張　然,魏明清,吳冬月,康盛華,倪敬年,張學(xué)凱,時(shí)　晶,田金洲

(北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院,北京 100700)

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論著

遺忘型輕度認(rèn)知損害患者證候要素與認(rèn)知功能的關(guān)系

張然,魏明清,吳冬月,康盛華,倪敬年,張學(xué)凱,時(shí)晶,田金洲

(北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院,北京 100700)

[摘要]目的探討遺忘型輕度認(rèn)知功能損害(aMCI)的中醫(yī)證候要素與認(rèn)知功能的相關(guān)性，為aMCI的辨證治療提供理論依據(jù)。方法2012年5月—2015年6月從北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院腦三科和記憶門診以及張貼海報(bào)招募的附近社區(qū)受試者344例，對受試者進(jìn)行神經(jīng)心理學(xué)、生化及腦磁共振檢查, 排除血管性癡呆患者5例，血管性輕度認(rèn)知損害患者2例，合并甲狀腺功能減退患者1例，合并抑郁患者43例，年齡>80歲患者13例，剩余受試者根據(jù)輕度認(rèn)知功能損害(MCI)和很可能阿爾茨海默病(AD)診斷標(biāo)準(zhǔn), 分為正常組(NC組)127例、aMCI組95例和很可能AD組58例，采集3組受試者的中醫(yī)證候要素。采用雙變量相關(guān)分析aMCI的中醫(yī)證候要素與認(rèn)知功能的相關(guān)性。結(jié)果3組之間簡易精神狀態(tài)檢查(MMSE)總分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，可能AD組

[關(guān)鍵詞]遺忘型輕度認(rèn)知損害；證候要素；認(rèn)知功能

1999年P(guān)etersen正式提出輕度認(rèn)知功能損害(mild cognitive impairment,MCI)的概念，認(rèn)為MCI是介于正常老化和早期癡呆的一種過渡臨床狀態(tài)，處于這種狀態(tài)的老年人存在1個(gè)或多個(gè)認(rèn)知區(qū)域的損害，或者是與年齡不相符的認(rèn)知能力普遍的輕度下降，但日常生活功能基本保留[1]。記憶型輕度認(rèn)知功能損害(amnesia mild cognitive impairment, aMCI) 又稱遺忘型輕度認(rèn)知功能損害，是MCI最常見的亞型，指以記憶缺失或單純記憶減退為表現(xiàn)，其他認(rèn)知領(lǐng)域相對保持完整。Boyle等[2]開展的一項(xiàng)aMCI縱向隨訪研究結(jié)果表明，aMCI患者向阿爾茨海默病(AD)轉(zhuǎn)化的概率高于認(rèn)知功能正常老年人的6.70 倍。近幾年來，中醫(yī)證候逐漸成為了MCI臨床研究的重點(diǎn)和中藥新藥的臨床適應(yīng)證。但是，探討某一證候要素是否能夠反映它的臨床特征，就必須研究二者的相關(guān)性。本研究通過探究aMCI中醫(yī)證候要素與認(rèn)知功能的相關(guān)性，旨在為aMCI的辨證治療提供理論依據(jù)。

1臨床資料

1.1一般資料2012年5月—2015年6月從北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院腦三科和和記憶門診以及張貼海報(bào)招募的社區(qū)受試者(包括北京海運(yùn)倉社區(qū)、東四十條胡同等) 344例，年齡50～80歲，受試者均具有足夠的視覺和聽覺分辨力接受神經(jīng)心理學(xué)測試，配合研究程序。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1MCI診斷標(biāo)準(zhǔn)參照1999年P(guān)etersen等[1]提出MCI臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)：①記憶主訴，最好有一個(gè)知情者確認(rèn)；②客觀記憶損害，與年齡和教育匹配正常人群大約低1.5 SD；③總體認(rèn)知功能大多完好；④日常生活活動(dòng)基本保存；⑤沒有癡呆。

1.2.2AD診斷標(biāo)準(zhǔn)參照美國國立神經(jīng)病、語言交流障礙和卒中研究所/老年性癡呆及相關(guān)疾病學(xué)會(NINCDS-ADRDA)[3]擬定的臨床很可能的AD的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.3中醫(yī)證候要素診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《癡呆證候要素量表(PES-11)》[4]的證候要素診斷標(biāo)準(zhǔn)，包括腎虛、脾虛、氣虛、血虛、陰虛、陽虛、髓減、陽亢、內(nèi)熱、痰濁、血瘀11個(gè)證候要素。各子項(xiàng)目所得積分值相加即為該證候要素的積分，積分≥7分為該證候要素成立。

1.3納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1aMCI的納入標(biāo)準(zhǔn)①主訴記憶力減退，通常需要他人證實(shí)；②與年齡不相符的客觀記憶力下降，邏輯故事回憶延遲回憶得分比年齡或教育匹配人群小于1.5～2 SD；③總體認(rèn)知功能和日常生活能力基本正常，其嚴(yán)重程度達(dá)不到AD診斷標(biāo)準(zhǔn)；④無癡呆，不足以診斷AD(依據(jù)AD診斷標(biāo)準(zhǔn))；⑤簡易精神狀態(tài)檢查(MMSE)得分24～30分；⑥臨床癡呆分級量表(CDR)得分0.5分，記憶項(xiàng)目必須為0.5分或1分，其他項(xiàng)目得分低于1分；⑦年齡 50～80歲。

1.3.2aMCI的排除標(biāo)準(zhǔn)①任何引起癡呆的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，包括AD、帕金森病、血管性癡呆、亨廷頓病、正常壓力腦積水、腦腫瘤、進(jìn)行性核上性麻痹、癲癇、慢性硬膜下血腫及多發(fā)性硬化，有嚴(yán)重頭腦外傷史伴有持續(xù)神經(jīng)功能缺損或已知的腦結(jié)構(gòu)異常；②腦出血后腦水腫吸收前或蛛網(wǎng)膜下腔出血急性期；③抑郁狀態(tài)[漢密爾頓抑郁評定量表(HAMD)得分>7分]，或其他精神障礙；④有酗酒或精神類物質(zhì)濫用史；⑤1個(gè)月內(nèi)服用過能影響認(rèn)知的藥物，如治療癡呆的藥物鹽酸多奈哌齊、鹽酸美金剛以及新近被認(rèn)可的其他藥物療法或具有影響認(rèn)知功能的藥物；⑥評價(jià)前48 h內(nèi)服用過擬交感藥、抗組胺藥、抗焦慮藥、安定藥；⑦評價(jià)前72 h內(nèi)服用過抗精神病藥；⑧有嚴(yán)重的神經(jīng)功能缺損以至于不能完成相關(guān)檢查，如便利手偏癱、各種失語、視聽障礙等。

1.3.3很可能AD的納入標(biāo)準(zhǔn)①符合癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②符合NINDS-ADRDA的很可能的AD診斷；③MMSE得分14～24分；④海金斯基缺血量表(HIS) 得分≤4分；⑤CDR得分1～2分；⑥年齡50～80歲；⑦HAMD得分≤12分；⑧有足夠的聽力和視力配合臨床研究，有一定的文化程度，既往能夠閱讀簡單的文章和書寫簡單的句子。

1.3.4很可能AD的排除標(biāo)準(zhǔn)①有其他的神經(jīng)變性疾病；②多發(fā)梗死性癡呆或臨床上未控制的心血管疾??；③嚴(yán)重的腦血管疾病、精神病及肝臟、腎臟、肺部、代謝性或內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病或尿液排出梗阻或青光眼；④有顯著的維生素B12或葉酸缺乏；⑤有癲癇病史或嚴(yán)重的藥物或乙醇濫用病史；⑥目前使用膽堿酯酶抑制劑或其他治療癡呆的藥物；⑦有嚴(yán)重的神經(jīng)功能缺損以至于不能完成相關(guān)檢查，如便利手偏癱、各種失語、視聽障礙等。

1.3.5認(rèn)知功能正常的納入標(biāo)準(zhǔn)①無記憶減退或其他認(rèn)知損害主訴，或有不穩(wěn)定的輕微記憶減退；②無記憶損害客觀證據(jù)；③不符合NINDS-ADRDA的AD標(biāo)準(zhǔn)或DSM-Ⅳ癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)；④不符合MCI診斷標(biāo)準(zhǔn)；⑤年齡50～80歲；⑥HAMD得分<7分。

1.4研究方法篩查程序和原則參考田金洲等[5]制定的《輕度認(rèn)知損害臨床研究指導(dǎo)原則(草案)》進(jìn)行，按照受試者的就診次序，由經(jīng)過培訓(xùn)的調(diào)查員進(jìn)行神經(jīng)心理學(xué)、生化及影像學(xué)檢查。神經(jīng)心理學(xué)檢查由受過神經(jīng)心理學(xué)測評培訓(xùn)的醫(yī)師操作。對參與的研究人員進(jìn)行研究方案和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程培訓(xùn)，并進(jìn)行一致性檢驗(yàn)。每個(gè)研究人員均配有詳細(xì)的研究者手冊。同時(shí)制定統(tǒng)一的病例報(bào)告表、填寫說明及填寫樣表。最后將患者的測試結(jié)果輸入計(jì)算機(jī)，然后由2位臨床醫(yī)師分別根據(jù)aMCI和很可能AD的診斷標(biāo)準(zhǔn)，參考神經(jīng)心理學(xué)測評結(jié)果，并且結(jié)合年齡、教育程度、生化及影像學(xué)檢查等做出臨床診斷。篩選出認(rèn)知功能正常者作為NC組，aMCI患者作為aMCI組，很可能AD患者作為可能AD組，統(tǒng)計(jì)3組受試者的人口學(xué)資料，并對受試者進(jìn)行中醫(yī)證候要素信息采集，計(jì)算各中醫(yī)證候要素積分，分析3組中中醫(yī)證候要素積分與年齡的關(guān)系，對aMCI組中醫(yī)證候要素積分與神經(jīng)心理學(xué)測評分?jǐn)?shù)進(jìn)行相關(guān)性分析。

1.4.1神經(jīng)心理學(xué)測評方法采用MMSE中文版[6]評價(jià)患者的總體認(rèn)知功能，情景記憶量表[7]評估記憶能力，日常生活活動(dòng)量表(ADL) 評估日?；顒?dòng)能力，CDR用于癡呆嚴(yán)重程度的分級，HAMD 除外抑郁癥患者，HIS除外血管性因素。

1.4.2中醫(yī)證候要素采集方法參照《癡呆證候要素量表(PES-11)》[4]的證候要素診斷標(biāo)準(zhǔn)，由參與的研究人員采用定式問卷調(diào)查患者癥狀、體征、舌脈，對證候要素記分，做出量化診斷。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。若變量滿足正態(tài)分布及方差齊性，則組間均數(shù)比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，多組均數(shù)多重比較采用單因素方差分析；若變量不滿足正態(tài)分布及方差齊性，則采用非參數(shù)檢驗(yàn)。樣本率比較采用2檢驗(yàn)。相關(guān)分析采用雙變量相關(guān)分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1納入研究受試者人口學(xué)資料經(jīng)過篩查排除血管性癡呆患者5例，血管性輕度認(rèn)知損害患者2例，合并甲狀腺功能減退患者1例，合并抑郁患者43例，實(shí)際年齡>80歲患者13例。最終納入研究280例，NC組127例，男46例,女81例,年齡(63.36±8.16) 歲, 受教育時(shí)間(11.73±3.43)年，MMSE得分(28.59±1.26)分； aMCI組95例，男45例,女50例,年齡(66.85±9.70)歲,受教育時(shí)間(10.92±4.25)年，MMSE得分(26.38±1.48)分；可能AD組58例,男29例,女29例,年齡(67.00±8.98)歲, 受教育時(shí)間(9.91±3.71)年，MMSE得分(15.03±5.59)分。3組間MMSE得分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)， 可能AD組0.05)；教育年限可能AD組顯著低于NC組(P<0.05)，aMCI組與NC組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；3組間性別比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。

2.23組證候要素積分比較可能AD組髓減積分明顯高于NC組(P<0.05)，可能AD組與aMCI組、aMCI組與NC比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；其余證候要素積分3組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見表1。

表1　3組證候要素積分比較±s，分)

注：①與NC組比較，P<0.05。

2.33組證候要素分布比率比較aMCI組氣虛分布比率顯著高于NC組和可能AD組(P均<0.05)，但可能AD組與NC組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。其他10個(gè)證候要素分布比率3組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見表2。

表2　3組證候要素分布比率比較　例(%)

注：①與aMCI組比較，P<0.05。

2.43組不同年齡人群中醫(yī)證候要素積分比較可能AD組≥65歲人群髓減積分明顯高于<65歲人群(P<0.05)。相關(guān)分析顯示可能AD組髓減積分與年齡呈正相關(guān)(r=0.358,P=0.006)。見表3。

2.5aMCI組中醫(yī)證候要素與神經(jīng)心理學(xué)測評分?jǐn)?shù)的相關(guān)性對aMCI組中醫(yī)證候要素與MMSE總體得分及其中詞語即刻回憶得分、定向力得分、計(jì)算力/注意力得分、詞語延遲回憶得分和語言得分進(jìn)行相關(guān)性分析，顯示詞語即刻回憶得分與脾虛和氣虛均呈負(fù)相關(guān)(P均<0.05),定向力得分與陰虛呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)。見表4。

表3　3組不同年齡人群中醫(yī)證候要素積分比較±s，分)

注：①與同組年齡<65歲比較，P<0.05。

3討論

現(xiàn)在所說的認(rèn)知功能, 在中醫(yī)學(xué)多指“神明”?！端貑枴ぴ?dú)馕逍谢肌氛f：“人由氣生，氣由神住，養(yǎng)氣全神，可得神道?！薄镀⑽刚摗吩疲骸皻饽松裰妗瓪庹呔裰僖病！碧锝鹬薜萚5]調(diào)查了證候與老年人認(rèn)知功能的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)患者主要表現(xiàn)為氣血不足、脾腎虧虛等。本研究結(jié)果顯示，aMCI組的氣虛分布比率顯著高于NC組和可能AD組，這與之前的研究結(jié)果相似。龍子弋等[8]通過癡呆證型的文獻(xiàn)研究，發(fā)現(xiàn)髓海不足在AD和血管性癡呆中都是主要證候要素，其中AD與髓海不足關(guān)系更為密切。本研究通過比較3組證候積分，同樣發(fā)現(xiàn)髓減是AD的主要證候要素。隨著老年人年齡的增長，AD的患病率也會增加[9]。進(jìn)一步分析顯示， 可能AD患者年齡與髓減積分呈正相關(guān)，可能AD組≥65歲人群髓減積分明顯高于<65歲人群。說明隨著病情加重，年齡越大，髓減程度越重，認(rèn)知損害程度也逐漸加重。

趙坤英等[10]研究表明MCI患者和輕度AD患者均可出現(xiàn)詞語回憶能力的下降，包括詞語即刻回憶和詞語延遲回憶。本研究通過相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)aMCI患者詞語即刻回憶等分與脾虛和氣虛均呈負(fù)相關(guān)，脾虛、氣虛的程度越重，aMCI患者詞語即刻回憶能力損害越嚴(yán)重。這與田金洲等[5]之前的研究結(jié)果相似。中醫(yī)病機(jī)可能是，“神者，水谷之精氣也”，而水谷攝入后的精微化生、代謝過程則有賴于脾的運(yùn)化。若運(yùn)化有常，氣血津液化生充足，形神健旺，人的認(rèn)知功能才能正常；運(yùn)化失常，氣血津液生化乏源，神明失養(yǎng)；或是脾虛失運(yùn)，積濕生痰，痰濁阻竅；或是脾胃虛弱，氣虛血瘀，閉阻清竅，均可導(dǎo)致神機(jī)失用，久而久之，產(chǎn)生健忘、呆傻之癥。

aMCI患者除記憶力損害之外，還存在其他認(rèn)知域功能損害，如注意力/計(jì)算力、定向力及執(zhí)行能力損害等。本研究發(fā)現(xiàn)，aMCI患者定向力得分與陰虛呈負(fù)相關(guān)。這為進(jìn)一步認(rèn)識aMCI患者記憶力之外認(rèn)知損害的中醫(yī)證候特征及辨證治療提供了一些研究線索和思路。

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Correlation between cognitive functions and Chinese Medicine syndrome elements in amnestic mild cognitive impairment

ZHANG Ran, WEI Mingqing, WU Dongyue, KANG Shenghua, NI Jingnian, ZHANG Xuekai, SHI Jing, TIAN Jinzhou

(Dongzhimen Hospital of Beijing University of Chinese Medcine, Beijing 100700, China)

Abstract:Objective It is to investigate the correlation between cognitive function and Chinese Medicine syndrome element of amnestic mild cognitive impairment (aMCI), and provide a theoretical basis for the treatment of aMCI. Methods 344 subjects from Dongzhimen Hospital and near communities in Beijing from May 2012 to June 2015 were recruited, who were accepted neuropsychological assessments, biochemical and imaging examinations, excluded 5 cases of vascular dementia, 2 cases of vascular mild cognitive impairment, 1 case of hypothyroidism patients, 43 cases with depression, and 13 cases of age>80 years old, the remaining subjects who according to the diagnosis standard for mild cognitive impairment and likely Alzheimer’s disease were classified as normal group (n=127), aMCI group (n=95) and AD group (n=58). The TCM syndrome elements were collected, and the correlation between the cognitive functions and syndrome elements in aMCI patients was analyzed. Results There were significant differences in the mini mental state examination (MMSE) scores among the three groups (all P>0.05), AD group < aMCI group < normal group; the age of AD group was significantly higher than that of normal group (P<0.05); the education level of AD group were significantly lower than that of normal group (P<0.05). The rate of syndrome element of Qi deficiency in aMCI group was significantly more than that in NC group and AD group (all P<0.05). Scores of marrow deficiency of AD group was significantly higher than that of normal group (P<0.05), and it was positively correlated with age (r=0.358, P<0.05), the integral of age≥65 years old patients was significantly higher than that of age<65 years old (P<0.05). In aMCI group, the score of instant word recall was negatively correlated with Qi deficiency and Spleen deficiency (r=-0.20, -0.25, all P<0.05); and the score of orientation was negatively correlated with Yin deficiency (r=-0.22, P<0.05). Conclusion The primary syndrome elements of aMCI are Spleen deficiency, Qi deficiency and Yin deficiency. With the aggravation of the disease and the growth of the age, marrow deficiency and cognitive impairment are more serious. Furthermore, Spleen deficiency and Qi deficiency are correlated with instant word recall decline in aMCI patients; Spleen deficiency and Qi deficiency are more serious, the instant wotd recall ability are decreased more obviously. The orientation is correlated with Yin deficiency; Yin deficiency is more serious, directional force is more decreased.

Key words:amnestic mild cognitive impairment; syndrome element; cognitive function

[收稿日期]2015-10-20

[中圖分類號]R5.3

[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]A

[文章編號]1008-8849(2016)09-0913-05

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.09.001

[基金項(xiàng)目]教育部高等學(xué)科創(chuàng)新引智基地項(xiàng)目(B08006)；國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目 (81473518)；北京市中醫(yī)藥管理局十病協(xié)作項(xiàng)目(CYX2014-10)；北京市科學(xué)技術(shù)委員會十病十藥項(xiàng)目(Z151100003815021)

[作者簡介]張然，男，在讀博士，研究方向?yàn)樯窠?jīng)變性病的中醫(yī)藥防治。[通信作者]田金洲，E-mail：jztian@hotmail.com