梁少姍 曾彩虹

·腎活檢·

糖尿病腎病合并木糖醇相關(guān)草酸鈣腎損傷

梁少姍 曾彩虹

59歲男性，糖尿病史20年，伴高血壓、高尿酸，腎臟表現(xiàn)為蛋白尿2年，血清肌酐升高2月，1月余前外院輸注“木糖醇”后出現(xiàn)急性腎損傷。腎活檢顯示腎小球結(jié)節(jié)性病變，腎小管間質(zhì)慢性病變合并急性病變，伴腎小管上皮細(xì)胞胞質(zhì)及管腔內(nèi)大量草酸鈣結(jié)晶。最終診斷糖尿病腎病合并急性草酸鈣腎病(木糖醇相關(guān))。

草酸鈣腎病 結(jié)晶 木糖醇 腎活檢

病例摘要

現(xiàn)病史 59歲男性患者，因“血糖升高20年，蛋白尿2年，血清肌酐(SCr)升高2月、快速升高1月”于2015-12-16入院。

患者1995年發(fā)現(xiàn)血糖升高，長期服“二甲雙胍”等藥物治療，血糖控制較差(具體不詳)，2010年加用“門冬胰島素30”早24U、晚16U治療。2010年出現(xiàn)雙下肢末端發(fā)麻，2013年始出現(xiàn)間歇性跛行，并逐漸出現(xiàn)視物模糊，眼底檢查見滲出及出血，曾發(fā)現(xiàn)尿微量白蛋白陽性，血清白蛋白(Alb)稍低，未予重視。2015年年初體檢SCr 120 μmol/L，其余結(jié)果不詳。10月初水腫加重，10月24日當(dāng)?shù)蒯t(yī)院內(nèi)分泌科住院期間查血壓最高達199/100 mmHg，糖化血紅蛋白8%，空腹血糖6.56 mmol/L，SCr 179.8 μmol/L，血尿酸462 μmol/L，Alb 28.3 g/L，尿蛋白定量15 g/24h。心電圖見“側(cè)壁ST-T改變”，心臟彩超提示“左房稍大，室間隔基底段及左室壁局部增厚，二尖瓣少量反流”，頸部及雙下肢血管超聲下均見雙側(cè)斑塊形成。予“氯沙坦”、“氨氯地平”降壓，“木糖醇”25 g/d靜滴(規(guī)格5%，輸注時間1h余)共13d。11月3日查SCr 182.4 μmol/L，11月4日患者出現(xiàn)惡心、嘔吐，嘔吐物為胃內(nèi)容物，尿量1 000～2 000 ml/d，無腰痛、尿路刺激征、排尿困難和肉眼血尿。11月12日當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查SCr 412 μmol/L，尿素氮(BUN)28.39 mmol/L，血紅蛋白(Hb)112 g/L，尿蛋白定量28.2 g/24h(尿量1 440 ml)，11月14日SCr升至1 394 μmol/L，BUN 32.78 mmol/L。11月17日起予右股靜脈置管、血液透析治療3次/周。12月3日透析后第3天查SCr 695.7 μmol/L，BUN 11.1 mmol/L，血尿酸284 μmol/L，Alb 33.5 g/L，尿蛋白定量13.1 g/24h。為進一步診治收住院。患者目前精神、體力、食欲、睡眠正常，體重?zé)o明顯變化，大便正常。

既往史和家族史 吸煙30年，平均10根/d，無飲酒史。父母已故，母親曾有糖尿病、高血壓。

體格檢查 體溫36.8℃，脈搏 87次/min，呼吸 16次/min，血壓174/92 mmHg，身高180 cm，體重71 kg，BMI 21.9 kg/m2。心肺腹體檢未見明顯異常，雙下肢輕度凹陷性水腫。

實驗室檢查

尿液 尿蛋白定量7.69 g/24h(尿量780 ml)，尿沉渣紅細(xì)胞計數(shù)1萬/ml；尿C3 4.21 mg/L，尿α2-MG 2.39 mg/L；NAG 23.5 U/(g·cr)，RBP 17.3 mg/L，溶菌酶4.6 mg/L；禁飲13h尿滲量298 mOsm/(kg·H2O)；尿Cystatin C 6.03 mg/L，IL-18 105.74 ng/L，NGAL 1 160 μg/L。24h尿生化：葡萄糖26.69 mmol/L (0～1.4 mmol/L)，尿酸1 617 μmol/L(1 490～4 460 μmol/L)，鈣0.51 mmol/L(2.5～7.5 mmol/L)，磷7.03 mmol/L(16～48 mmol/L)。尿比重1.01。鈉濾過分?jǐn)?shù)10.39%，腎衰指數(shù)14.36。

血常規(guī) Hb 92 g/L，白細(xì)胞計數(shù)7.7×109/L，血小板236×109/L。

圖1 A:腎小球體積增大，系膜區(qū)重度增寬，K-W結(jié)節(jié)形成(PAS，×400)；B：腎小管上皮細(xì)胞胞質(zhì)及管腔內(nèi)見透明或淡黃色結(jié)晶(↑)，間質(zhì)增寬纖維化，灶性單個核細(xì)胞浸潤(HE，×200)；C：結(jié)晶透明或淡黃色，呈簇狀或放射狀排列(↑)(HE，×400)；D：結(jié)晶在偏振光下具有雙折光性(HE，×200)

血生化 Alb 32.5 g/L，球蛋白 27.1 g/L，SCr 1 237.6 μmol/L，BUN 29.8 mmol/L，血尿酸498 μmol/L，ALT 3 U/L，AST 5 U/L，總膽紅素5.7 μmol/L，間接膽紅素4.6 μmol/L，總膽固醇6.20 mmol/L，三酰甘油2.05 mmol/L，空腹血糖6.83 mmol/L，餐后血糖最高23.9 mmol/L，糖化血紅蛋白6.2%，乳酸脫氫酶214 U/L，堿性磷酸酶84 U/L， 鈉 138.2 mmol/L，鉀3.76 mmol/L，鈣1.87 mmol/L， 磷2.42 mmol/L，氯95.3 mmol/L，TCO218.7～21.5 mmol/L，CRP 0.1 mg/L。

免疫學(xué) ANA、dsDNA陰性，補體C3、C4正常?？鼓I小球基膜(GBM)抗體、MPO、PR3-ANCA陰性。血游離輕鏈κ/λ=1.42，血清免疫固定電泳未見單克隆免疫球蛋白條帶。

其他 乙型肝炎表面抗原陰性，丙型肝炎、梅毒、艾滋病抗體均陰性。

輔助檢查

雙腎超聲 左腎：119 mm×53 mm×60 mm，右腎：117 mm×44 mm×58mm，左腎中極見一大小約16 mm×19 mm的類圓形無回聲區(qū)，界清，雙腎皮質(zhì)變薄，皮質(zhì)回聲增強，腎內(nèi)結(jié)構(gòu)不清楚，輪廓不規(guī)則，CDFI示雙腎內(nèi)血流信號稀疏，血管樹顯示不清楚。

腹部CT 肝臟、膽管、胰腺、脾臟、膀胱未見明顯異常，無腹膜后纖維化，左腎囊腫，前列腺鈣化灶。

腎活檢病理

光鏡 皮質(zhì)腎組織1條。32個腎小球中25個球性廢棄，1個節(jié)段硬化。余正切腎小球體積增大，系膜區(qū)中～重度增寬，見K-W結(jié)節(jié)形成(圖1A)，毛細(xì)血管袢開放尚好，袢內(nèi)見泡沫細(xì)胞，囊壁增厚。PASM-Masson：陰性。腎小管間質(zhì)慢性病變中度合并急性病變中度，灶性小管萎縮、基膜增厚，未萎縮小管基膜亦增厚，灶性小管上皮細(xì)胞刷狀緣脫落，管腔內(nèi)見蛋白管型及白細(xì)胞管型，較多透明或淡黃色結(jié)晶(圖1B、C)，呈簇狀或放射狀排列，偏振光下具有雙折光性(圖1D)，間質(zhì)灶性單個核細(xì)胞、散在中性粒細(xì)胞、偶見酸性粒細(xì)胞浸潤，纖維化++。小葉間動脈內(nèi)膜增厚，小動脈節(jié)段透明變性，見管腔閉鎖。

免疫熒光 IgG、IgA、IgM、C3、C1q及κ、λ輕鏈均陰性。

電鏡 觀察2個腎小球。腎小球系膜區(qū)明顯增寬呈結(jié)節(jié)狀，基膜樣物質(zhì)增多為主，伴系膜細(xì)胞增殖。腎小球毛細(xì)血管袢基膜明顯增厚，達740～1 000 nm，節(jié)段基膜與基膜黏連。腎小球袢腔內(nèi)見成對的內(nèi)皮細(xì)胞及浸潤的中性粒細(xì)胞，袢腔狹窄。腎小球足細(xì)胞足突廣泛融合60%～70%。腎小管上皮細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)見結(jié)晶狀物質(zhì)。

小結(jié)：腎小球結(jié)節(jié)性病變伴腎小管胞質(zhì)及管腔內(nèi)大量草酸鈣結(jié)晶。該患者最終診斷考慮糖尿病腎病合并急性草酸鈣腎病。

討 論

中年男性患者，糖尿病史20年，伴高血壓、高尿酸，蛋白尿陽性2年，SCr升高2月，1月余前外院輸注“木糖醇”后出現(xiàn)急性腎損傷(AKI)。該患者光鏡下觀察腎小球體積增大，系膜增生及K-W結(jié)節(jié)形成，動脈透明變性，電鏡下測量GBM明顯增厚，糖尿病腎病-腎小球結(jié)節(jié)性病變(Ⅲ期)診斷成立[1]。此外，尚見彌漫分布的腎小管上皮細(xì)胞胞質(zhì)及管腔內(nèi)大量透明或淡黃色的結(jié)晶，偏振光下具有雙折光性，考慮合并結(jié)晶性腎病。

腎實質(zhì)內(nèi)結(jié)晶形成這一特殊的表現(xiàn)稱為結(jié)晶性腎病，常見結(jié)晶成分包括草酸鈣、磷酸鈣、2,8-二羥基腺嘌呤(2,8-DHA)、尿酸及胱氨酸等，此外，藥物如氨苯蝶啶、抗生素、抗病毒藥物也會導(dǎo)致腎實質(zhì)內(nèi)結(jié)晶形成[2]，急性腎小管壞死時腎小管腔內(nèi)亦可見少量草酸鈣。結(jié)晶樣物質(zhì)的鑒別診斷見表1[3-4]。草酸鈣結(jié)晶光鏡下幾近透明或淡黃色，簇狀、放射狀或玫瑰花結(jié)樣排列，主要分布在皮質(zhì)區(qū)腎小管腔及小管上皮細(xì)胞、間質(zhì)少見，間質(zhì)可見巨細(xì)胞反應(yīng)及淋巴細(xì)胞浸潤，隨著時間推移，間質(zhì)逐漸進展為纖維化。電鏡下腎小管上皮細(xì)胞完整，胞質(zhì)內(nèi)及胞質(zhì)外可見具有晶格面的晶體[5-6]。本例患者腎活檢標(biāo)本采用甲醛固定，結(jié)晶特點與草酸鈣一致，高度提示草酸鈣腎病。

表1 不同結(jié)晶樣物質(zhì)的腎臟病理特點

2,8-DHA：2,8-二羥基腺嘌呤

透明晶體容易被忽略，偏振光下結(jié)晶易于觀察，同時偏振光下是否具有雙折光性是鑒別晶體的重要手段，病理醫(yī)師在診斷時應(yīng)加以重視。由于PAS、六胺銀、Masson三色染色步驟較多，制片過程結(jié)晶體容易脫落，故HE染色或未經(jīng)處理的冰凍切片置于偏振光下進行觀察能夠提高診斷的敏感度。

腎實質(zhì)內(nèi)大量草酸鈣結(jié)晶沉積的原因為高草酸尿癥，可分為原發(fā)性和繼發(fā)性。原發(fā)性高草酸尿癥是一種常染色體隱性遺傳病，分為PH1、PH2、PH3三種類型。繼發(fā)性高草酸尿癥見于腸道疾病(Crohn’s病、口炎性腹瀉、胰腺功能不全、小腸旁路術(shù)或回腸切除等)，過度攝入富含草酸的食物，腸道缺乏降解草酸的細(xì)菌，維生素B6缺乏，攝入或輸注過量的維生素C，攝入乙二醇，易感者采用甲氧氟烷麻醉，以及輸注過量的木糖醇等。自1970年首次提出木糖醇相關(guān)急性草酸鈣腎病后，Evans等[5]對尸檢組織的結(jié)晶成分通過生化、組化、光鏡及電子衍射等方法進行分析證實為草酸鈣，隨后類似的病例陸續(xù)被報道[6-11]。

本例患者病程中曾靜脈輸入木糖醇(化學(xué)名為1,2,3,4,5-戊五醇)，正常人體內(nèi)木糖醇為肝臟葡萄糖醛酸-木酮糖循環(huán)的糖代謝綜合體，無需通過胰島素被組織吸收利用且不升高血糖，是適合糖尿病患者食用的營養(yǎng)性的糖代替品。外源性木糖醇進入人體后經(jīng)肝臟代謝成尿酸和草酸，兩者均經(jīng)腎臟排泄。短時間大量輸注木糖醇使血清尿酸、草酸水平急劇升高，血清草酸水平上升產(chǎn)生滲透性利尿，鈉丟失，腎小球濾過率下降，導(dǎo)致非少尿性AKI，草酸鈣濃度超出生理飽和度后形成結(jié)晶沉積于腎臟中導(dǎo)致少尿性AKI[9]，草酸鈣沉積后活化炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致間質(zhì)纖維化。木糖醇輸注速度<0.3 g/(kg·h)或總劑量<100g較安全[12]，存在基礎(chǔ)肝、腎疾病患者應(yīng)慎用。本例患者臨床及病理提示存在慢性腎臟病基礎(chǔ)，木糖醇靜脈滴注速度偏快，總劑量達325g。因此，考慮由木糖醇引起的急性草酸鈣腎病。

木糖醇繼發(fā)的高草酸尿癥患者可出現(xiàn)多尿或少尿性AKI[5-6]，腎外可累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)(惡心、意識模糊、定向障礙、木僵，癲癇，甚至意識喪失)，肝臟(轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素、乳酸脫氫酶、堿性磷酸酶升高，甚至肝功能衰竭)和心臟，并出現(xiàn)代謝性酸中毒[6-11]。而原發(fā)性高草酸尿癥的患者常有腎結(jié)石家族史，幼年起病，反復(fù)發(fā)生的泌尿系統(tǒng)結(jié)石、進行性的腎功能惡化至終末期腎病，若草酸鈣進一步沉積于腎臟以外的組織器官亦會發(fā)生相應(yīng)損害。Meier等[13]報道1例患者輸注木糖醇后發(fā)生AKI而意外發(fā)現(xiàn)隱匿性的PH1型原發(fā)性高草酸尿癥。本例患者無泌尿系結(jié)石，無腎臟病家族史，不考慮原發(fā)性高草酸尿癥，目前尚未發(fā)現(xiàn)腎外臟器受累證據(jù)。

木糖醇代謝后還可導(dǎo)致高尿酸血癥及高尿酸尿癥。本例患者腎活檢病理取材為皮質(zhì)組織，小管腔及間質(zhì)均未發(fā)現(xiàn)尿酸結(jié)晶樣空隙，尚無急性高尿酸血癥的直接證據(jù)，但其發(fā)生AKI前已存在高尿酸血癥，不能排除慢性高尿酸血癥參與腎功能惡化的進展。

急性草酸鈣腎病的治療主要是盡早去除過量的草酸來源及血液透析?；颊呷朐汉箝g斷連續(xù)性腎臟替代治療，口服雙歧桿菌減少腸道內(nèi)草酸吸收，SCr 波動在553～1 238 μmol/L，出院后轉(zhuǎn)為維持性血液透析3次/周，1月后復(fù)診SCr 616 μmol/L，尿量1 500 ml/d。腎功能無法恢復(fù)考慮與基礎(chǔ)糖尿病腎病有關(guān)。

總之，大量木糖醇的輸注引起的AKI主要為木糖醇代謝產(chǎn)生過量草酸經(jīng)腎臟排泄形成高草酸尿癥，表現(xiàn)為大量草酸鈣結(jié)晶沉積于腎小管上皮細(xì)胞胞質(zhì)及管腔內(nèi)，形成急性草酸鈣腎病，該結(jié)晶為幾近透明或淡黃色、偏振光下可見雙折光，采用偏振光觀察能夠提高診斷的敏感度。存在慢性腎臟病的患者應(yīng)慎用木糖醇。

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(本文編輯 心 平 律 舟)

Diabetic nephropathy complicated with acute calcium oxalate kidney injury

LIANGShaoshan,ZENGCaihong

NationalClinicalResearchCenterofKidneyDiseases,JinlingHospital,NanjingUniversitySchoolofMedicine,Nanjing210016,China

A 59 year-old man suffered from diabetes for 20 years,with hypertension and hyperuricemia,and with complications of diabetic nephropathy which presented with proteinuria,hypoalbuminemia,and renal insufficiency.One month ago,he received xylitol with a quotidian dose of 25g for 13 days,and then acute kidney injury occurred.A renal biopsy showed glomerular nodular lesions,and interstitial fibrosis and tubular atrophy.In addition,massive depositions of double refractive crystals located in the tubules of the renal cortex in the polarized light microscopy accompanied by necrosis of the tubular epithelium.The final diagnosis was acute calcium oxalate nephropathy superimposed on diabetic nephropathy.

calcium oxalate nephropathy crystal xylitol renal biopsy

10.3969/cndt.j.issn.1006-298X.2016.02.019

南京軍區(qū)南京總醫(yī)院腎臟科 國家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 全軍腎臟病研究所(南京，210016)

2016-03-07