劉 霞 陳櫻花 劉正釗 陳惠萍 章海濤 劉志紅 胡偉新

抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體相關(guān)性新月體腎炎治療反應(yīng)及遠(yuǎn)期預(yù)后的影響因素

劉 霞 陳櫻花 劉正釗 陳惠萍 章海濤 劉志紅 胡偉新

目的：探討影響新月體型抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體(ANCA)相關(guān)性腎炎(AAGN)的治療反應(yīng)及遠(yuǎn)期預(yù)后的因素。 方法：60例經(jīng)腎活檢診斷為新月體型AAGN(男25例，女35例)，中位年齡54歲，基線平均血清肌酐(SCr)442±256.4 μmol/L，根據(jù)是否需要腎臟替代治療(RRT)分為RRT組(n=30)和非RRT組(n=30)。以治療3月時(shí)RRT組擺脫RRT、非RRT組SCr下降≥25%定義為治療反應(yīng)良好(GR)，否則為治療無(wú)反應(yīng)差(NR)。多因素COX回歸分析臨床及病理指標(biāo)與治療反應(yīng)及遠(yuǎn)期腎存活相關(guān)性。 結(jié)果：RRT組年齡、BVAS評(píng)分和SCr水平顯著高于非RRT組，RRT組環(huán)狀新月體占新月體的比例高于非RRT組(但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差別)，其他病理指標(biāo)(總細(xì)胞性新月體、腎小球硬化比例)兩組間均無(wú)差異。治療3個(gè)月RRT組和非RRT組中分別有53.3%和80%的病例治療反應(yīng)為GR，分別有46.7%和20%為NR。多因素COX回歸分析發(fā)現(xiàn)，環(huán)狀體占新月體的比例是影響RRT患者能否擺脫RRT的主要因素，環(huán)狀體占新月體的比例≥50%時(shí)不能擺脫RRT的風(fēng)險(xiǎn)顯著增大；而在非RRT組，GR患者正常腎小球比例顯著高于NR，正常腎小球比例>7%時(shí)治療反應(yīng)好的可能性顯著增大。多因素COX回歸分析發(fā)現(xiàn)需RRT及大量尿蛋白為影響遠(yuǎn)期腎臟存活率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。 結(jié)論：環(huán)狀體占新月體的比例、正常腎小球比例分別是影響需RRT和不需RRT新月體型AAGN患者治療反應(yīng)的主要因素；需RRT及大量蛋白尿是影響腎臟遠(yuǎn)期預(yù)后的主要因素，應(yīng)綜合臨床和腎臟病理參數(shù)制定合理的治療方案、判斷預(yù)后。

抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體 新月性腎炎 治療 預(yù)后

抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體(ANCA)相關(guān)性血管炎(AAV)累及腎臟即為ANCA相關(guān)性腎小球腎炎(AAGN)，臨床表現(xiàn)主要為急進(jìn)性腎炎或慢性腎功能不全，腎組織病變特點(diǎn)為寡免疫復(fù)合物性壞死性腎炎伴新月體形成。AAGN病理分為局灶型、混合型、新月體型和硬化型。其中新月體型病程進(jìn)展迅速，腎功能受損嚴(yán)重，腎臟預(yù)后差，5年腎存活率為29%～50%[1-3]。由于新月體型AAGN活動(dòng)性病變明顯，通常予大劑量激素聯(lián)合免疫抑制治療，部分患者用強(qiáng)化免疫抑制治療后腎功能得以明顯改善，但仍有部分患者雖經(jīng)積極治療，腎功能難以改善而進(jìn)展至終末期腎病(ESRD)，或發(fā)生嚴(yán)重感染而死亡。因此，臨床需充分評(píng)估新月體型AAGN腎功能可逆性及感染的風(fēng)險(xiǎn)。本文回顧性分析60例新月體型AAGN患者的治療反應(yīng)及遠(yuǎn)期預(yù)后，尋找影響治療反應(yīng)及遠(yuǎn)期預(yù)后的因素。

對(duì)象和方法

病例資料 1996年1月至2014年12月南京軍區(qū)南京總醫(yī)院腎臟科確診為AAGN的患者共263例，其中60例符合以下條件的新月體型AAGN患者進(jìn)入本研究。納入病例需符合：(1)滿足Chapel Hill的AAV診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，血清ANCA陽(yáng)性；(2)腎組織標(biāo)本光鏡下腎小球數(shù)≥10個(gè)/片，細(xì)胞性新月體比例≥50%；(3)隨訪時(shí)間≥6個(gè)月，或達(dá)到隨訪終點(diǎn)；(4)除外繼發(fā)性血管炎及合并其他腎臟疾病。

腎組織病理檢查 腎組織按照標(biāo)準(zhǔn)流程進(jìn)行光鏡、免疫熒光和電鏡檢查，腎臟病理改變及評(píng)分由一名病理醫(yī)生獨(dú)立完成。正常腎小球定義為無(wú)血管炎病變或球性硬化，可伴缺血導(dǎo)致的輕微病變或少量炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)。細(xì)胞性新月體：新月體內(nèi)有≥10%細(xì)胞成分，環(huán)狀新月體：細(xì)胞性新月體占腎小球面積≥75%；纖維性新月體：新月體中基質(zhì)成分>90%；球性硬化：硬化性病變占單個(gè)腎小球面積>80%。腎小管間質(zhì)急性和慢性病變采用半定量評(píng)分，根據(jù)腎小管間質(zhì)累及范圍分為輕度(<25%，計(jì)1分)、中度(25%～50%，計(jì)2分)和重度(>50%，計(jì)3分)。

臨床及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 臨床指標(biāo)包括尿量、尿沉渣紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、24h尿蛋白定量、血清肌酐(SCr)、估算的腎小球?yàn)V過率(eGFR)(CKD-EPI公式)和血清白蛋白。AAV活動(dòng)性采用伯明翰血管炎活動(dòng)性評(píng)分(BVAS)評(píng)估[5]。臨床類型包括微型多血管炎(MPA，n=46)、肉芽腫性血管炎(GPA，n=4)、嗜酸性肉芽腫性血管炎(EGPA，n=4)和局限于腎臟血管炎(RLV，n=6)。采用ELISA法檢測(cè)抗髓過氧化酶抗體(MPO-ANCA)和抗蛋白酶3抗體(PR3-ANCA)滴度[6]。

治療方案及治療反應(yīng) 活動(dòng)期AAGN均先接受甲潑尼松龍0.5g靜脈滴注3～6d，后續(xù)口服潑尼松0.6 mg/(kg·d)，4周后逐漸減量至10 mg/d維持，并予嗎替麥考酚酯(MMF)1.0 g/d或間斷環(huán)磷酰胺(CTX)靜脈沖擊治療(強(qiáng)化免疫抑制治療)。部分腎損害嚴(yán)重或伴肺出血的患者聯(lián)合免疫吸附[7]、血漿置換或雙重濾過血漿置換[8]治療。少數(shù)患者因住院期間即死亡、或存在嚴(yán)重感染、或不接受強(qiáng)化免疫抑制治療，僅給予激素治療。維持方案包括激素聯(lián)合MMF、硫唑嘌呤或雷公藤多苷。

治療反應(yīng) 據(jù)基線腎功能狀態(tài)分為需腎臟替代治療(RRT)組和非RRT組，治療反應(yīng)分為良好(GR，Good Response)和無(wú)反應(yīng)(NR，Non-Response)，判斷標(biāo)準(zhǔn)為：(1)需RRT者，3個(gè)月內(nèi)擺脫RRT即為GR，反之則為NR；(2)不需RRT者，治療3個(gè)月時(shí)SCr值較基線值下降≥25%即為GR，3個(gè)月時(shí)SCr下降<25%基線值或進(jìn)入ESRD 則為NR。3個(gè)月內(nèi)死亡者未納入3個(gè)月療效分析。

隨訪終點(diǎn) 截止2015-04-30，或患者死亡、ESRD。ESRD是指eGFR<15 ml/(min·1.73m2)或RRT持續(xù)>3個(gè)月。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。所有計(jì)量資料均以中位數(shù)(四分位間距)表示，組間比較應(yīng)用方差分析或Mann-Whitney檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分比表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。腎存活率采用Kaplan-Meier法估算，Log-rank檢驗(yàn)比較組間生存曲線差異。以多因素COX回歸分析分析近期治療反應(yīng)及遠(yuǎn)期預(yù)后的影響因素。P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)意義，P<0.01為統(tǒng)計(jì)學(xué)差異顯著。

結(jié) 果

基線資料 60例新月體型AAGN患者中男性25例、女性35例，中位年齡54歲，中位腎臟病程為1個(gè)月。51例(85%) MPO-ANCA陽(yáng)性、8例(13.3%) PR3-ANCA陽(yáng)性、1例(1.7%)MPO-ANCA和PR3-ANCA雙陽(yáng)性，BVAS評(píng)分14分(表1)。治療初RRT組及非RRT組各30例。比較兩組基線值發(fā)現(xiàn)需RRT組年齡、BVAS評(píng)分顯著高于非RRT組，而尿量顯著少于非RRT組；其余基線指標(biāo)兩組無(wú)明顯差異。

表1 60例新月體型ANCA相關(guān)腎炎患者臨床病理資料

RRT：腎臟替代治療；ANCA：抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體；BVAS：伯明翰血管炎活動(dòng)性評(píng)分；*：ATI：急性腎小管間質(zhì)病變；CTI：慢性腎小管間 質(zhì)病變；#：MPO-ANCA或者PR3-ANCA的滴度或者兩者總和

治療反應(yīng)及影響因素 RRT組 30例中3個(gè)月內(nèi)死亡3例，死亡原因分別為肺出血2例、肺部感染1例，未納入療效分析。其余27例中在治療3個(gè)月時(shí)16例(59.3%)擺脫RRT為GR組，11例(40.7%)未擺脫RRT為NR組(圖1)。與NR組比較，GR組腎損害病程、環(huán)狀體比例、環(huán)狀體占總新月體比例及球性硬化比例均顯著降低，而強(qiáng)化免疫抑制治療比例也顯著增高(P=0.016)(表2)。將上述因素進(jìn)行COX多因素分析發(fā)現(xiàn)，環(huán)狀體占總新月體比例是3個(gè)月時(shí)不能擺脫RRT的唯一風(fēng)險(xiǎn)因素[HR=17.24(95%CI 1.16～255.63)，P=0.038]。對(duì)環(huán)狀體占總新月體比例進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，環(huán)狀體占總新月體比例≥50%時(shí)不能擺脫RRT的風(fēng)險(xiǎn)明顯增大[HR=0.045(95%CI 0.005～0.459)，P=0.002]。

圖1 60例新月體型AAGN患者隨訪期間疾病轉(zhuǎn)歸AAGN：抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體相關(guān)性腎炎；RRT：腎臟替代治療；ESRD：終末期腎病

非RRT組共30例，治療3個(gè)月時(shí)24例(80%)為GR，僅5例為NR。GR組正常腎小球比例顯著高于NR組(P=0.022)，其余臨床及病理指標(biāo)兩組均無(wú)明顯差異。對(duì)正常腎小球比例進(jìn)行ROC曲線分析，發(fā)現(xiàn)正常腎小球比例>7%時(shí)治療反應(yīng)好的可能性大[HR=13.3(95%CI 1.7～107.4)，P=0.006],而正常腎小球比例≤7%的病例有7例(24.1%)。

遠(yuǎn)期預(yù)后影響因素

腎存活率 60例AAGN中位隨訪19(6～58)個(gè)月，隨訪末共18例(30%)進(jìn)入ESRD，其中17例(94.4%)在6個(gè)月內(nèi)進(jìn)入ESRD。1年、3年及5年腎存活率分別為71.7%、68.9%和56.0%。治療初RRT組腎存活率明顯低于非RRT組(1年：53.3%vs90%，P=0.000；3年：47.4%vs81%，P=0.000；5年：31.6%vs81%，P=0.000)。

對(duì)基線資料進(jìn)行單因素COX回歸分析顯示，年齡≥62歲、需RRT、尿量<1 500 ml/24h、腎病性尿蛋白、低血紅蛋白(<93 g/L)、SCr水平>353.6 μmol/L、白蛋白<35 g/L及血清ANCA>230 μ/ml與腎存活相關(guān)。將上述具有統(tǒng)計(jì)意義的參數(shù)納入多因素COX回歸分析，顯示治療初需RRT[HR=7.09(95%CI 2.32～21.65)，P=0.006]及尿蛋白水平[HR=5.9(95%CI 1.35～25.88)，P=0.019]為影響遠(yuǎn)期腎存活的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(表3)。

表2 影響RRT組治療3個(gè)月時(shí)療效的因素比較

強(qiáng)化免疫抑制治療：甲潑尼龍+環(huán)磷酰胺/嗎替麥考酚酯，體外循環(huán)治療包括免疫吸附、血漿置換或聯(lián)合雙 重血漿置換

表3 影響遠(yuǎn)期預(yù)后的COX回歸分析

RRT:腎臟替代治療；SCr：血清肌酐；ANCA：抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體

人存活率 隨訪期間共6例(10%)死亡，死亡原因分別為肺出血2例、肺部感染3例、尿毒癥1例。1年、3年以及5年人存活率分別為93.1%、87.4%和87.4%(圖2)。

圖2 60例新月體型AAGN患者累積人、腎存活率AAGN：抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體相關(guān)性腎炎

討 論

Guan等[9]研究發(fā)現(xiàn)AAGN的基線腎功能水平影響預(yù)后，但新月體型AAGN的腎功能損害程度及可逆性差異大。本組新月體型AAGN患者腎功能損害嚴(yán)重，就診時(shí)半數(shù)需RRT。腎組織病理上不僅細(xì)胞性新月體比例高(平均>60%)、正常腎小球比例低(中位17.0%)，且伴不同程度腎小球硬化及間質(zhì)纖維化。起病需RRT者腎存活率低[10]。Hruskova等[11]研究發(fā)現(xiàn)，需RRT的患者中僅5.1%在3個(gè)月內(nèi)腎功能可恢復(fù)，絕大部分需維持性RRT；需RRT者感染導(dǎo)致的死亡率高達(dá)23%，反映了AAGN應(yīng)用免疫抑制治療的風(fēng)險(xiǎn)。

本研究首先分析新月體型AAGN的治療反應(yīng)，原因有三：(1)多數(shù)新月體型AAGN起病腎功能損害嚴(yán)重，遠(yuǎn)期預(yù)后差；(2)該型病變活動(dòng)，積極治療有可逆性；(3)疾病本身或治療帶來(lái)的感染并發(fā)癥發(fā)生率高，死亡風(fēng)險(xiǎn)大，故必須尋找新月體型AAGN強(qiáng)化免疫抑制治療的臨床和病理指標(biāo)，以最大程度挽救腎功能，避免不必要的免疫抑制治療，提高安全性。本組60例新月體型AAGN患者，在需RRT的病例中，3個(gè)月內(nèi)53.3%的患者擺脫RRT，表明新月體型AAGN強(qiáng)化免疫抑制治療的臨床價(jià)值，但仍有40.7%未能擺脫RRT。與治療后病例相比，未擺脫RRT者腎損害病程較長(zhǎng)，腎小球環(huán)狀體比例、環(huán)狀體占新月體比例及球性硬化比例均高于擺脫RRT組，而多因素COX分析則發(fā)現(xiàn)，環(huán)狀體占新月體的比例≥50%時(shí)，強(qiáng)化免疫抑制治療反應(yīng)差，不能擺脫RRT的風(fēng)險(xiǎn)增加17倍，表明對(duì)這類病例的治療選擇主要著眼于療效-風(fēng)險(xiǎn)比。

本組AAGN細(xì)胞性新月體比例、環(huán)狀體比例高。在治療初需RRT患者中，環(huán)狀體占新月體的比例高是短期內(nèi)進(jìn)展至ESRD的主要風(fēng)險(xiǎn)因素，當(dāng)環(huán)狀體/新月體≥50%時(shí)治療初需RRT者3個(gè)月后擺脫RRT的可能性小。大劑量激素和CTX是AAGN患者感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[12]。因此，AAGN如新月體比例≥50%且環(huán)狀體比例≥50%者，由于擺脫RRT的可能性較小，在應(yīng)用強(qiáng)化免疫抑制治療前需權(quán)衡利弊。起病不需RRT的30例(50%)AAGN患者中，腎活檢病理正常腎小球比例高者(>7%)對(duì)于治療反應(yīng)良好，反之則病情易進(jìn)展。

研究顯示AAGN長(zhǎng)期預(yù)后差，5年人存活率僅60%～75%[13-14]，存活患者中約20%進(jìn)入ESRD[15]，5年腎存活率50.0%[16]。新月體型AAGN患者的5年腎存活率為64%[17]～76%[1]?，F(xiàn)行AAGN病理分型中對(duì)新月體強(qiáng)調(diào)了不同性質(zhì)新月體(細(xì)胞、纖維性)的比例，未強(qiáng)調(diào)大小(節(jié)段、環(huán)狀體)，事實(shí)上新月體大小對(duì)腎功能有影響，也可能影響對(duì)治療的反應(yīng)和遠(yuǎn)期預(yù)后。本組新月體型AAGN 5年腎存活率為56%，低于上述研究，可能與本組患者新月體比例，尤其環(huán)狀體比例高有關(guān)。多因素COX回歸分析顯示，治療初需RRT、腎病性尿蛋白為影響遠(yuǎn)期腎存活的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而起始腎功能減退則是單變量影響因素，這可能與本研究中患者細(xì)胞性新月體比例高，多數(shù)經(jīng)積極強(qiáng)化免疫抑制治療后腎功能恢復(fù)率較高有一定相關(guān)。

本研究仍有一定局限性，統(tǒng)計(jì)的樣本量小，長(zhǎng)期隨訪病例少，對(duì)新月體組成成分未進(jìn)一步分組，且為單中心回顧性研究，因此還需多中心、大樣本研究的驗(yàn)證。

小結(jié):環(huán)狀新月體占新月體的比例是影響需RRT新月體型AAGN治療3個(gè)月療效的重要因素，正常腎小球比例則是影響不需RRT的新月體型AAGN治療3個(gè)月療效的重要因素，而治療初需RRT及尿蛋白水平是影響遠(yuǎn)期腎存活率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

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(本文編輯 律 舟 莫 非)

Affecting factors on therapeutic response and long-term outcome in patients with crescentic ANCA-associated glomerulonephritis

LIUXia,CHENYinghua，LIUZhengzhao，CHENHuiping，ZHANGHaitao，LIUZhihong，HUWeixin

NationalClinicalResearchCenterofKidneyDiseases,JinlingHospital,NanjingUniversitySchoolofMedicine,Nanjing210016,China

HUWeixin(E-mail:huwx@vip.163.com)

Objective：To investigate the affecting factors on the therapeutic response and long-term outcome in patients with crescentic ANCA-associated glomerulonephritis. Methodology：Sixty patients with crescentic AAGN patients diagnosed by renal biopsy were enrolled in this study. They were male 25, and female 30cases, with a median age of 54 years old. The average levels of serum creatinine (SCr) was 5.0±2.9 mg/dl. According to whether the renal replacement therapy (RRT) was needed, the ptients were classified into two groups: the RRT Group(n=30) and non-RRT Group (n=30). With 3 months of treatment period, if the patients in RRT Group get rid of RRT and the Scr of the patients in non-RRT Group declines by 25% or more, the situation can be defined as good response (GR), otherwise, it should be reduced to no response (NR). Multivariate Cox regression analysis is applied to probe into the correlation between clinical as well as pathological parameters and therapeutic response and long-term outcome. Results：Age, BVAS score and SCr level of RRT Group were apparently higher than those of non-RRT Group. The ratio of the circumferential crescents in crescents was higher in RRT Group than that of non-RRT Group (without statistical differences). As for other pathological indexes including total cellular crescents and the ratio of sclerotic glomeruli, there were no marked differences between the above two groups. After 3 months of treatment, for 53.3% patients in RRT Group and 80% patients in non-RRT Group, their therapeutic response is GR; for 46.7% patients in RRT Group and 20% patients in non-RRT, their therapeutic response is NR. According to multivariate Cox regression analysis, the percentage of the circumferential crescents in crescents was the main factor affecting whether the RRT Group can get rid of RRT. When the percentage of crescents was equal or larger than 50%, there was a significant increase in the risk that the patients cannot get rid of RRT；while in the non-RRT Group, the ratio of normal glomeruli of GR patients was obviously higher than that of NR patients. When the ratio of normal glomeruli was higher than 7%, the therapeutic response was more likely to be GR. Among 60 cases, during a follow-up 1～170 months with the median time of 19 months, 6 patients (10%) were dead and 18 (30%) developed to ESRD. From the multivariate Cox analysis, the need of RRT and massive proteinuria was accounted for the independent risk factors for long-term outcome. Conclusion：The ratio of circumferential crescents in crescents and the ratio of normal glomeruli account for an important factor affecting the treatment response to RRT and non-RRT in patients with crescentic ANCA-associated glomerulonephritis, respectively. The need of RRT and massive proteinuria are main factors for long-term outcome. This indicates that physicians should take into account the combination of clinic and renal pathological parameters to formulate a reasonable therapy plan and evaluate prognosis.

Antineutrophil cytoplasmic antibody crescentic nephritis treatment;prognosis

10.3969/cndt.j.issn.1006-298X.2016.02.003

國(guó)家科技支撐計(jì)劃課題(2013BAI09B04，2015BAI12B05)；江蘇省臨床醫(yī)學(xué)中心項(xiàng)目(BL2012007)

南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金陵醫(yī)院(南京軍區(qū)南京總醫(yī)院)腎臟科 碩士研究生(劉 霞)，國(guó)家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 全軍腎臟病研究所(南京，210016)

胡偉新(E-mail：huwx@vip.163.com)

2015-12-28

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