杜曉紅，杜 磊

(1.解放軍第254醫(yī)院急救康復中心軍人門診部，天津 300020； 2.天津警備區(qū)第二干休所，天津 300191)

唑來膦酸鈉治療高齡絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的臨床研究

杜曉紅1，杜 磊2

(1.解放軍第254醫(yī)院急救康復中心軍人門診部，天津 300020； 2.天津警備區(qū)第二干休所，天津 300191)

目的：觀察唑來膦酸鈉對高齡患者絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的治療效果。方法：選擇80例高齡絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者隨機分為兩組，觀察組和對照組各40例，兩組均服用鈣爾奇D片600 mg/次，1次/d；骨化三醇膠丸0.25 μg/次，1次/d。在此基礎上觀察組給予唑來膦酸鈉注射液5 mg靜脈滴注，1次/年；對照組口服阿侖膦酸鈉70 mg/次，1/周，兩組療程均為12個月。觀察兩組患者治療前后和兩組間的疼痛視覺評分(VAS)、腰椎和髖部總骨密度(BMD)、血鈣(Ca)、血磷(P)、血清抗酒石酸酸性磷酸酶(TRACP)、血清I型前膠原N端肽(PINP)、β膠原降解產(chǎn)物(β-Crosslaps)的差異。結(jié)果：治療后兩組VAS評分均較治療前明顯改善，有顯著統(tǒng)計學差異(P<0.01)；治療后6個月時，觀察組低于對照組，但無統(tǒng)計學差異(P>0.05)，治療后12個月時，有統(tǒng)計學差異(P<0.05)。治療后兩組各部位BMD均有明顯或顯著改善(P<0.05或P<0.01)；觀察組腰椎BMD治療后12個月時優(yōu)于對照組(P<0.05)，髖部BMD比較無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。與治療前相比，兩組PINP水平明顯升高(P<0.05)，TRACP、β-Crosslaps水平均顯著降低(P<0.01)；組間比較，治療后6個月時觀察組TRACP、β-Crosslaps水平較對照組有統(tǒng)計學差異(P<0.05)，治療后12個月時觀察組PINP、TRACP、β-Crosslaps水平較對照組均有統(tǒng)計學差異(P<0.05)。觀察組總不良反應率為32.5%，對照組放棄治療5例，總不良反應發(fā)生率為30.0%，兩組均無嚴重不良反應發(fā)生，不良反應發(fā)生率比較無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。結(jié)論：唑來膦酸鈉治療高齡患者絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥效果確切，且安全性良好。

高齡，絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥，唑來膦酸鈉，藥物治療，阿侖膦酸鈉，鈣爾奇D

骨質(zhì)疏松癥(OP)是一種以骨量低下，骨微結(jié)構(gòu)損壞，導致骨脆性增加、易發(fā)生骨折為特征的全身性疾病[1]。隨著人口老齡化的加劇，骨質(zhì)疏松已成為老年人的常見病、多發(fā)病，預計至2050年全球65歲以上罹患OP人數(shù)將達15.55億[2]。絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥(PMOP)是高轉(zhuǎn)換型OP，在我國更為多見，危害也更大，嚴重影響高齡女性的晚年生活質(zhì)量及預期壽命。唑來膦酸鈉作為新的雙膦酸鹽類藥物，已被美國FDA批準應用于PMOP的治療，并已在我國逐步開始應用，但其對高齡PMOP患者應用效果的報道較少，本院嘗試應用唑來膦酸鈉治療高齡PMOP 40例取得較好效果，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年5月—2014年6月本院門診收治的POMP患者80例作為研究對象，年齡81～94歲，平均年齡(85.6±4.1)歲；絕經(jīng)時間(28.9±7.8)年。入選標準：①所有患者均經(jīng)雙能X線BMD檢查，BMD低于同性別骨峰值2.5個標準差以上為診斷標準；②所有患者均有POMP明顯的骨痛癥狀且伴日常生活功能受限；③X線檢查：腰椎均有明顯的皮質(zhì)變薄、骨小梁稀疏，縱向骨小梁不明顯，椎體出現(xiàn)不同程度的壓縮或休門氏結(jié)節(jié)。排除標準：①各種繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥；②各種影響骨代謝的慢性疾病、內(nèi)分泌疾病、先天性疾病以及類風濕性關(guān)節(jié)炎等免疫性疾??；③影響鈣、磷吸收的嚴重腸道及腎臟疾病，血鈣濃度<2.00 mmol/L；④嚴重肝腎功能損害，肌酐清除率<30.0 ml/min；⑤影響骨密度測量的嚴重脊柱側(cè)彎、各種骨科手術(shù)后遺癥等；⑥近3個月內(nèi)曾服用過糖皮質(zhì)激素類等影響骨代謝的藥物；⑦對本研究治療藥物過敏者；⑧服藥依從性差或精神異常者。利用隨機數(shù)字表將80例患者隨機分為兩組各40例，兩組患者性別、年齡、絕經(jīng)時間、體重指數(shù)及BMD均值無統(tǒng)計學差異(P>0.05)，資料具有可比性。

1.2 治療方法 兩組患者均服用鈣爾奇D片600 mg/次，1次/d；骨化三醇膠丸0.25 μg/次，1次/d。在此基礎上觀察組給予唑來膦酸鈉注射液(密固達)5 mg靜脈滴注，1次/年，滴注時間不少于15 min。用藥前予氯化鈉注射液1000 ml靜滴水化，并囑患者多飲水以保護腎功能，用藥后用氯化鈉注射液100 ml沖管。對照組口服阿侖膦酸鈉(福善美)70 mg/次，1次/周，早餐前0.5 h用250 ml溫開水送服，服藥后30 min內(nèi)避免躺臥。兩組療程均為12個月。

1.3 觀察指標 在治療前后6個月和12個月時將所有研究對象的骨密度及相關(guān)血生化進行檢查并記錄。應用VAS評分進行疼痛評價；骨密度檢查采用美國Lunar公司生產(chǎn)的雙能X線(DEXA)骨密度檢測儀，測量腰椎(L2-4)及髖部總BMD；生化指標檢查測量血Ca、血P、TRACP、β-Crosslaps、PINP濃度；觀察兩組不良反應的發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 兩組VAS評分比較 治療后6個月和12個月時，與治療前相比兩組內(nèi)VAS評分均有明顯改善，有顯著統(tǒng)計學差異(P<0.01)；兩組間VAS評分比較，治療后6個月時，觀察組低于對照組，但無統(tǒng)計學差異(P>0.05)，治療后12個月時，有統(tǒng)計學差異(P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后VAS評分比較

與治療前比較，*P<0.01；與對照組比較，▲P<0.05

2.2 兩組腰椎及髖部BMD比較 與治療前比較，治療后兩組各部位BMD均有明顯改善，治療后6個月時有統(tǒng)計學差異(P<0.05)，治療后12個月時，有顯著統(tǒng)計學差異(P<0.01)。兩組間比較，觀察組腰椎BMD改善優(yōu)于對照組，治療后12個月時，有統(tǒng)計學差異(P<0.05)，髖部BMD比較無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。見表2。

表2 兩組腰椎及髖部BMD比較 g/cm2

與治療前比較，*P<0.05，**P<0.01；與對照組比較，▲P<0.05

2.3 兩組血生化指標比較 治療后6個月和12個月時兩組血Ca、血P濃度均較治療前變化不大，無統(tǒng)計學差異(P>0.05)，組間比較亦無統(tǒng)計學差異(P>0.05)；與治療前比較，治療后兩組PINP水平明顯升高(P<0.05)，TRACP、β-Crosslaps水平均顯著降低(P<0.01)；組間比較，治療后6個月時觀察組TRACP、β-Crosslaps水平較對照組有統(tǒng)計學差異(P<0.05)，治療后12個月時觀察組PINP、TRACP、β-Crosslaps水平較對照組均有統(tǒng)計學差異(P<0.05)。見表3。

表3 兩組血生化指標比較±s)

與治療前比較，*P<0.05，**P<0.01；與對照組比較，▲P<0.05。

2.4 藥物不良反應分析 觀察組40例患者中，發(fā)熱5例(12.5%)，發(fā)熱合并肌肉疼痛3例(7.5%)，單純肌痛3例(7.5%)，感冒樣癥狀2例(5%)，總不良反應率為32.5%，但癥狀均較輕，使用解熱鎮(zhèn)痛藥及補液等對癥處理后癥狀消退，無其他嚴重肝腎功能損害、心腦血管意外等不良反應。對照組40例患者中，頭暈2例(5%)；胃腸不適7例(17.5%，其中3例反應嚴重，難以繼續(xù)服藥，終止治療)；轉(zhuǎn)氨酶升高1例(2.5%)，服藥依從性差2例(5%，分別于治療后3個月和5個月拒絕服藥，終止治療)，未見其他嚴重不良反應發(fā)生，不良反應發(fā)生率為30.0%，對照組實際完成治療患者35例。兩組患者在隨訪期間均未發(fā)生骨質(zhì)疏松引起的脆性骨折。兩組間不良反應發(fā)生率比較無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。

3 討論

PMOP是指絕經(jīng)后婦女由于卵巢功能減退，雌激素水平下降，導致骨吸收大于骨形成，出現(xiàn)以低骨量和骨組織顯微結(jié)構(gòu)退變?yōu)樘卣鳎鸸谴嘈院凸钦垡赘行栽黾拥娜硇约膊?，是原發(fā)性OP的一種，是女性隨年齡增長必然發(fā)生的退行性病變。其最主要的并發(fā)癥是骨質(zhì)疏松性骨折，從而導致患者臥床不起，易引發(fā)肺炎、心血管疾病等并發(fā)癥，給老年婦女帶來肉體和精神上的雙重痛苦，給社會和家庭帶來沉重的經(jīng)濟和生活負擔[3]。絕經(jīng)后婦女骨量的變化通?？煞譃?個時段：①快速丟失期：絕經(jīng)10年內(nèi)，女性在此時段骨量丟失占總丟失量的2/3，尤其以絕經(jīng)后1-3年內(nèi)丟失最快；②穩(wěn)定期：絕經(jīng)后10-20年間。③再丟失期：絕經(jīng)20年后。本研究選取的研究對象絕經(jīng)期在20年以上，在雌激素持續(xù)減少及年齡老化的雙重作用下，導致骨量快速流失，丟失速率可達1.1%～1.4%/年，因此治療高齡POMP的有效藥物應能抑制骨吸收，減少骨丟失，增加骨密度，最終降低骨折發(fā)生率。

雙膦酸鹽類藥物主要的作用機制是通過抑制破骨細胞法尼基焦磷酸(FPP)合成酶活性，誘導破骨細胞凋亡，抑制骨吸收，降低骨轉(zhuǎn)換，使負鈣平衡變?yōu)檎}平衡，從而提高骨密度，使骨礦含量增加。唑來膦酸鈉是第三代異環(huán)型含氮雙膦酸鹽類藥物，由于其具有獨特的雙氮原子結(jié)構(gòu)，對破骨細胞可發(fā)揮細胞毒作用；并可誘導成骨細胞分泌抑制因子，阻斷破骨細胞啟動的破骨過程，抑制骨吸收；同時能夠強力親和磷酸鈣，吸附于骨組織中羥基磷灰石結(jié)晶表面，抑制其結(jié)晶和非結(jié)晶前體物質(zhì)形成，阻止骨骼中鈣鹽“逸出”[4]，從而達到高效抑制骨吸收并提高骨礦化能力的作用。有研究證實，唑來膦酸鈉的骨吸收抑制強度是阿侖膦酸鈉的25～114倍[5]。

從本研究結(jié)果來看，應用唑來膦酸鈉和阿侖膦酸鈉后患者的VAS評分較治療前明顯下降，這與雙膦酸鹽抑制骨吸收、減少破骨細胞對骨的破壞作用有關(guān)。在治療后12個月時觀察組止痛效果更佳，說明唑來膦酸鈉與骨礦鹽結(jié)合能力更大，作用周期更長，活性成分能夠非常緩慢地從骨骼組織釋放人全身循環(huán)系統(tǒng)中[6]，在治療后12個月時仍能發(fā)揮強大的止痛作用。從BMD和骨轉(zhuǎn)換指標結(jié)果來看，應用兩種藥物后患者腰椎、全髖BMD均較治療前顯著提高，腰椎BMD提高較為顯著，治療后12個月時觀察組腰椎BMD提高更明顯，這一結(jié)果與Black等[7]的研究結(jié)果一致。兩組血鈣、血磷濃度均較治療前變化不大，說明在補鈣的基礎上應用唑來膦酸鈉可有效降低其低血鈣、低血磷的發(fā)生率；代表成骨細胞活性的標志物PINP水平明顯升高，代表破骨細胞活性的標志物TRACP、β-Crosslaps水平均顯著降低，并在治療后6個月時觀察組TRACP、β-Crosslaps水平較對照組更低，在治療后12個月時觀察組PINP較對照組更高，TRACP、β-Crosslaps水平較對照組更低，這一結(jié)果與國內(nèi)學者相關(guān)研究[8]存在一定出入，但與Orwoll[9]的結(jié)果相一致，說明與阿侖膦酸鈉相比，對于高齡POMP患者而言，唑來膦酸鈉具有更好的抑制骨吸收的作用，可顯著的抑制破骨細胞活性，減少骨吸收，降低骨轉(zhuǎn)換，并可通過打破負鈣平衡，在抑制骨吸收的同時起到一定的促進骨形成的作用，雙向促進骨礦化，從而提高骨密度及骨強度，且其對骨轉(zhuǎn)換的效應可達12個月。文獻報道[10]大樣本統(tǒng)計連續(xù)輸注唑來膦酸鈉3年后骨折風險降低70%，髖部骨折風險降低41%。本研究結(jié)果與國內(nèi)同行結(jié)果不同，可能與本組研究對象年齡更大，骨轉(zhuǎn)換率較低，以及合并骨關(guān)節(jié)疾病較多有關(guān)，此外也可能與患者并發(fā)其他慢性疾病需要同時服用許多其他藥物，存在停用或漏服阿侖膦酸鈉的現(xiàn)象有關(guān)。從不良發(fā)應發(fā)生情況來看，兩組總不良反應發(fā)生率差別不大，唑來膦酸鈉最主要的并發(fā)癥是發(fā)熱，Dieuonzo等[11]認為該反應可能是由于唑來膦酸鈉抑制FPP合成酶后其上游香葉基焦磷酸(IPP)和二甲基丙烯焦磷酸酯(DMPP)堆積，由IPP及DMPP刺激的T細胞活化、增殖，釋放TNF-a及IL-6所致。本研究觀察組病例發(fā)熱率為20%，經(jīng)過解熱鎮(zhèn)痛及補液治療均緩解且持續(xù)時間短，沒有房顫、腎功能不全、顎骨壞死等嚴重不良反應的發(fā)生，有文獻報道注射唑來膦酸鈉后發(fā)熱率可達到66.7%[4]。而阿侖膦酸鈉由于嚴重的胃腸反應及服藥方法煩瑣等問題導致服藥依從性差，本組有5例放棄治療。有研究表明，口服雙膦酸鹽類藥物治療在1年后的患者依從性僅為18%～78%[12]。由此可見，對于高齡POMP患者應用每年1次靜脈給藥的唑來膦酸鈉治療效果更佳，并有更好的用藥依從性。此外根據(jù)國內(nèi)學者成本-效益分析的結(jié)果來看，每年1次靜脈滴注唑來膦酸鈉比口服雙磷酸鹽更適于預防骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)生[13]。

綜上所述，應用唑來膦酸鈉注射液治療高齡患者POMP臨床效果確切，且安全性良好。

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2015-10-16

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