化作用[14]；黨參、白術(shù)等健脾藥物能提高免疫功能，誘發(fā)內(nèi)源性干擾素，增強(qiáng)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)功能，增強(qiáng)吞噬作用，還可通過調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)和能量代謝增強(qiáng)機(jī)體代謝功能，有改善肝細(xì)胞功能作用[15]；茯苓具有降低ALT、AST活性，保護(hù)肝細(xì)胞的功能[16]；赤芍、丹參能增強(qiáng)肝微粒體氧化酶的活力，增加肝臟解毒的能力，增強(qiáng)尿苷二磷酸葡萄糖酸轉(zhuǎn)移酶的活性，促進(jìn)膽紅素代謝等[17]，還能夠升高SOD活性，降低MDA含量，具有一定抗氧化、減少自由基產(chǎn)生、減輕肝組織過氧化損傷的作用[18]。

本研究結(jié)果顯示，療程結(jié)束后，2組肝功能指標(biāo)、肝纖維化指標(biāo)均較治療前明顯改善，且治療組改善情況顯著優(yōu)于對(duì)照組；治療1年后治療組生化應(yīng)答率顯著高于對(duì)照組。提示健脾活血方聯(lián)合熊去氧膽酸膠囊治療PBC患者療效好。但本研究樣本量偏小，缺乏組織學(xué)療效依據(jù)，觀察時(shí)間較短，有待進(jìn)一步研究，發(fā)揮中醫(yī)藥治療PBC的作用。

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Study on treatment of primary biliary cirrhosis by Jianpi Huoxue Decocition combined with ursodeoxycholic acid capsules

XI Qi, SONG Chunrong, LIU Yazhu, LI Jingtao, NAN Ran, LI Rixiang, CHANG Zhanjie

(Affiliated Hospital of Shaanxi University of Chinese Medicine, Xianyang 712000, Shaanxi, China)

Abstract:Objective It is to observe the clinical efficacy of Jianpi Huoxue Decocition (JPHXD) combined with ursodeoxycholic acid capsules (UDCAC) in treating patients with primary biliary cirrhosis (PBC). Methods Totally 61 patients with PBC were randomly divided into 2 groups, 30 cases in the control group were treated with UDCAC only, and 31 cases in the treatment group were treated with JPHXD on basis of the treatment of control group. The treatment course for all was 1 years. The changes of liver function and fibrosis indexes and the biochemical responses situation after treatment for 1 year were observed in two groups.Results After treatment, the indexes of liver function and serum liver fibrosis were improved markedly than before in two groups (all P<0.05), and the improving of treatment group were significantly higher than those of control group (P<0.05); the biochemical response rate of treatment group was better than that of control group after treatment for 1 year (P<0.05). Conclusion The clinical curative effective with JPHXD combined UDCAC in the therapy of PBC is good, and worth for clinical promotion.

Key words:Jianpi Huoxue Decocition; ursodeoxycholic acid capsules; primary biliary cirrhosis

[作者簡(jiǎn)介]席奇，男，主治醫(yī)師，碩士,主要從事肝病性黃疸的臨床與實(shí)驗(yàn)研究。[通信作者]李日向，E-mail:wacjz@163.com；常占杰，E-mail:changzhanjie @163.com

[基金項(xiàng)目]陜西中醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院院內(nèi)課題(2014-39)

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.03.005

[中圖分類號(hào)]R657.31

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A

[文章編號(hào)]1008-8849(2016)03-0242-04

[收稿日期]2015-08-26