周麗君 喬 青 李 明 仇惠英 盧國元

異基因造血干細(xì)胞移植后患者急性腎損傷的危險因素及預(yù)后分析

周麗君1喬 青1李 明1仇惠英2盧國元1

目的：分析異基因造血干細(xì)胞移植術(shù)(HSCT)后急性腎損傷(AKI)患者的臨床資料、危險因素及預(yù)后，以提高HSCT患者AKI的早期診療水平，改善HSCT患者預(yù)后。 方法：回顧性分析2010年1月至2012年12月于蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液科行HSCT的患者407例,觀察移植前與移植后100d內(nèi)腎功能變化，移植預(yù)處理方案及并發(fā)癥，并隨訪觀察1年。按AKI網(wǎng)絡(luò)標(biāo)準(zhǔn)分為無AKI(NAKI)組和AKI組，通過Spearman相關(guān)性分析及Logistic回歸分析篩選出AKI的危險因素。 結(jié)果：407例患者中，NAKI組323例，發(fā)生AKI的患者84例(20.6%)，其中AKI Ⅰ期59例，AKI Ⅱ期10例，AKI Ⅲ期15例。Logistic回歸分析結(jié)果顯示，人類白細(xì)胞抗原(HLA)不完全匹配、清髓性預(yù)處理、移植后并發(fā)癥(敗血癥、肝靜脈閉塞綜合征)是HSCT后患者并發(fā)AKI的危險因素(P<0.05)；1年后，107例(26.3%)HSCT患者死亡，其中NAKI組患者64例，AKI Ⅰ期患者26例，AKI Ⅱ期患者6例，AKI Ⅲ期患者11例，且死亡率隨著AKI的嚴(yán)重程度逐漸增加。 結(jié)論：AKI是HSCT后一種常見并發(fā)癥，發(fā)生率為20.6%， HLA不完全匹配、清髓性預(yù)處理方式、移植后并發(fā)癥(敗血癥、肝靜脈閉塞綜合征)是HSCT后患者發(fā)生AKI的危險因素。HSCT后并發(fā)AKI的患者死亡率顯著高于NAKI患者，且1年的死亡率隨著AKI的嚴(yán)重程度逐漸增加。

造血干細(xì)胞移植 急性腎損傷 危險因素 預(yù)后

造血干細(xì)胞移植(HSCT)是治療難治性血液病的主要手段之一，而移植后并發(fā)癥可降低患者生存率。移植后并發(fā)癥包括：急性腎損傷(AKI)、急性移植物抗宿主病(aGVHD)、 肝小靜脈閉塞癥(HVOD)、敗血癥等，多種并發(fā)癥的發(fā)生成為移植失敗或移植后患者致死、致殘的主要原因。AKI作為移植后常見的并發(fā)癥之一，發(fā)病率高，且與患者預(yù)后密切相關(guān)[1-2]。但目前尚缺乏HSCT后并發(fā)AKI的相關(guān)資料，使得人們對AKI的關(guān)注度較低。本研究主要觀察HSCT患者移植后早期AKI的發(fā)生率，分析其危險因素及對生存的影響，以期為HSCT后AKI患者早期診斷及防治提供依據(jù)，降低患者死亡率。

對象和方法

研究對象 收集2010年1月至2012年12月于蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液科行HSCT的患者407例，年齡18～66歲，平均年齡37.3歲，其中男性198例，女性209例，按疾病類型分為：急性淋巴細(xì)胞性白血病(ALL)74例，急性粒細(xì)胞性白血病(AML) 169例，慢性粒細(xì)胞性白血病(CML)42例，多發(fā)性骨髓瘤(MM)25例，淋巴瘤54例，其他 43例。所有患者接受HSCT手術(shù)前均簽署知情同意書。

研究方法

一般資料 記錄患者性別、年齡、既往病史(包括慢性腎臟病、高血壓、糖尿病)、100d內(nèi)移植相關(guān)并發(fā)癥(包括aGVHD、HVOD等)；隨訪觀察1年，了解患者的生存情況。

監(jiān)測指標(biāo) 觀察移植后100d內(nèi)患者腎功能、aGVHD、HVOD、出血性膀胱炎、敗血癥、巨細(xì)胞病毒感染、移植后1年內(nèi)累積死亡率及生存情況。

腎功能改變 移植前確定每位受者預(yù)處理前(基線)的血清肌酐(SCr)水平(以移植前1～2周的SCr水平作為基線值)，監(jiān)測移植后100 d內(nèi)SCr的變化情況。

AKI診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)2012年阿姆斯特丹AKI研討會的標(biāo)準(zhǔn), 即48h內(nèi)SCr上升≥26.5 μmol/L，或在7d內(nèi)較基線水平升高≥50%(增至1.5倍)，和(或)尿量≤0.5 ml/(kg·h)超過6h[3]。急性腎損傷協(xié)作組標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)SCr和尿量的改變將AK1分為3期：Ⅰ期，SCr增加>26.5 μmo]/L或增至基線的150%～200%；和(或)尿量<0.5 ml/(kg·h)，時間>6h。Ⅱ期，SCr增至基線的200%～300%；和(或)尿量<0.5 ml/(kg·h)，時間>12h。Ⅲ期，SCr增至基線的300%以上或SCr≥354 μmol/L，且急性增加≥44 μmol/L；和(或)尿量<0.3 ml/(kg·h)，時間>24h或無尿12h[3]。

預(yù)處理方案 患者移植前采用環(huán)磷酰胺+全身照射(Cy/TBI)，馬利蘭+環(huán)磷酰胺(Bu/Cy)，馬利蘭+氟達(dá)拉賓(Bu/Flu)，卡莫司汀+依托泊苷+阿糖胞苷+美法侖(BEAM)等預(yù)處理方案。

統(tǒng)計學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析。危險因素分析采用Spearman相關(guān)性分析及Logistic回歸分析。生存分析采用Kaplan-Meier曲線。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義，P<0.01為統(tǒng)計學(xué)差異顯著。

結(jié) 果

HSCT患者AKI與無急性腎損傷(NAKI)患者各項臨床特點(表1) 407例HSCT患者中，并發(fā)AKI者84例，男54例，女30例，其中6例AKI Ⅲ期患者接受血液透析治療，5例死亡。251例患者行HLA全相合移植，307例患者與供者有相關(guān)性；347例患者使用清髓性預(yù)處理；45例患者并發(fā)較重的aGVHD，8例患者并發(fā)HVOD，52例患者并發(fā)敗血癥，75例患者并發(fā)巨細(xì)胞病毒感染，63例患者并發(fā)出血性膀胱炎。

HSCT患者AKI及相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率 407例患者中，NAKI組323例，AKI患者84例，其中AKI Ⅰ期患者59例(14.5%)，AKI Ⅱ期患者10例(2.5%)，AKI Ⅲ期患者15例(3.7%)，AKI的發(fā)生率20.6%。

移植后100d內(nèi)，52例 (12.8%)發(fā)生敗血癥，8例(2.0%)發(fā)生HVOD，201例(49.4%)發(fā)生aGVHD，75例(18.4%)發(fā)生巨細(xì)胞病毒感染，63例(15.5%)發(fā)生出血性膀胱炎。

表1 造血干細(xì)胞移植后發(fā)生AKI與NAKI患者的臨床指標(biāo)

aGVHD：急性移植物抗宿主??；AKI：急性腎損傷；NAKI：無急性腎損傷；HLA：人類白細(xì)胞抗原；*：無aGVHD及aGVHDⅠ期定義輕型aGVHD，aGVHDⅡ～Ⅳ期定義為重型aGVHD；#：漿細(xì)胞白血病、POEMS綜合征、非霍奇金淋巴瘤、慢性再生障礙性貧血、急性雜合性白血病等

HSCT患者發(fā)生AKI的危險因素 AKI的發(fā)生在HLA匹配程度、供者相關(guān)性、預(yù)處理方式、疾病種類、移植后并發(fā)癥等方面比較。先通過Spearman相關(guān)性分析，篩選出影響AKI發(fā)生的相關(guān)因素(表2)。

表2 Spearman相關(guān)性分析

aGVHD:急性移植物抗宿主病

Spearman相關(guān)分析顯示：HLA匹配程度(P<0.05)、預(yù)處理方式(P<0.05)、疾病種類(MM)(P<0.05)、移植后并發(fā)癥(敗血癥、aGVHD、HVOD)(P<0.05)與AKI的發(fā)生有相關(guān)性。以上篩選出的因素進(jìn)一步進(jìn)行Logistic回歸分析(表3)。

表3 Logistic回歸分析

HLA：人類白細(xì)胞抗原；aGVHD：急性移植物抗宿主病

Logistic回歸分析結(jié)果顯示：HLA匹配程度、預(yù)處理方式及移植后并發(fā)癥(敗血癥及HVOD)與AKI的發(fā)生有相關(guān)性(P<0.05)。

HSCT患者1年生存率分析 移植1年后300例患者仍存活，107例患者死亡，其中NAKI患者64例，AKI患者43例。NAKI組的1年的生存率為80.2%，AKI Ⅰ期組為55.9%，AKI Ⅱ期組為40%，AKI Ⅲ期組為20%。發(fā)生AKI的患者中40例腎功能恢復(fù)，1例轉(zhuǎn)為CKD?；颊叩牟∷缆孰S著AKI的嚴(yán)重程度而增加，組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。Kaplan-Meier生存曲線顯示(圖1)，無AKI組生存率最高，AKI Ⅲ期組生存率最低(Log-rank檢驗，P<0.01)。

圖1 患者生存率的Kaplan-Meier生存曲線AKI：急性腎損傷

討 論

近年來，HSCT技術(shù)進(jìn)展迅速。同時，由于造血干細(xì)胞來源的擴展，預(yù)處理方案的優(yōu)化，免疫抑制劑的開發(fā)和方案組合等，使得HSCT的應(yīng)用更加廣泛、安全、有效，更多的血液系統(tǒng)疾病患者受益于這一技術(shù)。

AKI為HSCT后常見并發(fā)癥之一，各國報道發(fā)生率為26%～73%[1-2,4-6]，因其對HSCT后患者的預(yù)后及生存率的影響而逐漸受到重視。本研究中，對移植后100d內(nèi)腎功能的變化情況分析發(fā)現(xiàn)，在407例HSCT患者中，共84例(20.6%)患者發(fā)生不同程度的AKI，AKI發(fā)生的中位年齡為37.3歲，與文獻(xiàn)報道差異的主要原因可能是AKI所采用的診斷標(biāo)準(zhǔn)不同及研究對象的基礎(chǔ)疾病不同。

HSCT后AKI的發(fā)生原因錯綜復(fù)雜，多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)，HLA匹配程度，預(yù)處理應(yīng)用全身照射及發(fā)生移植后并發(fā)癥等因素均可引起AKI[5]。本研究多因素回歸分析顯示，HLA匹配程度、清髓性預(yù)處理方式、HVOD、敗血癥是引起AKI的主要因素，而HVOD對引起AKI的影響最大，故預(yù)防HVOD的發(fā)生能明顯減少AKI的發(fā)生。當(dāng)患者移植過程中有以上任何一因素時，均需密切監(jiān)測腎功能，以期能在AKI早期的可逆階段及時發(fā)現(xiàn)從而預(yù)防其進(jìn)展為嚴(yán)重的腎衰竭和需要透析治療。而供者相關(guān)性、疾病類型、aGVHD、巨細(xì)胞病毒感染、出血性膀胱炎不是AKI的發(fā)生的危險因素。清髓性預(yù)處理方案增加AKI的發(fā)生，可能與預(yù)處理過程中使用多種化療藥物進(jìn)行大劑量的化療及放療有關(guān)，但移植前的清髓性預(yù)處理是徹底清除腫瘤細(xì)胞和保證供體細(xì)胞植入的關(guān)鍵，減輕預(yù)處理雖然可以降低毒性，但亦將導(dǎo)致植入失敗和移植后復(fù)發(fā)增加，故需根據(jù)患者的實際情況選擇預(yù)處理方式。HLA不全相合移植亦是引起AKI的因素之一，主要風(fēng)險是植入失敗和引發(fā)重度GVHD，故應(yīng)盡量選則HLA全相合移植，以減少AKI的發(fā)生。移植后并發(fā)癥中，HVOD及敗血癥是影響AKI發(fā)生的危險因素，HVOD可影響腎臟血流動力學(xué)，同時高膽紅素血癥對腎臟有一定的毒性，定期監(jiān)測肝功能、注意患者體重變化等情況，及早發(fā)現(xiàn)及早治療。而敗血癥會引起血流動力學(xué)紊亂和炎癥反應(yīng)，對腎臟造成一定損害。移植過程中使用凈化倉，積極地防治感染，如常規(guī)使用復(fù)方新諾明預(yù)防卡氏肺囊蟲感染，以無環(huán)鳥苷、丙種球蛋白預(yù)防病毒感染，以伊曲康唑、大蒜素或氟康唑預(yù)防真菌感染，預(yù)防敗血癥或其他感染的發(fā)生。

腎功能損傷可影響HSCT患者的預(yù)后，且增加患者1年內(nèi)的死亡率[7-10]。Meta分析結(jié)果顯示[11]，AKI Ⅲ期是HSCT后影響死亡率的獨立危險因素。另有文獻(xiàn)報道，AKI被認(rèn)為是HSCT后患者5年內(nèi)全因死亡及非復(fù)發(fā)死亡的獨立危險因素[7]，非清髓性HSCT后并發(fā)AKI的患者的1年死亡率高達(dá)42%～47%，而無AKI的患者僅為26%～28.5%[12-13]。且多數(shù)研究認(rèn)為，HSCT患者的死亡率隨著AKI的嚴(yán)重程度的升高而增加[11,14]。本研究中，隨訪觀察移植患者1年總的病死率為26.3%，根據(jù)Kaplan-Meier曲線可見，隨著AKI的嚴(yán)重程度越高，HSCT患者的死亡率越高，說明AKI的嚴(yán)重程度能影響HSCT患者的預(yù)后。

各種感染、移植失敗是HSCT患者死亡的主要原因。因此，積極的防治感染，是降低死亡率的主要手段之一。移植后的復(fù)發(fā)與移植時疾病的狀態(tài)和對藥物的敏感性有關(guān)，防治、識別和治療移植后復(fù)發(fā)至關(guān)重要。AKI Ⅰ期及AKI Ⅱ患者均未接受腎臟替代治療，6例AKI Ⅲ期患者接受床旁持續(xù)血液透析治療，其中1例好轉(zhuǎn)，脫離透析，腎功能逐漸恢復(fù)至正常，5例死亡。AKI影響HSCT患者預(yù)后的機制尚未完全闡明，可能與水鈉潴留、電解質(zhì)紊亂、細(xì)胞或免疫介導(dǎo)的器官功能障礙而影響患者長期生存有關(guān)。同時，AKI患者若未得到及時有效的治療，最終可引起慢性腎臟病。隨之而來的腎性高血壓、蛋白尿、心血管疾病、電解質(zhì)紊亂等問題的發(fā)生也可能影響HSCT患者的長期生存。嚴(yán)重的慢性腎臟病可影響抗排異藥物的使用的種類和劑量，因而可能增加或加重GVHD的發(fā)生，影響HSCT患者的預(yù)后。因此密切監(jiān)測腎功能有利于及早發(fā)現(xiàn)AKI，進(jìn)而降低AKI對HSCT患者預(yù)后的影響。

綜上所述，HSCT是治療血液系統(tǒng)疾病的有效手段，但由于各種并發(fā)癥的出現(xiàn)而影響到其存活率。AKI是涉及多學(xué)科的臨床危重病癥，HSCT后不可忽視的并發(fā)癥，是HSCT患者的獨立危險因素，即使腎功能輕度損傷也可能增加病死率，對預(yù)后產(chǎn)生較大的影響。故早期診斷移植后患者的AKI，有效控制影響AKI發(fā)生的因素，有助于降低移植后早期死亡率，提高移植后患者的生存質(zhì)量。

1 Kersting S,Koomans HA,Hené RJ,et al.Acute renal failure after allogeneic myeloablative stem cell transplantation:retrospective analysis of incidence,risk factors and survival.Bone Marrow Transplant,2007,39(6):359-365.

2 Kersting S,Dorp SV,Theobald M,et al.Acute renal failure after nonmyeloablative stem cell transplantation in adults.Biol Blood Marrow Transplant,2008,14(1):125-131.

3 急性腎損傷專家共識小組．急性腎損傷診斷與分類專家共識．中華腎臟病雜志,2006,22(11)：661-663.

4 Ando M,Mori J,Ohashi K,et al. A comparative assessment of the RIFLE,AKIN and conventional criteria for acute kidney injury after hematopoietic SCT.Bone Marrow Transplantation,2010,45(9):1427-1434.

5 Lopes JA,Jorge S,Silva S, et al.Acute renal failure following myeloablative autologous and allogeneic hematopoietic cell transplantation.Bone Marrow Transplant,2006,38(10):707.

6 Lopes JA,Gon?alves S,Jorge S,et al. Contemporary analysis of the influence of acute kidney injury after reduced intensity conditioning haematopoietic cell transplantation on long-term survival.Bone Marrow Transplant,2008,42:619-626.

7 Nash RA,Antin JH,Karanes C,et al.Phase 3 study comparing methotrexate and tacrolimus with methotrexate and cyclosporine for prophylaxis of acute graft-versus-host disease after marrow transplantation from unrelated donors.Blood,2000,96(6):2062-2068．

8 Yu ZP,Ding JH,Chen BA,et al.Risk factors for acute kidney injury in patients undergoing allogeneic hematopoietic stem cell transplantation.Chin J Cancer,2010,29(11):946-951.

9 Hoste EA,Clermont G,Kersten A, et al.RIFLE criteria for acute kidney injury are associated with hospital mortality in critically ill patients:a cohort analysis.Crit Care,2006,10(3):R73.

10 Bagshaw SM,George C,Bellomo R; ANZICS Database Management Committe.A comparison of the RIFLE and AKIN criteria for acute kidney injury in critically ill patients.Nephrol Dial Transplant,2008,23(5):1569-1574.

11 Parikh CR,McSweeney P,Schrier RW.Acute renal failure independently predicts mortality after myeloablative allogeneic hematopoietic cell transplant．Kidney Int,2005,67(5):1999-2005．

13 Panoskaltsis-Mortari A,Price A,Hermanson JR,et al．In vivo imaging of graft-versus-host-disease in mice．Blood,2004,103(9):3590-3598．

14 Lopes JA,Jorge S,Silva S,et al.Prognostic utility of the acute kidney injure network criteria for acute kidney injury in myeloablative haematopoietic cell transplantation．Bone Marrow Transplant,2007,40(10):1005-1006．

(本文編輯 心 平 律 舟)

Risk factors and grognosis of acute kidney injury after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation

ZHOULijun1,QIAOQing1,LIMing1,QIUHuiying2,LUGuoyuan1

1DepartmentofNephrology,theFirstAffiliatedHospitalofSoochowUniversity,Suzhou215000,China2DepartmentofHematology,theFirstAffiliatedHospitalofSoochowUniversity,Suzhou215000,China

LUGuoyuan(E-mail:luguoyuan@medmail.com.cn)

Objective：This study was designed to analyze the clinical data, risk factors and prognosis of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) patients who developed acute kidney injury (AKI) in order to assist the early diagnosis and treatment of AKI patients and improve the prognosis. Methodology：The clinical data of 407 patients who received HSCT from January 2010 to December 2012 in the first affiliated hospital of Soochow University were retrospectively collected to analyse and the changes in renal function before the transplantation and 100 days after the transplantation, the pre-conditioning methods, and the post-transplantation complications. Each patient was followed up for one year. These patients were divided into non AKI (NAKI) group and AKI group (stage Ⅰ-risk, stage Ⅱ-injury and stage Ⅲ-renal failure), according to the criteria of AKI network (AKIN). Spearman test and logistic regression analysis were applied for statistical analysis. Results：Among the 407 cases, 323 patients had no AKI and 84 patients (20.6%) had AKI including 59 at stage Ⅰ, 10 at stage Ⅱ and 15 at stage Ⅲ. Logistic regression analysis revealed incomplete human leukocyte antigen (HLA)-match, myeloablative pre-conditioning and post-transplantation complications (sepsis or hepatic vein occlusion syndrome) as the risk factors of AKI (P<0.05). 107 patients (26.3%) including 64 patients in NAKI group, 26 patients at AKI stage Ⅰ, 6 patients at AKI stage Ⅱ and 11 patients at AKI stage Ⅲ died one year after HSCT. The one-year mortality of HSCT patients with AKI gradually increased with the severity of AKI. Conclusion：AKI is a common complication post HSCT, incomplete HLA match, myeloablative pre-conditioning or post-HSCT complications (sepsis and hepatic venular occlusive disease) are risk factors of AKI in HSCT patients. The mortality of HSCT patients with AKI was significantly higher than that in NAKI patients, and it increased with the severity of AKI.

hematopoietic stem cell transplantation acute kidney injury risk factors prognosis

10.3969/cndt.j.issn.1006-298X.2016.02.004

1蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院腎內(nèi)科(蘇州，215000)，2血液科

盧國元(E-mail:luguoyuan@medmail.com.cn)

2016-02-23

? 2016年版權(quán)歸《腎臟病與透析腎移植雜志》編輯部所有