童晨光，祁江峽，白瑞娜，王培利

中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院(北京 100091)，E-mail：xytcg@sina.com

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中藥干預(yù)腦血管支架術(shù)后再狹窄的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

童晨光，祁江峽，白瑞娜，王培利

中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院(北京 100091)，E-mail：xytcg@sina.com

摘要：目的評(píng)價(jià)中藥干預(yù)腦血管支架術(shù)后再狹窄的有效性及安全性。方法檢索PubMed、Cochrane Library、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBMDisk)、中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普資訊網(wǎng)、中國臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心以及其他相關(guān)文獻(xiàn)，檢索時(shí)間從建庫至2015年6月，共收集到中藥干預(yù)腦血管支架術(shù)后再狹窄符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)4篇，納入病人304例。結(jié)果Meta分析結(jié)果顯示在常規(guī)西藥治療基礎(chǔ)上加用中藥治療，可以有效降低再狹窄的發(fā)生率；中藥還可以提高血漿組織型纖溶酶原激活劑(tPA)的活性，且無不良反應(yīng)；在預(yù)防腦缺血事件復(fù)發(fā)方面，治療組和對(duì)照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論中藥聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療是防治腦血管支架術(shù)后再狹窄的有效治療方案，優(yōu)于西醫(yī)常規(guī)藥物治療。但也要注意納入分析的研究質(zhì)量普遍偏低，存在較多高風(fēng)險(xiǎn)偏倚因素，期待有高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)納入Meta分析，以提高研究結(jié)論的可靠性。

關(guān)鍵詞：腦血管疾??；支架植入術(shù)；再狹窄；中藥；Meta分析；系統(tǒng)評(píng)價(jià)

動(dòng)脈粥樣硬化斑塊造成腦供血?jiǎng)用}狹窄是缺血性腦血管病的重要病因[1]。隨著神經(jīng)介入技術(shù)及材料的進(jìn)步，對(duì)于腦血管狹窄的介入治療已成為預(yù)防和治療缺血性腦血管病的重要措施。但腦血管支架術(shù)后再狹窄的問題卻不容忽視，再狹窄不但會(huì)導(dǎo)致卒中復(fù)發(fā)，還需要再次手術(shù)，增加了病人的疾病負(fù)擔(dān)和經(jīng)濟(jì)壓力。中藥干預(yù)腦動(dòng)脈支架術(shù)后再狹窄，可以發(fā)揮中醫(yī)藥全面調(diào)節(jié)機(jī)體機(jī)能和多途徑、多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)干預(yù)的優(yōu)勢[2]，有望開辟一條新的治療途徑。以往研究表明，中藥能夠通過促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮(NO)的合成與釋放，抑制內(nèi)皮素-1的表達(dá)，從而發(fā)揮對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù)作用[3]；中藥具有降脂、降低C反應(yīng)蛋白水平、抑制炎性反應(yīng)等作用，可以降低支架內(nèi)再狹窄[4]。臨床及基礎(chǔ)研究顯示中藥干預(yù)支架術(shù)后再狹窄具有一定的療效，但在腦血管病領(lǐng)域，還研究較少，更缺乏大樣本臨床試驗(yàn)，不能形成高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。本研究通過查閱所有已發(fā)表的中藥干預(yù)腦血管支架術(shù)后再狹窄的文獻(xiàn)，客觀嚴(yán)謹(jǐn)?shù)卦u(píng)估中藥干預(yù)腦血管支架術(shù)后再狹窄的療效，以期為臨床應(yīng)用提供高質(zhì)量的客觀證據(jù)。

1資料與方法

1.1檢索策略由2名研究者分別進(jìn)行文獻(xiàn)檢索、文獻(xiàn)篩選、資料提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)，如遇到爭議問題，與第三方討論解決。

1.1.1檢索詞及檢索策略以再狹窄(restenosis)、頸動(dòng)脈(carotid artery)、椎動(dòng)脈(vertebral artery)、鎖骨下動(dòng)脈(subclavian artery)、大腦中動(dòng)脈(middle cerebral artery)、基底動(dòng)脈(basilar artery)、顱內(nèi)動(dòng)脈(intracranial artery)、顱外動(dòng)脈(extracranial artery)、支架(stent)、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial)、隨機(jī)(randomized)、對(duì)照(control)等分別作為中英文主題詞、自由詞和關(guān)鍵詞進(jìn)行全面檢索。

1.1.2電子檢索計(jì)算機(jī)檢索數(shù)據(jù)庫：PubMed醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)檢索服務(wù)系統(tǒng)(1950年1月—2015年6月)，The Cochrane Liberary 數(shù)據(jù)庫，中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBMdisc，1978年1月—2015年6月)，中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI，1979年1月—2015年6月)，萬方數(shù)據(jù)庫(1982年1月—2015年6月)，中文科技期刊數(shù)據(jù)庫維普資訊網(wǎng)(1989年1月—2015年6月)。

1.1.3其他檢索從中國臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心(http：//www.chictr.org/cn/)檢索現(xiàn)在正在進(jìn)行的相關(guān)研究；使用Google學(xué)術(shù)等搜索引擎在互聯(lián)網(wǎng)上查找相關(guān)文獻(xiàn)；追查已納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。

1.2文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)①中藥干預(yù)腦血管支架術(shù)后再狹窄的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCTs)，無語言、盲法限制。②治療組研究對(duì)象納入標(biāo)準(zhǔn)：行腦血管支架術(shù)的病人，在常規(guī)西藥基礎(chǔ)上使用中藥干預(yù)，無年齡、性別、種族限制。③干預(yù)措施：所有研究對(duì)象均給予常規(guī)西藥治療(主要包括抗血小板聚集藥、他汀類降脂藥等)。治療組在西醫(yī)治療基礎(chǔ)上加用中藥。對(duì)照組以安慰劑或空白對(duì)照。

1.3文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)非隨機(jī)對(duì)照研究；治療組和對(duì)照組基礎(chǔ)用藥不一致；回顧性分析；臨床觀察性研究；重復(fù)發(fā)表；綜述、理論探討、個(gè)案總結(jié)、實(shí)驗(yàn)研究等類型的文獻(xiàn)以及增刊、資料匯編。

1.4納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

1.4.1資料提取由2名研究者獨(dú)立進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，之后對(duì)篩選結(jié)果進(jìn)行核對(duì)，將檢索到的文獻(xiàn)全部錄入EndnoteX7軟件，進(jìn)行電子查重，查重后選出有中藥干預(yù)的文獻(xiàn)，最終將符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀，明確其研究類型、干預(yù)措施等，排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，最終確定進(jìn)入系統(tǒng)評(píng)價(jià)的研究。

1.4.2研究方法的質(zhì)量評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量的評(píng)價(jià)由2名研究者獨(dú)立進(jìn)行，如有分歧，通過討論解決。按照Cochrane Handbook5.1.0提供的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，包括：①是否使用正確的隨機(jī)分配方法；②分配方案是否有隱藏；③是否使用盲法；④是否存在不完整數(shù)據(jù)偏倚；⑤是否存在選擇性偏倚；⑥其他偏倚。針對(duì)每一項(xiàng)研究的結(jié)果，對(duì)上述六條做出“是”(輕度偏倚)“否”(高度偏倚)和“不清楚”(缺少相關(guān)信息或偏倚情況不能確定)的判斷[5]。

1.5觀察指標(biāo)主要結(jié)局指標(biāo)：再狹窄發(fā)生率；次要結(jié)局指標(biāo)：腦缺血事件復(fù)發(fā)率。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)處理使用Revman5.3軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料(二分類變量)采用風(fēng)險(xiǎn)比(RR)或比值比(OR)及其95%CI為療效分析統(tǒng)計(jì)量。采用卡方檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性分析。當(dāng)P>0.1，I2<50%時(shí)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；當(dāng)P<0.1，I2>50%時(shí)，根據(jù)可能出現(xiàn)異質(zhì)性的因素進(jìn)行亞組分析及敏感性分析處理，如異質(zhì)性仍然存在，則應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。當(dāng)各研究結(jié)果間存在明顯的臨床和統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性時(shí)，則采用描述性分析。

2結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索通過數(shù)據(jù)庫檢索和其他資源補(bǔ)充共獲取英文文獻(xiàn)574篇，經(jīng)閱讀題目及摘要篩選出有中藥干預(yù)的文獻(xiàn)0篇。共獲取中文文獻(xiàn)1 224篇，把所有文獻(xiàn)導(dǎo)入EndNote X7軟件，排除重復(fù)文獻(xiàn)，剩余文獻(xiàn)756篇，經(jīng)閱讀文獻(xiàn)題目及摘要，篩選出有中藥干預(yù)的文獻(xiàn)13篇。對(duì)獲得的13篇文獻(xiàn)進(jìn)行全文仔細(xì)閱讀后排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)9篇，其中重復(fù)文獻(xiàn)1篇，非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)1篇，基礎(chǔ)用藥不一致6篇，再狹窄非結(jié)局指標(biāo)1篇，最終有4項(xiàng)研究進(jìn)入系統(tǒng)評(píng)價(jià)。具體文獻(xiàn)檢索過程見圖1。

圖1文獻(xiàn)檢索流程圖

2.2納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)分析所納入的4項(xiàng)研究中[6-9]，均有提及隨機(jī)，但僅有2項(xiàng)研究描述了具體的隨機(jī)方法[7-8]，所有研究均未明確描述是否使用了隱匿分組方法；4項(xiàng)研究均未使用盲法；4項(xiàng)研究均進(jìn)行了基線資料的比較。詳見圖2、圖3。

圖2　納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)圖

圖3　納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)圖

2.3觀察指標(biāo)

2.3.1再狹窄發(fā)生率4項(xiàng)研究均報(bào)道了在常規(guī)西藥基礎(chǔ)上聯(lián)合中藥治療能夠減少腦血管支架術(shù)后再狹窄的發(fā)生[6-9]，對(duì)其進(jìn)行數(shù)據(jù)提取及Meta分析，顯示各研究間不存在異質(zhì)性(χ2=0.08，P=0.99，I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果如下：中藥干預(yù)組共有156例，對(duì)照組共有148例；中藥干預(yù)組發(fā)生再狹窄15例，對(duì)照組31例；OR=0.41，95%CI[0.21，0.79]，合并效應(yīng)量的檢驗(yàn)(test for overall effect)，Z=2.65，P<0.01。合并分析比較后發(fā)現(xiàn)，在常規(guī)西藥基礎(chǔ)上聯(lián)合中藥治療可以明顯降低腦血管支架術(shù)后再狹窄的發(fā)生率，單純西藥治療的再狹窄發(fā)生率是中西醫(yī)聯(lián)合治療的2.44倍。詳見圖4。

圖4　中藥干預(yù)組減少再狹窄發(fā)生的療效評(píng)價(jià)

2.3.2腦缺血事件復(fù)發(fā)率2項(xiàng)研究對(duì)腦缺血事件復(fù)發(fā)的情況進(jìn)行了分析比較[8-9]，各研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)無異質(zhì)性(χ2=0.31，P=0.58，I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果如下：中藥干預(yù)組共有68例，對(duì)照組共有62例；中藥干預(yù)組腦缺血事件復(fù)發(fā)5例，對(duì)照組腦缺血事件復(fù)發(fā)8例；OR=0.50，95%CI[0.16，1.54]，合并效應(yīng)量的檢驗(yàn)(test for overall effect)，Z=1.21，P=0.22。兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。詳見圖5。

圖5　腦缺血事件復(fù)發(fā)情況的比較

2.4其他有1項(xiàng)研究[7]提示中藥干預(yù)組可以提高腦動(dòng)脈支架術(shù)后血漿組織型纖溶酶原激活劑(tPA)的活性，與對(duì)照組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，中藥可能通過抑制動(dòng)脈中層平滑肌細(xì)胞增殖及膠原增生，起到預(yù)防再狹窄的作用。

2.5安全性評(píng)價(jià)僅有1項(xiàng)研究[8]報(bào)道了服用藥物后發(fā)生不良反應(yīng)的情況，結(jié)果為中藥干預(yù)組無不良反應(yīng)發(fā)生，對(duì)照組出現(xiàn)2例輕度鼻出血。

2.6Garde評(píng)分納入文獻(xiàn)采用Grade評(píng)分對(duì)研究質(zhì)量及臨床應(yīng)用推薦級(jí)別進(jìn)行獨(dú)立評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)結(jié)果存在爭議時(shí)由第3名研究者進(jìn)行判斷或雙方討論解決。詳見表1。

表1Grade評(píng)分

3討論

腦血管支架術(shù)后再狹窄是缺血性腦卒中早期復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，嚴(yán)重影響了腦血管支架手術(shù)的遠(yuǎn)期療效[10]，在很多研究中均有報(bào)道。文獻(xiàn)報(bào)道的腦血管尤其是顱內(nèi)動(dòng)脈和顱外椎動(dòng)脈支架術(shù)后的再狹窄率高達(dá)20%～40%[11-13]，防治再狹窄已成為一項(xiàng)重要挑戰(zhàn)。以往的臨床和基礎(chǔ)研究表明，中藥制劑可以干預(yù)冠脈介入治療后再狹窄形成的許多病理環(huán)節(jié)，如炎癥反應(yīng)、血管內(nèi)皮反應(yīng)性增生、細(xì)胞凋亡、血管內(nèi)皮功能、血管重構(gòu)和血栓形成等，顯示有良好的應(yīng)用前景[14]。同樣，在腦血管方面也有多篇報(bào)道支持中藥干預(yù)腦血管支架術(shù)后再狹窄的有效性，但基礎(chǔ)和臨床研究的數(shù)量仍比較少，對(duì)研究質(zhì)量也沒有進(jìn)行嚴(yán)格的評(píng)價(jià)，缺乏系統(tǒng)、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)淖C據(jù)支持中藥干預(yù)療效。因此，本系統(tǒng)評(píng)價(jià)就是通過客觀的評(píng)價(jià)手段對(duì)中藥干預(yù)腦血管支架術(shù)后再狹窄的療效進(jìn)行綜合評(píng)估。

通過對(duì)符合條件的4項(xiàng)研究結(jié)果的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，初步表明，中藥防治腦血管支架術(shù)后再狹窄具有一定療效，腦血管支架術(shù)后在常規(guī)西藥基礎(chǔ)上使用中藥干預(yù)，可以降低再狹窄的發(fā)生率。但是，所納入的臨床研究多數(shù)存在隨機(jī)、盲法、分組隱匿、隨訪等方法學(xué)問題。這些均可導(dǎo)致偏倚的發(fā)生，影響試驗(yàn)的準(zhǔn)確性與可靠性。納入的4項(xiàng)研究中，僅有2項(xiàng)研究描述了具體的隨機(jī)方法，4項(xiàng)研究均未采用盲法，均未提及隨機(jī)方案的隱藏以及樣本量的估算。這些問題的出現(xiàn)會(huì)降低研究的質(zhì)量，從而使現(xiàn)有的證據(jù)不具備充足的說服力。納入的研究中僅有2項(xiàng)對(duì)腦血管事件的復(fù)發(fā)進(jìn)行了隨訪，結(jié)果顯示中藥干預(yù)組與對(duì)照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但由于研究樣本量較小，故仍需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量進(jìn)行臨床研究。所納入的研究中，僅有1項(xiàng)研究報(bào)告不良反應(yīng)，結(jié)果提示中藥干預(yù)組無不良反應(yīng)，安全性高，同時(shí)也提示其他3項(xiàng)研究的試驗(yàn)設(shè)計(jì)存在一定漏洞。所納入研究均未提及是否提交研究計(jì)劃和進(jìn)行臨床注冊(cè)，因此可能存在發(fā)表偏倚和文獻(xiàn)報(bào)告信息不全，進(jìn)而影響研究結(jié)論的真實(shí)性。

盡管Meta分析結(jié)果顯示中藥可以有效減少再狹窄的發(fā)生，但所納入Meta分析的研究仍存在諸多高風(fēng)險(xiǎn)偏倚因素，且研究多為低質(zhì)量的臨床研究。所以在未來的研究過程中進(jìn)行嚴(yán)格的高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，來評(píng)價(jià)中藥干預(yù)腦血管支架術(shù)后再狹窄的療效和安全性十分必要。應(yīng)注意使用盲法，并設(shè)立安慰劑對(duì)照組，對(duì)隨機(jī)方法、樣本量估算等試驗(yàn)研究方法進(jìn)行準(zhǔn)確的描述，以保證研究方法的科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)；在研究實(shí)施過程中應(yīng)注意試驗(yàn)設(shè)計(jì)者、藥品分發(fā)者、結(jié)果記錄者、數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析者之間相互獨(dú)立，以排除研究者偏倚。從而提高研究結(jié)論的可靠性，為中藥防治腦血管支架術(shù)后再狹窄的療效提供強(qiáng)有力的證據(jù)支持。

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(本文編輯郭懷印)

(收稿日期：2015-12-18)

中圖分類號(hào)：R815R289.5

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

doi：10.3969/j.issn.1672-1349.2016.09.006

文章編號(hào)：1672-1349(2016)09-0945-05

基金項(xiàng)目：中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院課題資助項(xiàng)目[No.XYKY-MP(2013)-24]