周蕓羽，吳　敏，葉張章，陳明華

(海南省瓊海市人民醫(yī)院，海南 瓊海 571400)

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丹參酮ⅡA磺酸鈉聯(lián)合氯吡格雷治療冠心病心絞痛療效及對血管內(nèi)皮功能的影響

周蕓羽，吳敏，葉張章，陳明華

(海南省瓊海市人民醫(yī)院，海南 瓊海 571400)

[摘要]目的探討丹參酮ⅡA磺酸鈉聯(lián)合氯吡格雷治療冠心病心絞痛的療效及對血管內(nèi)皮功能的影響。方法將冠心病心絞痛患者60例隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組和對照組，均給予常規(guī)治療，對照組在此基礎(chǔ)上聯(lián)合氯吡格雷進(jìn)行治療，實(shí)驗(yàn)組在對照組治療基礎(chǔ)上加用丹參酮ⅡA磺酸鈉進(jìn)行治療，觀察2組治療前后心絞痛發(fā)作次數(shù)、持續(xù)時間以及緩解所需硝酸甘油劑量，同時檢測2組治療前后血液內(nèi)一氫化氮(NO)、內(nèi)皮素(ET)及血栓素A2(TXB2)水平。結(jié)果2組治療后心絞痛發(fā)作次數(shù)、持續(xù)時間、心絞痛緩解所需硝酸甘油劑量均明顯下降，且實(shí)驗(yàn)組下降更為顯著，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)；2組治療后ET、TXB2水平均明顯下降，NO水平均明顯上升，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)，且實(shí)驗(yàn)組較對照組變化更顯著(P均<0.05)；實(shí)驗(yàn)組有效率明顯高于對照組(P<0.05)。結(jié)論丹參酮ⅡA磺酸鈉聯(lián)合氯吡格雷治療冠心病心絞痛可以促進(jìn)冠狀動脈的擴(kuò)張，改善血管內(nèi)皮功能，具有良好的臨床療效，值得臨床推廣應(yīng)用。

[關(guān)鍵詞]丹參酮ⅡA磺酸鈉；氯吡格雷；冠心病心絞痛；血管內(nèi)皮功能

冠心病是由冠狀動脈粥樣硬化所導(dǎo)致的一種慢性心臟病，是臨床發(fā)病率高的一類心血管疾病。該病目前以西醫(yī)治療為主，但在治療的同時，為了減少患者心絞痛或心肌梗死等疾病的復(fù)發(fā)，臨床經(jīng)常聯(lián)用活血化瘀的中藥。丹參酮ⅡA磺酸鈉是我國傳統(tǒng)中藥丹參的主要活性成分，可通過抑制內(nèi)皮素(ET)和提高血管內(nèi)皮一氧化氮(NO)的水平，改善內(nèi)皮功能和心絞痛的臨床癥狀[1]。氯吡格雷也是臨床治療冠心病常用的一種藥物，除了可有效地對抗血小板聚集之外，可降低血管內(nèi)血流阻力、動脈內(nèi)膜中膜的厚度、擴(kuò)張血管、提高血流量，從而改善血管內(nèi)皮功能和增強(qiáng)心臟的保護(hù)作用[2]。2014年6月—2015年1月筆者觀察了丹參酮ⅡA磺酸鈉聯(lián)合氯吡格雷治療冠心病心絞痛療效及對血管內(nèi)皮功能的影響，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1臨床資料

1.1一般資料選擇上述時期我院心血管內(nèi)科診治的穩(wěn)定性冠心病心絞痛患者60例，均符合《中國慢性穩(wěn)定性心絞診斷與治療指南》中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[3]，有心絞痛病史，誘發(fā)因素為體力勞動、精神刺激等，胸骨后或左前胸出現(xiàn)緊迫感、壓榨感、胸悶等不適癥狀，可放射至頸咽部、肩背部、左臂等部位，呈陣發(fā)性發(fā)作，持續(xù)5～10 min，經(jīng)休息或口服硝酸甘油可緩解；胸痛明顯患者行實(shí)驗(yàn)室檢查(心肌肌鈣蛋白、肌酸激酶及同工酶、血糖血脂檢測)與不穩(wěn)定型心絞痛或急性心肌梗死等其他疾病鑒別；胸痛時有心電圖示ST—T等心肌缺血性改變；超聲心動圖、運(yùn)動或藥物負(fù)荷試驗(yàn)、冠脈造影等檢查支持穩(wěn)定性心絞痛診斷。排除不穩(wěn)定型心絞痛、急性心肌梗死或其他因素所致的心絞痛；肝腎腦等部位有嚴(yán)重的器質(zhì)性病變；患有頑固性高血壓或不明原因的低血壓等；患有糖尿病等影響實(shí)驗(yàn)的相關(guān)疾病。采用數(shù)字隨機(jī)法將患者分為2組：實(shí)驗(yàn)組30例，男18例，女12例；伴有高血壓5例，高血脂癥8例，缺血性心律失常(ST—T的改變)13例，心血管疾病家族性史9例；年齡45～76(60.4±5.2)歲。對照組30例，男17例，女13例；伴有高血壓4例，高血脂癥9例，缺血性心律失常(ST—T的改變)11例，心血管疾病家族性史10例；年齡47～79(61.5±5.1)歲。2組性別、年齡、病史比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2研究方法2組均接受冠心病心絞痛常規(guī)治療，如調(diào)脂、降壓、β通道阻滯劑、鈣通道阻滯劑等，對照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上口服硫酸氯吡格雷75 mg，每天1次。實(shí)驗(yàn)組在對照組治療基礎(chǔ)上再將丹參酮ⅡA磺酸鈉60 mg配伍呈5%葡萄糖液250 mL靜滴，每天1次。2組治療周期均為4周。

1.3觀察項目觀察所有患者治療前后心絞痛發(fā)作次數(shù)、持續(xù)時間以及緩解所需硝酸甘油劑量。治療前后2組分別抽取肘靜脈血10 mL，經(jīng)靜置、2 000 r/min離心15 min后，將分離的血清做好標(biāo)記，裝置于2 mL的EP管，并保存在-20 ℃的冰箱待檢。ET、血栓素B2(TXB2)采取放射免疫測定(試劑盒選購來自南京建成生物工程研究所)，NO采取硝酸還原酶法測定(試劑盒選購來自上海恒遠(yuǎn)生物科技有限公司)。治療期觀察2組是否有出血、過敏等不良反應(yīng)。

1.4療效判定標(biāo)準(zhǔn)參考文獻(xiàn)[4]方法評定療效。顯效：心電圖示接近正?；蛞鸦謴?fù)正常，活動期無心絞痛等不適，能進(jìn)行正常的日常活動，心功能為Ⅰ級(按美國紐約心臟協(xié)會NYHY分級標(biāo)準(zhǔn))；有效：心電圖示原下降的ST段回升0.5～1 mm，原倒置的T波恢復(fù)直立狀態(tài)，活動期心絞痛等不適有所改善，包括發(fā)作次數(shù)、持續(xù)時間以及緩解所需的硝酸甘油劑量減少超過50%以上，輕微影響日常活動，心功能為Ⅰ～Ⅱ級；無效：心電圖示無變化或有所加重，心絞痛等不適得不到緩解，反復(fù)發(fā)作，或呈加重趨勢，發(fā)作次數(shù)、持續(xù)時間以及緩解所需的硝酸甘油劑量減少低于50%以上，心功能為Ⅲ～Ⅳ級。總有效=顯效+有效。

2結(jié)果

2.12組心絞痛發(fā)作次數(shù)、持續(xù)時間、緩解所需硝酸甘油劑量比較2組治療后心絞痛發(fā)作次數(shù)、持續(xù)時間、緩解所需硝酸甘油劑量均明顯下降(P<0.05)，且實(shí)驗(yàn)組較對照組下降更為顯著(P<0.05)。見表1。

2.22組血液內(nèi)NO、ET、TXB2比較實(shí)驗(yàn)組治療后ET、TXB2水平明顯下降，NO水平明顯上升，與對照組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)。見表2。

2.32組臨床效果比較實(shí)驗(yàn)組總有效率明顯高于對照組(P<0.05)。見表3。

表1　2組心絞痛發(fā)作次數(shù)、持續(xù)時間、緩解所需的硝酸甘油劑量比較±s)

注：①與治療前比較，P<0.05。

表2　2組血液NO、ET、TXB2水平比較

注：①與治療前比較，P<0.05。

表3　2組臨床效果比較　例(%)

注：①與對照組比較，2=12.5，P=0.000。

2.42組不良反應(yīng)比較在治療期間，實(shí)驗(yàn)組有1例患者在用藥4 d后出現(xiàn)局部丘疹性蕁麻疹，經(jīng)抗過敏治療后治愈，未見其他不良反應(yīng)。對照組未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)。2組治療前后血常規(guī)、肝腎功能等無明顯變化。

3討論

冠心病心絞痛是在冠狀動脈粥樣硬化的基礎(chǔ)上，冠狀動脈發(fā)生痙攣、血管內(nèi)形成血栓或冠脈血管內(nèi)皮功能紊亂等機(jī)體缺氧缺血導(dǎo)致的急性心絞痛，口服血管擴(kuò)張藥或經(jīng)適當(dāng)休息可緩解，發(fā)病率和病死率均相對較高，嚴(yán)重危害公共健康[5]。研究表明，在冠脈供血不足的情況下，血管內(nèi)皮所分泌的縮血管活性物質(zhì)會增加，如ET、TXB2，而舒血管活性物質(zhì)分泌下降，如NO，形成紊亂的血管內(nèi)皮功能，直接或間接地加速心血管的病理變化[6-7]。ET是一種強(qiáng)有力的收縮性因子，對缺氧缺血最為敏感，因此，持續(xù)性的冠脈痙攣或冠脈血栓形成等而導(dǎo)致的冠脈狹窄能促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞大量分泌ET，而分泌過量的ET卻會產(chǎn)生反作用，加重冠狀動脈的缺血情況和心肌細(xì)胞的損害。TXB2是花生四烯酸的代謝產(chǎn)物，可有利于維持血管緊張狀態(tài)和血小板的聚集作用，根據(jù)相關(guān)研究報道，在心肌缺血或再灌注的情況下，TXA2會因血小板的激活而明顯增加，在經(jīng)過30 s的短半衰期后轉(zhuǎn)為TXB2，維持血管的收縮，促進(jìn)血小板聚集，研究顯示TXB2與冠心病的進(jìn)展密切相關(guān)[8]。作為舒血管因子的NO，同樣由內(nèi)皮細(xì)胞分泌，在生理狀態(tài)下是ET的拮抗劑，調(diào)節(jié)冠狀脈動脈的舒張與收縮，保證心肌的正常血液灌流，NO還可有效地抑制血小板的激活和聚集，有助于減緩血栓的形成，緩慢冠狀動脈粥樣硬化的速度[9-10]。

丹參酮ⅡA磺酸鈉用于治療冠心病已成為研究的熱點(diǎn)，該藥是具有活血化瘀、理氣止痛等作用的中藥制劑，可降低血液黏度，改善心絞痛癥狀[11]，對抗血小板聚集和血管緊張素Ⅱ的縮血管作用，恢復(fù)心臟代謝的穩(wěn)態(tài)[12]。利用丹參酮ⅡA磺酸鈉干預(yù)心肌缺血的大鼠模型，發(fā)現(xiàn)該物質(zhì)可有效縮小大鼠心肌梗死的面積，降低心肌酶含量，保護(hù)心肌缺血性再灌注損傷，其可能是通過改善心肌缺血過程中鈣超載的狀態(tài)，降低心肌缺血性直接損傷和再灌注損傷而起保護(hù)作用[13]。此外，丹參酮ⅡA磺酸鈉可以使血管內(nèi)的重要舒血管因子NO的含量明顯增加，從而改善血管內(nèi)皮功能，保護(hù)心肌細(xì)胞[14]。而氯吡格雷則是作為心血管內(nèi)科常用的一線藥物，其適用范圍比較廣泛，因此也常作為熱門的研究靶點(diǎn)。硫酸氫氯吡格雷作為噻氯吡啶的乙酸衍生物，可有效地非競爭性抑制二磷酸腺苷受體，阻止GPⅡb/a與纖維蛋白結(jié)合，抑制血小板的聚集和活化。研究表明，活化的血小板通過其表面的CD40與內(nèi)皮細(xì)胞相結(jié)合，誘發(fā)組織因子，激活凝血反應(yīng)。此外，氯吡格雷還可對P選擇素的抑制，降低血小板的活化、血管內(nèi)炎癥反應(yīng)和血液的黏度，可緩慢冠脈的粥樣病變[15-16]。

本研究結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組臨床效果優(yōu)于對照組；2組治療后心絞痛發(fā)作次數(shù)、持續(xù)時間、緩解所需硝酸甘油劑量三方面，均有所好轉(zhuǎn)，且實(shí)驗(yàn)組好轉(zhuǎn)程度更大；2組治療后ET、TXB2水平明顯下降，而NO明顯上升，實(shí)驗(yàn)組NO、ET、TXB2水平變化差異更為顯著。提示丹參酮ⅡA磺酸鈉聯(lián)合氯吡格雷治療可以更為有效地抑制心肌缺血情況下ET、TXB2的分泌，增加血管保護(hù)性因子NO的分泌，改善血管內(nèi)皮功能紊亂，如冠狀動脈的張力得到調(diào)整、血液黏度的降低、血小板聚集作用的減弱等。本研究中只有實(shí)驗(yàn)組出現(xiàn)1例輕微的過敏癥狀，經(jīng)治療后治愈，說明丹參酮ⅡA磺酸鈉和氯吡格雷在研究劑量上是安全的，未來上述研究可選擇延長周期及不同劑量的應(yīng)用，以探索更加優(yōu)化的治療療程及劑量。

綜上所述，丹參酮ⅡA磺酸鈉聯(lián)合氯吡格雷促進(jìn)冠狀動脈的擴(kuò)張、提高心肌組織的血液灌流、改善血管內(nèi)皮功能、緩解患者的臨床癥狀，是一種有效地治療冠心病的中西藥組合。

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Effect of Tanshinone ⅡA Sulfonic Sodium combined with Clopidogrel on coronary heart disease and angina pectoris and vascular endothelium function

ZHOU Yunyu, WU Min, YE Zhangzhang, CHEN Minghua

(The People's Hospital of Qionghai City, Qionghai 571400, Hainan, China)

Abstract:Objective It is to explore the effect of TanshinoneⅡA Sulfonic Sodium combined with Clopidogrel on coronary heart disease and angina pectoris and vascular endothelium function. Methods 60 patients with coronary heart disease and angina pectoris were randomly divided into experimental group and control group, both the groups were given normal therapy, on this basis the control group was treated with Clopidogrel, the experimental group was treated with TanshinoneⅡA Sulfonic Sodium combined with Clopidogrel. The attack times and lasting time of angina pectoris and dosage needed of nitroglycerin before and after treatment were observed in both groups, and the levels of NO, ET and TXB2 were determined. Results The attack times and lasting time of angina pectoris and dosage needed of nitroglycerin, the levels of ET and TXB2 all decreased after treatment while that of NO increased in both groups compared with that before treatment, and the decrease or increase in experimental group was more significant (P<0.05). The total effective rate in experimental group was obviously higher than that in control group (P<0.05). Conclusion TanshinoneⅡA Sulfonic Sodium combined with Clopidogrel can promote coronary artery dilatation, improve vascular endothelium function in the treatment with coronary heart disease and angina pectoris, the curative effect is good and it is worthy of popularization and application.

Key words:TanshinoneⅡA Sulfonic Sodium; Clopidogrel; oronary heart disease; angina pectoris; vascular endothelium function

[收稿日期]2015-06-03

[中圖分類號]R541.4

[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]A

[文章編號]1008-8849(2016)07-0705-04

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.07.006

[作者簡介]周蕓羽，女，主治醫(yī)師，主要從事心血管內(nèi)科疾病的診治工作。