胡曉光，俞紅梅，吳秋萍，林立，張海鄰，李昌崇（溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院育英兒童醫(yī)院 兒童呼吸科，浙江 溫州 325027）

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嬰幼兒反復(fù)喘息的預(yù)后隨訪及持續(xù)喘息的危險(xiǎn)因素分析

胡曉光，俞紅梅，吳秋萍，林立，張海鄰，李昌崇
（溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院育英兒童醫(yī)院 兒童呼吸科，浙江 溫州 325027）

［摘 要］目的：調(diào)查0～3歲兒童反復(fù)喘息的預(yù)后及持續(xù)喘息的危險(xiǎn)因素，檢驗(yàn)當(dāng)前哮喘預(yù)測(cè)指數(shù)預(yù)測(cè)效力，為兒童哮喘的防治提供依據(jù)。方法：選取我院2009年1月1日至2009年12月31日住院的0～3歲反復(fù)喘息嬰幼兒為研究對(duì)象，在出院4年后對(duì)其進(jìn)行隨訪。結(jié)果：出院4年后仍有喘息者30例（占28.3%），改良哮喘預(yù)測(cè)指數(shù)（mAPI）陽性者在調(diào)查時(shí)占44.2%（23/52）仍有喘息，而mAPI陰性者占13.0%（7/54）仍有喘息，兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（x2=13.26，P＜0.01），優(yōu)勢(shì)比（OR）為5.33，OR 95%可信區(qū)間為2.03～13.97。mAPI預(yù)測(cè)該組患兒持續(xù)喘息的敏感度為76.7%（23/30），特異性為61.8%（47/76）。醫(yī)生診斷的濕疹史（x2=8.17，P＜0.01）、食物過敏（x2=7.25，P＜0.01）、非上感因素引起喘息（x2=22.95，P＜0.01）及父母鼻炎史（x2=22.83，P＜0.01）是持續(xù)喘息的相關(guān)因素。其中父母鼻炎史、食物過敏及醫(yī)師診斷的濕疹史是持續(xù)喘息的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。結(jié)論：我國(guó)嬰幼兒人群中mAPI陽性者可能僅有不到40.0%左右在學(xué)齡期仍持續(xù)喘息；父母鼻炎史、濕疹史及食物過敏可能是學(xué)齡期持續(xù)喘息的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。

［關(guān)鍵詞］反復(fù)喘息；哮喘預(yù)測(cè)指數(shù)；嬰幼兒；哮喘；危險(xiǎn)因素

兒童哮喘是一個(gè)嚴(yán)重的全球性公共健康問題，近年來其患病率在不斷上升。哮喘患者有80%以上在3歲之內(nèi)首發(fā)喘息［1-2］，而普通人群約有50%以上在學(xué)齡前有過1次以上喘息病史，但僅有約20%的患兒其喘息可持續(xù)到6歲以后［3］。目前仍較難預(yù)測(cè)哪個(gè)患兒的喘息癥狀會(huì)持續(xù)到學(xué)齡期。Castro等［4］提出用哮喘預(yù)測(cè)指數(shù)（asthma predictive index，API）來預(yù)測(cè)嬰幼反復(fù)喘息發(fā)展為兒童哮喘的風(fēng)險(xiǎn)，但該預(yù)測(cè)指數(shù)的敏感度較低，僅有15.0%～57.0%。2004年Guilbert等［5］對(duì)API做了改良，稱之為改良API（mAPI），但其敏感度及特異性仍未得到充分驗(yàn)證［6］。盡管我國(guó)哮喘指南已將mAPI推薦用于臨床［7］，但在我國(guó)人群中的預(yù)測(cè)效能也未得到證實(shí)。本研究通過對(duì)3周歲以下有反復(fù)喘息病史的嬰幼兒進(jìn)行隨訪調(diào)查以分析其反復(fù)喘息預(yù)后影響因素及mAPI對(duì)持續(xù)喘息的預(yù)測(cè)效能。

1　對(duì)象和方法

1.1研究對(duì)象 本研究為橫斷面研究，研究時(shí)間2014年1月至12月。調(diào)查對(duì)象為2009年1月1日至2009年12月31日因喘息來我院住院治療的病例，入選標(biāo)準(zhǔn)：①0～3歲兒童；②入院前1年內(nèi)有4次以上喘息史。剔除標(biāo)準(zhǔn)：①呼吸系統(tǒng)先天畸形；②嚴(yán)重的先天性心臟??；③其他可引起反復(fù)喘息的疾病如間質(zhì)性肺疾病（閉塞性細(xì)支氣管炎、閉塞性細(xì)支氣管炎伴機(jī)化性肺炎、彌漫性泛細(xì)支氣管炎和含鐵血黃素沉著癥等）、支氣管肺發(fā)育不良、原發(fā)性免疫缺陷、肺結(jié)核和原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙等。

1.2研究方法

1.2.1病例的納入：查詢我院電子病例系統(tǒng)，在出院診斷中以“毛細(xì)支氣管炎”及“哮喘”為關(guān)鍵詞進(jìn)行搜索，符合條件者再查詢其詳細(xì)住院病歷以收集病史信息。符合納入標(biāo)準(zhǔn)者再進(jìn)行電話回訪。通過電話回訪的方式完善病史，同時(shí)預(yù)約門診隨訪時(shí)間再進(jìn)行門診隨訪以調(diào)查其喘息的預(yù)后。本研究的主要結(jié)果包括出院4年后喘息的發(fā)生率及反復(fù)喘息的風(fēng)險(xiǎn)因素。

1.2.2調(diào)查表的設(shè)計(jì)：在研究開始前設(shè)計(jì)了反復(fù)喘息預(yù)后及哮喘風(fēng)險(xiǎn)調(diào)查表格，表格內(nèi)容包括：①患兒個(gè)人信息：姓名、住院號(hào)、入院時(shí)間、年齡、性別、調(diào)查時(shí)間、聯(lián)系人、聯(lián)系電話等；②入院時(shí)的基本信息：既往喘息次數(shù)、近1年喘息次數(shù)、身高、體質(zhì)量、基礎(chǔ)疾病；③風(fēng)險(xiǎn)因素調(diào)查：父母喘息史、父母鼻炎史、父母過敏史、濕疹史、出生史、分娩方式、食物過敏、吸入過敏原過敏、喘息發(fā)作誘因、總IgE、sIgE、外周血嗜酸性粒細(xì)胞（eosinophilia，EOS）計(jì)數(shù)及百分比、有無氣道畸形等。

1.2.3mAPI陽性的判斷標(biāo)準(zhǔn)：在過去1年中喘息≥4次，且至少經(jīng)過1位醫(yī)師的診斷，具有1項(xiàng)主要危險(xiǎn)因素或2項(xiàng)次要危險(xiǎn)因素。主要危險(xiǎn)因素包括：①父母有哮喘病史；②經(jīng)醫(yī)師診斷的特應(yīng)性皮炎；③有吸入變應(yīng)原致敏的依據(jù)。次要危險(xiǎn)因素包括：①有食物變應(yīng)原致敏依據(jù)；②外周血EOS≥4.0%；③與感冒無關(guān)的喘息。

1.2.4病例的隨訪：于患兒出院4年后且年齡大于6歲時(shí)開始對(duì)其進(jìn)行隨訪，先電話隨訪并預(yù)約門診時(shí)間再予以門診隨訪。電話隨訪失敗則寫信說明情況并動(dòng)員擇期門診隨訪。門診隨訪時(shí)由專科醫(yī)師進(jìn)行問診、體檢及診斷。隨訪內(nèi)容包括：出院后有無繼續(xù)喘息及喘息次數(shù)、近1年內(nèi)有無喘息及次數(shù)、最后1次喘息時(shí)間、是否被診斷過哮喘等。近1年內(nèi)仍有喘息者定義為存在持續(xù)喘息。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法 數(shù)據(jù)錄入Excel表格，采用SPSS19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料正態(tài)分布者用±s表示，非正態(tài)分布者以M（P25～P75）表示。采用卡方檢驗(yàn)比較構(gòu)成比。采用卡方檢驗(yàn)或單因素logistic回歸分析法對(duì)持續(xù)喘息可能的風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行單因素分析。單因素分析提示有相關(guān)性的因素再納入持續(xù)喘息的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素分析，并采用多因素logistic回歸分析法（forward）進(jìn)行分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1一般情況 共篩查1 011例，符合納入標(biāo)準(zhǔn)296例，隨訪成功113例，隨訪中再剔除先天性支氣管狹窄3例，閉塞性細(xì)支氣管炎3例，支氣管肺發(fā)育不良1例，最后納入106例，接受調(diào)查時(shí)平均年齡（6.21±0.50）歲，小于6歲者18例（占17%），年齡最小5歲2個(gè)月，最大8歲1個(gè)月。mAPI陽性病例52例，男43例，女9例；mAPI陰性病例54例，男42例，女12例。2組間性別、年齡比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（x2=0.40，P＞0.05）。106例中，出院4年后仍持續(xù)喘息者30例（占28.3%）；mAPI陽性者占44.2% （23/52）仍持續(xù)喘息，mAPI陰性者占13%（7/54）仍持續(xù)喘息，兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（x2=13.26，P＜0.01），優(yōu)勢(shì)比（OR）為5.33，OR 95%可信區(qū)間（CI）為2.03～13.97。mAPI預(yù)測(cè)持續(xù)喘息的敏感度為76.7%（23/30），特異性為61.8%（47/76）。

2.2持續(xù)喘息風(fēng)險(xiǎn)因素的單因素logistic回歸分析 經(jīng)單因素分析后發(fā)現(xiàn)，男性、醫(yī)師診斷的濕疹、食物過敏、吸入過敏原、非上感誘發(fā)的喘息、天氣變化誘發(fā)喘息、父母鼻炎史等因素是患兒出院4年后持續(xù)喘息的風(fēng)險(xiǎn)因素。持續(xù)喘息的兒童中父母喘息史陽性、sIgE（吸入）陽性、sIgE（食入）陽性及EOS≥4.0%的比例要高于非持續(xù)喘息者，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。是否早產(chǎn)及分娩方式似乎與持續(xù)喘息無明顯關(guān)系。持續(xù)喘息組與非持續(xù)喘息組平均血清總IgE濃度相似，分別為129.3 IU/mL及122.9 IU/mL。但由于數(shù)據(jù)為非正態(tài)分布，故比較他們的中位數(shù)發(fā)現(xiàn)前者要高于后者。二元logistic回歸分析結(jié)果表明，IgE與是否持續(xù)喘息無明顯的相關(guān)性，Person相關(guān)分析也是類似結(jié)果（R=0.01，P=0.928）。見表1。

表1　持續(xù)喘息的相關(guān)危險(xiǎn)因素分析［n（%）］

2.3持續(xù)喘息獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素的多因素logistic回歸分析 獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素分析表明，醫(yī)師診斷的濕疹、食物過敏、父母鼻炎史是患兒持續(xù)喘息的獨(dú)立相關(guān)因素，其中父母鼻炎史的風(fēng)險(xiǎn)度最高。見表2。

表2　持續(xù)喘息獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素的多因素logistic回歸分析

3　討論

嬰幼兒期喘息的發(fā)生率明顯高于其他年齡段，但喘息僅僅是一個(gè)癥狀而非一種疾病。許多疾病均可有喘息癥狀，故嬰幼兒喘息的病因診斷較為困難。而在未明確病因之前，喘息的治療不能做到準(zhǔn)確有效。近年來我國(guó)兒童哮喘的患病率在不斷上升。2010年我國(guó)城區(qū)0～14歲兒童哮喘總患病率為3.02%，明顯高于10年前的1.50%及20年前的0.91%［1，8］。

美國(guó)的圖森研究及澳大利亞的墨爾本研究等樣本的長(zhǎng)期隨訪研究表明，嬰幼兒及學(xué)齡前的持續(xù)喘息可造成不可逆的肺功能損傷及增高成年期慢性肺疾病的發(fā)生率［3，9］。由此，嬰幼兒喘息的早期預(yù)防及兒童后期持續(xù)喘息的預(yù)測(cè)顯得至關(guān)重要。Castro等［4］和Guilbert等［5］提出的API為我們的臨床實(shí)踐提供了一個(gè)非常實(shí)用的工具，但他們的數(shù)據(jù)均來自于白種人，并未在我國(guó)人群中得到有效的驗(yàn)證。

本次研究結(jié)果表明，mAPI陽性患兒持續(xù)喘息的發(fā)生率為44.2%，是陰性患兒的5倍多，與Castro等［4］報(bào)道的結(jié)果相似，但在Castro等的研究中，符合嚴(yán)格API陽性指標(biāo)者約77.0%在學(xué)齡期發(fā)展為哮喘（持續(xù)喘息）［4］。尤為重要的是本研究發(fā)現(xiàn)API陰性的患兒仍有13.0%發(fā)生持續(xù)喘息，這與Castro等報(bào)道的API陰性者95.0%以上不會(huì)發(fā)生持續(xù)喘息的結(jié)論存在一定差異。究其原因，一方面前者反映的確實(shí)是本地區(qū)持續(xù)喘息嬰幼兒實(shí)際的預(yù)后狀況；另一方面，本次研究病例數(shù)仍不夠多，存在一定的選擇性偏倚，即mAPI的實(shí)際預(yù)測(cè)效力有待進(jìn)一步考證。

在本研究中，多因素logistic回歸分析結(jié)果提示醫(yī)師診斷的濕疹史、食物過敏、父母鼻炎史是患兒持續(xù)喘息的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。該3個(gè)因素中，只有醫(yī)師診斷的濕疹史是mAPI中的主要危險(xiǎn)因素，食物過敏僅為次要因素，而父母鼻炎史并未列入mAPI之中［6］。我國(guó)第3次哮喘流調(diào)結(jié)果表明，父母患鼻炎者哮喘患病風(fēng)險(xiǎn)明顯高于其他兒童［10］，故可考慮將其作為哮喘主要風(fēng)險(xiǎn)因素之一。在多因素logistic回歸分析中，吸入過敏原過敏未被納入到最后回歸方程中，一方面可能是由于本次研究的樣本量少所致的假陰性；另一方面可能是由于部分年齡較小的患兒尚未對(duì)吸入過敏原產(chǎn)生足夠強(qiáng)的致敏反應(yīng)。

哮喘是一種具有遺傳傾向的慢性呼吸道疾病，家族哮喘史是哮喘發(fā)病的重要危險(xiǎn)因素。但在本研究中，哮喘家族史并未顯示出與患兒持續(xù)哮喘的高度相關(guān)性。而既往的研究表明一級(jí)親屬哮喘是兒童哮喘的重要獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素［1，11］，該陰性結(jié)果首先仍需考慮樣本量較小所致的陰性結(jié)果，有待擴(kuò)大樣本容量進(jìn)行進(jìn)一步研究。在持續(xù)喘息的病例中，sIgE（吸入）陽性、sIgE（食入）陽性及EOS≥4%的比例要高于非持續(xù)喘息者，但兩者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這與Guilbert等［5］的研究有所不同。這一方面可能與我們的樣本量不夠大有關(guān)；另一方，由于以上3個(gè)指標(biāo)在2組患者中的陽性均不高，故它們真正的臨床意義仍有待進(jìn)一步研究證實(shí)。同樣，根據(jù)本研究結(jié)果，2組患者的血清總IgE呈非正態(tài)分布。雖然持續(xù)喘息組患者平均濃度或中位數(shù)要高于非持續(xù)組，但相關(guān)分析表明，IgE水平與持續(xù)喘息之間無明顯相關(guān)性。該結(jié)果表明IgE濃度水平的預(yù)測(cè)價(jià)值可能比較有限。

本研究仍有許多不足之處。首先樣本量較小，使得可能的選擇性偏倚增大。另外，由于本調(diào)查有部分內(nèi)容是屬于回顧調(diào)查，故不可避免地會(huì)存在由于記憶偏差所造成信息采集偏倚。其次我們未能在隨訪當(dāng)時(shí)對(duì)每例患者的肺功能狀況、外周血IgE水平等進(jìn)行評(píng)估。故今后我們將繼續(xù)對(duì)他們進(jìn)行隨訪并評(píng)估他們的肺功能及可能致敏的過敏原的變化。盡管如此，本研究結(jié)果仍然對(duì)嬰幼兒喘息的管理和預(yù)防具有較高的參考價(jià)值。

綜上所述，我國(guó)嬰幼兒人群中反復(fù)喘息且mAPI陽性者可能僅有不到40.0%在學(xué)齡期仍有喘息；父母鼻炎史、嬰幼兒濕疹史及食物過敏可能是學(xué)齡期持續(xù)喘息的重要獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。

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（本文編輯：吳昔昔）

Follow-up of the prognosis of recurrent wheezing in early childhood and the risk factors of continued wheezing

HU Xiaoguang，YU Hongmei，WU Qiuping，LIN Li，ZHANG Hailin，LI Changchong. Department of Pediatric Respiratory Disease，the Second Affiliated Hospital & Yuying Children’s Hospital of Wenzhou Medical University，Wenzhou，325027

Abstract:Objective: To investigate the prognosis of recurrent wheezing in children in their first 3 years of life and the risk factors of continued wheezing at school age； to determine the predict power of pediatric asthma predict index，and finally provide useful information for the prevention and treatment of asthma in childhood. Methods: Eligible patient: Children with “recurrent wheezing” less than 3 years of age who hospitalized in our hospital from January 1，2009 to December 31，2009. Basic data of enrolled patients were collected from our hospital’s digital medical record database. After then，we conducted prospective telephone interviews and clinical follow-up for 4 years after their hospital discharges to investigate their persistence of wheezing and present condition. Results: Totally 1 011 cases were screened，and 106 eligible patients were finally followed up. There were 30 （28%） of them still with episodes of wheezing for 4 years after their discharges from hospital. And 44.2% （23/52） of patients with positive modified asthma predict index （mAPI） had wheezing，which was significant higher than the 13% （7/54） in patients with negative mAPI （x2=13.26，P＜0.01； OR 5.33，OR 95%CI: 2.03～13.97）. The sensitivity of mAPI for prediction of continued wheezing was 76.7% （23/30），and specificity was 61.8% （47/76）. According to univariate analysis，male （x2=5.26，P＜0.05），physician diagnosed eczema （x2=8.17，P＜0.01），food allergy （x2=7.25，P＜0.01），no-infection induced wheezing （x2=22.95，P＜0.01），and parent’s history of allergic rhinitis （x2=22.83，P＜0.01） were correlated to continued wheezing. Subsequent multivariate logistic regress analysis revealed that physician diagnosed eczema，no-infection induced wheezing and family history of allergic rhinitis were the independent risk factors of continued wheezing. Conclusion: In our country，a positive mAPI score before 3 years may associated with 40% chance of continued wheezing at school age or even less；physician diagnosed eczema，non-infection induced wheezing，and family history of allergic rhinitis may be the important independent risk factors.

Key words:recurrent wheezing； asthma predict index； infant； asthma； risk factor

作者簡(jiǎn)介：胡曉光（1974-），男，浙江永嘉人，副主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)博士。

收稿日期：2015-08-09

［中圖分類號(hào)］R725.6

［文獻(xiàn)標(biāo)志碼］B

DOI:10.3969/j.issn.2095-9400.2016.05.011