郭笑寒，田興倉，李文玲，穆麗莎，孫凱，蒲艷軍，朱力*

動態(tài)增強MRI對鼻咽癌放化療療效的預測價值

郭笑寒1，田興倉2，李文玲2，穆麗莎2，孫凱2，蒲艷軍2，朱力2*

目的探討磁共振動態(tài)增強(DCE-MRI)序列對鼻咽癌放化療療效的預測評估價值。材料與方法收集經(jīng)病理證實并接受放化療的鼻咽癌患者37例，于治療前行MRI平掃及DCE-MRI增強掃描，分別測量腫瘤高強化區(qū)、低強化區(qū)及平均的動態(tài)增強半定量參數(shù)；于放療中期(劑量達56 Gy時)再次行磁共振掃描，計算腫瘤消退率。根據(jù)實體瘤療效評價標準將患者分為CR組和非CR組，采用Spearman等級相關分析分別評價腫瘤不同區(qū)域半定量參數(shù)與腫瘤消退率的相關性，并采用ROC曲線計算有相關性的參數(shù)預測CR組的診斷閾值，以曲線下面積最大者預測價值最高。結果半定量參數(shù)中腫瘤高強化區(qū)TTP診斷效能最好，我們以腫瘤高強化區(qū)TTP＜65.53 s為診斷治療敏感組的閾值，其敏感性為100%，特異性為43.33%，曲線下面積為0.843。結論DCE-MRI多項半定量參數(shù)均可以預測鼻咽癌的放化療療效，對臨床制定個體化治療方案提供幫助。

鼻咽腫瘤；磁共振成像；化學放射療法；方案評價

近年來，隨著多種MRI功能成像序列的不斷出現(xiàn)，已經(jīng)可以通過基本的生物學改變信息來對腫瘤早期治療響應進行定性和定量的評價。磁共振動態(tài)增強(dynamic contrast enhanced MRI， DCE-MRI)能夠直接的提供關于腫瘤血管生成、滲透性以及氧合情況的生物學指標，能夠很好地反映化療藥物及放射治療對腫瘤是否有效，無創(chuàng)、快速、直接是這項技術的顯著優(yōu)勢。目前已較成熟應用于包括鼻咽癌在內的頭頸部腫瘤、乳腺癌、宮頸癌、前列腺癌等多種惡性腫瘤的療效評估與預測[1-2]。本研究擬在治療前對鼻咽癌患者進行DCE-MRI掃描，用獲得的相關半定量參數(shù)對患者進行放化療后早期療效的預測價值評估。

1 材料與方法

1.1 一般資料

收集2014年1月至2015年9月于寧夏醫(yī)科大學總醫(yī)院放療科擬接受治療的鼻咽癌初診患者37例，所有患者行初次MR檢查前均未接收任何治療，且無增強掃描禁忌證(包括磁共振對比劑過敏史或過敏體制等)。排除標準：(1)病理資料或臨床資料無法收集齊全的患者；(2)未能完成常規(guī)同步放化療治療的患者；(3)未能按時于治療開始前及治療中期(放療劑量達56 Gy時)進行磁共振常規(guī)平掃、增強及DCE-MRI掃描的患者。

1.2 檢查方法

磁共振檢查均在Philips Achieva 1.5 T超導型磁共振設備上進行，采用8通道頭頸聯(lián)合線圈。掃描范圍自鞍上池至胸鎖關節(jié)層面，包括鼻咽部、顱底及咽后組淋巴結?；颊叱恃雠P位姿勢，頭先進，囑患者保持平靜，不要有深呼吸動作，盡量不要做吞咽動作。MRI掃描序列包括：(1)橫軸面T1WI、(2)橫軸面T2WI，(3)橫軸面及冠狀面STIR-long TE，(4)橫軸面DWI序列，(5)橫軸面動態(tài)增強MRI，于注射對比劑前獲得掃描蒙片，隨后注入對比劑并進行同步掃描，獲得共16期動態(tài)增強。(6)之后進行常規(guī)軸面、矢狀面、冠狀面增強T1WI壓脂掃描。

1.3 數(shù)據(jù)測量及圖像處理

將所有圖像及參數(shù)經(jīng)PACS系統(tǒng)傳入Philips EWS工作站。由2名高年資MR影像診斷醫(yī)師(均有從事磁共振診斷5年以上經(jīng)驗)在不了解患者臨床資料及療效的情況下進行計算及測量，意見不統(tǒng)一時經(jīng)共同協(xié)商達成一致，具體操作如下：

(1)使用Phillips EWS后處理工作站的basic T1 Perfusion軟件,以動態(tài)增強第4期為基準,選擇腫瘤顯示最大的層面，參考平掃T1WI、T2WI及增強圖像，除外壞死、囊變或出血區(qū)域，勾畫出該層腫瘤全部面積作為腫瘤平均強化區(qū)，在強化最明顯及最不明顯處分別選取感興趣區(qū)(region of interest，ROI)，作為腫瘤高強化區(qū)及低強化區(qū)。ROI面積取20～50 mm2之間[2]。由此工作站自動分析得出ROI的半定量參數(shù)，包括最大強化程度(maximum enhancement，Maxenh)、短暫增強時間(brevity enhancement，Brevenh)、達峰時間(time to peak，TTP)、流入速率(wash in rate)、流出速率(wash out rate)、曲線下強度總和(area under the curve，Areacurne)。(2)分別于患者接受治療前及治療過程中(56 Gy時)，在T1WI增強橫軸面圖像上測量腫瘤每一層面的最長直徑，并求得直徑總和，計算放療28 d即放射線劑量達56 Gy時的腫瘤消退率，公式為：腫瘤消退率=(放療前直徑總和-放療中直徑總和)/放療前直徑總和×100%。

1.4 治療方案及療效評估

誘導化療+同步放化療：所有患者均在放療科接受放射治療。放療采用調強適形放療技術，直線加速器6～8 mV高能X線，一天一次，每周連續(xù)照射5次，單次劑量2～2.24 Gy，總劑量70 Gy左右共33次?；颊叱恃雠P于頭頸肩固定板上c枕，熱塑頭頸肩模固定，舌骨水平與體中線交點作為定位中心，使用CT增強掃描進行定位，照射野為頭頂部至鎖骨頭下方5 cm，層厚3 mm。放療開始前、放療達56 Gy (28次)時各進行一次MRI檢查。

誘導化療采用TP方案，1～2周期，具體用藥：第1天用紫杉醇240 mg；第2～4天用順鉑120 mg，分3 d；第2～3天聯(lián)合用奈達鉑60 mg，分2～3 d；靜脈注射，21 d為一個周期。同步放化療，放療同期每周順鉑/奈達鉑50 mg增敏化療一次。同步放化療后1個月輔助化療2個周期。

療效評估參照文獻[3]的療效評價標準，將腫瘤分為兩組：(1) CR組，所有病灶消失，腫瘤消退率達100%；(2)非CR組，其中包括PR組(腫瘤部分好轉，腫瘤消退率達30%以上)及SD組(腫瘤消退率低于30%或腫瘤體積不縮小反而增大)。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 17.0軟件對所有數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析。采用Spearman等級相關分析分別評價腫瘤高強化區(qū)、低強化區(qū)及平均的半定量參數(shù)與腫瘤消退率的相關性，通過ROI曲線計算有相關性的半定量參數(shù)對CR組的預測價值，以曲線下面積最大者預測價值最高，獲得診斷閾值及相應的敏感性、特異性、準確性、陽性預測值和陰性預測值，CR組與非CR組之間的差異性采用秩和檢驗驗證，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般情況

共納入病例37例，男30例，女7例；年齡27～81歲，平均年齡(51.0±12.4)歲。腫瘤分期參照UICC第七版鼻咽癌分期標準，其中有10例為T2期，11例為T3期，16例屬于T4期。鼻咽癌病理分型參照1991年WHO分型，Ⅰ型 9例，Ⅱ型 22例，6例為Ⅲ型。

2.2 DCE-MRI半定量參數(shù)與腫瘤消退率的相關性

所有腫瘤患者的DEC-MRI半定量參數(shù)與腫瘤消退率的相關性見表1。全部腫瘤的平均、高強化區(qū)、低強化區(qū)TTP與腫瘤消退率呈負相關，r值為－0.716～－0.853 (P＜0.01)；全部腫瘤的低強化區(qū)Maxenh與腫瘤消退率呈正相關，r=0.39 (P＜0.05)；全部腫瘤平均、高強化區(qū)流入速率及平均、低強化區(qū)流出速率與腫瘤消退率呈正相關，r值分別為0.386～0.46及0.404～0.471 (P＜0.05)；全部腫瘤平均、低強化區(qū)Brevenh與腫瘤消退率呈負相關，r值為－0.364～－0.413 (P＜0.05)，其余參數(shù)與腫瘤消退率相關性無統(tǒng)計學意義(表1)。圖1～5為1例CR組患者治療前及治療中的圖像以及該患者的TIC曲線。

2.3 治療劑量達56 Gy時，治療CR組與非CR組之間DCE-MRI半定量參數(shù)對比及ROC分析

對以上與腫瘤消退率具有相關性的半定量參數(shù)進行診斷治療敏感組的ROC曲線分析，以腫瘤高強化區(qū)TTP＜65.53 s作為診斷治療敏感組的閾值，診斷效能最好，其敏感性為100%，特異性為43.33%，準確性為64.86%，陽性預測值為35%，陰性預測值為100%，曲線下面積為0.843(表2)。圖6為1例CR組患者的ROC曲線。

3 討論

鼻咽癌是一種具有明顯侵襲性的惡性腫瘤。從血管生成角度來說，腫瘤體積較小時，腫瘤生長主要依靠周圍組織的營養(yǎng)擴散，生長緩慢；隨著腫瘤體積增大，腫瘤內形成大量毛細血管網(wǎng)，新生血管的基底膜通透性和血管內皮細胞間隙均較大，因此腫瘤細胞更容易隨血流在其他器官形成遠處轉移，表現(xiàn)為較高的遠處轉移率[4]。

表1全部腫瘤DCE-MRI半定量參數(shù)與腫瘤消退率的相關性Tab. 1Relationship between tumor DCE-MRI semi-quantitative parameters

表2治療CR組與非CR組DCE-MRI半定量參數(shù)對照及對應參數(shù)的ROC曲線下面積Tab. 2DCE-MRI semi-quantitative parameters of CR and non-CR groups and the ROC curve

腫瘤放化療的療效受包括腫瘤體積，對放射線的敏感性，腫瘤分期，治療方案等多種因素影響，其中放射線的敏感性是決定療效的重要因素。有關膀胱癌的研究表明，腫瘤分級，腫瘤分期以及潛在的腫瘤惡性度與微血管密度有密切的聯(lián)系[2]。DCE-MRI是一種無創(chuàng)性評估血管生成的方法，血流灌注程度、微血管密度、血管壁的通透性的增加均可以導致腫瘤強化。伴新生血管形成的腫瘤比無血管形成的腫瘤更易早期出現(xiàn)強化[5]。梁憬慧等[6]發(fā)現(xiàn)鼻咽癌DCE-MRI參數(shù)與腫瘤組織內缺氧和血管生成有一定的相關性。Kim等[7]人認為頭頸部腫瘤的治療前平均Ktrans值對于無創(chuàng)性預測腫瘤療效有顯著性的優(yōu)勢。在前列腺癌、肺癌、乳腺癌、直腸癌等腫瘤中均有研究提示動態(tài)增強參數(shù)與微血管密度和血管內皮生長因子有相關性[8-11]，以上研究均說明動態(tài)增強MRI的參數(shù)可以很好的反映腫瘤微循環(huán)及組織氧含量的情況[12]，進而評估當前治療對腫瘤是否有效，能在早期預測腫瘤療效。

本研究選擇DCE-MRI半定量模型進行分析，看重的是其數(shù)學模型簡單，對對比劑的速度、流量等無特殊要求等優(yōu)點，它能夠無創(chuàng)的反映組織微循環(huán)的變化。腫瘤內強化明顯的區(qū)域主要是由大量集簇的癌細胞組成，組織通透性較好，微循環(huán)發(fā)達，氧合程度也較高，對放射線和化療藥物更敏感；而灌注不良的區(qū)域常常由纖維組織內散在一些癌細胞組成，微循環(huán)欠佳，血供不足，導致腫瘤細胞慢性缺氧，促使癌細胞更容易產(chǎn)生治療抗拒，因此療效不理想[1，13]。Huang等[14]分析45例鼻咽癌患者的定量及半定量參數(shù)，結果顯示T1、T2期腫瘤和T3、T4期腫瘤中，半定量參數(shù)MaxEn、IAUC以及定量參數(shù)Ve在兩組之間均有顯著性差異，MaxEn，iAUC與T分期呈正相關性，認為是由于分期高的腫瘤內新生血管更為發(fā)達所致。我們的研究結果亦顯示，低強化區(qū)的腫瘤最大強化程度Maxenh越高，腫瘤消退越明顯，說明強化愈顯著的腫瘤灌注愈豐富，其微血管更為發(fā)達，細胞氧含量較高，對放射線和化療藥物的攝取能力強。腫瘤平均、高強化區(qū)、低強化區(qū)的TTP均與腫瘤消退率呈負相關，說明TTP越短腫瘤早期強化越明顯，療效更好，TTP較長則腫瘤灌注不良，療效較差。同時，本研究亦顯示全部腫瘤平均、高強化區(qū)的流入速率及平均、低強化區(qū)的流出速率與腫瘤消退率呈正相關，平均、低強化區(qū)Brevenh與腫瘤消退率呈負相關，通過對比劑流入及流出的速度以及在組織間隙積蓄的時間，反映了腫瘤細胞外間隙和血管通透性的情況。研究表明，腫瘤灌注與細胞密度共同影響DCE參數(shù)的變化，DCE參數(shù)變化可以反映腫瘤氧合情況的改變[15-16]。本研究結果顯示，微血管密度較高的腫瘤，灌注良好，血管通透性強，細胞外間隙大，對比劑易通過血管壁，表現(xiàn)為流入及流出速率均較高，在組織內代謝快，Brevenh較大，并且氧合程度較好，對放化療敏感性高。

圖1～5 為一例男性NPC患者，55歲。圖1~3分別為治療前的T1WI、T2WI及增強TIWI圖像，腫瘤侵犯鼻咽頂后壁，局限于鼻咽部，增強腫瘤呈中度強化。圖4為該患者治療中(劑量達56 Gy)的增強T1WI，可見到腫瘤體積明顯縮小，腫瘤消退率為95.9%。圖5為該患者的TIC曲線，表現(xiàn)為早期明顯上升，中晚期緩慢下降 圖6 為腫瘤高強化區(qū)TTP的ROC曲線，以高強化區(qū)TTP<65.53 s為診斷治療敏感組的閾值，其敏感性為100%，特異性為43.33%，曲線下面積為0.843Fig. 1—5 A NPC patient, 55 years old. Fig.1—3 are pretreatment with T1WI, T2WI, and enhanced TIWI images, respectively. Nasopharyngeal tumor invasion of the posterior and the top of the nasopharynx wall, limited to the nasopharynx, and the tumor is signif i cantly enhanced. Fig.4 is enhancement image of T1WI of patient during treatment (doses up to 56 Gy), tumor volume has signif i cantly regression, tumor regression rate is 95.9%. Fig.5 is the TIC curve of patient, shows a marked increase in the early stage, and slow decline in middle and late stage. Fig. 6 The ROC curve of high-enhanced area of tumor, ROC curve on predict CR group, the sensitivity and specif i city is 100% and 43.33%, respectively.

腫瘤組織內由于血管分布不均勻，可能含有壞死，囊變，出血等，為此我們將ROI選擇在腫瘤顯示最大截面[17]，同時避開壞死、出血等部位。結果顯示以腫瘤高強化區(qū)TTP＜65.53 s為診斷治療敏感組的閾值，診斷效能最佳。

本研究的不足之處在于，受病例數(shù)的限制，本次研究未對鼻咽癌患者根據(jù)病理類型或臨床分期進行分組，將在今后的研究中進一步擴大樣本量，進行更深入的研究。

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Value of dynamic contrast-enhancement MRI for the prediction of chemoradiotheray eff i cacy in nasopharyngeal carcinoma

Guo Xiao-han1, TIAN Xing-cang2, LI Wen-ling2, MU Li-sha2, SUN Kai2, PU Yan-jun2, ZHU Li2*.

1Tangdu Hospital of The Forth Military Medical University, Xi’an 710038, China

2Department of Radiology, General Hospital of Ningxia Medical University, Yinchuan 750004, China

Objective:To prospectively evaluate the efficacy of pre-treatment DCEMRI for treatment response to chemoradiotherapy (CRT) of nasopharyngeal carcinoma.Materials and Methods:Thirty-seven patients with conf i rmed NPC by biopsy pathology underwent MRI plain scan and DCE-MRI before concurrent chemoradiation. Calculate the mean, maximum and minimum area of the semiquantitative parameters. Reexamined those patients with MRI during treatment (receiving dose of 56 Gy) and measure the tumor regression rate respectively. Classif i ed patients into responders and nonresponders, based on RECIST 1.1. Spearman correlation analysis was examed between both pre-treatment mean, hign enhancement and low enhancement area of the semiquantitative parameters and regression rate,respectively. ROC analyses were used to determine the best model to discriminate responders from nonresponders.Results:Among all the parameters, there was a signif i cant negative correlation between tumor regression rate and maximum TTP. When use TTP＜65.53s as a cutoff, we observed AUC=0.843 with sensitivity and specif i city is 100% and 43.33% respectively in differentiating CR (n=7) from others (n=30).Conclusions:Semiquantitative parameters derive from DCE-MRI before treatment were capable to predict early treatment efficacy during concurrent chemoradiation in nasopharyngeal carcinoma, which has potential to be helpful in individualized therapy.

Nasopharyngeal neoplasms; Magnetic resonance imaging; Chemoradiotherapy; Program evaluation

1. 第四軍醫(yī)大學唐都醫(yī)院放射科，西安 710038

2. 寧夏醫(yī)科大學總醫(yī)院放射科，銀川750004

朱力，E-mail：zhuli72@163.com

2016-08-29

接受日期：2016-10-16

R445.2；R739.6

A

10.12015/issn.1674-8034.2016.11.008

郭笑寒, 田興倉, 李文玲. 等. 動態(tài)增強MRI對鼻咽癌放化療療效的預測價值.磁共振成像, 2016, 7(11): 837-841.

*Correspondence to: Zhu L, E-mail: zhuli72@163.com

Received 29 Aug 2016, Accepted 16 Oct 2016