李敬揚 田 鋒 張 靚 何靜蕓 陳文東

（1中南大學湘雅醫(yī)學院附屬株洲醫(yī)院風濕免疫科 株洲 412007；2長沙諾民醫(yī)療科技有限公司 長沙 410008）

英夫利西單抗在國內中等城市治療中重度類風濕關節(jié)炎的成本效果

李敬揚1田 鋒1張 靚1何靜蕓1陳文東2

（1中南大學湘雅醫(yī)學院附屬株洲醫(yī)院風濕免疫科 株洲 412007；2長沙諾民醫(yī)療科技有限公司 長沙 410008）

在中等城市株洲開展了一項前瞻性隊列研究，比較英夫利西單抗和常規(guī)改善病情抗類風濕藥物（cDMARD）治療中重度類風濕關節(jié)炎的健康結果和直接醫(yī)療費用。以此研究結果為基礎，采用基于馬爾可夫模型的成本效果分析（CEA），模擬終生時間的英夫利西單抗和cDMARD組的生命質量調整年（QALY）、直接醫(yī)療費用和增量成本效果比（ICER）。成本效果分析結果表明，接受英夫利西單抗治療能夠比cDMARD治療多獲得7.982個QALYs，同時增加785,430元終生直接醫(yī)療費用。英夫利西單抗相對于cDMARD每增加一個QALY的費用為98,359元，合1.669倍2015年株洲市國內人均生產總值(GDPPC)。單因素敏感度分析顯示變量浮動造成英夫利西單抗ICER浮動區(qū)間為0.882至3.157GDPPC。概率敏感度分析5000次模擬產生的ICER值95%置信區(qū)間為0.504至 5.936 GDPPC。如果以3倍GDPPC／QALY作為意愿支付閾值，英夫利西單抗具有成本效果優(yōu)勢的概率為82.1%。研究結果顯示，英夫利西單抗相對于cDMARD在國內中等城市治療中重度類風濕關節(jié)炎的成本效果可接受。

類風濕關節(jié)炎；英夫利西單抗；成本效果

1 前言

我國類風濕關節(jié)炎患病率約為0.2% 至0.3%[1]，預計有超過400萬人口長期受到類風濕關節(jié)炎癥狀的困擾，特別是在經濟欠發(fā)達地區(qū)，類風濕關節(jié)炎流行更為嚴重[2]。患者常常因為疾病失去工作能力而導致家庭經濟困難和社會負擔的增加[3]，2006年全國第二次殘疾人抽樣調查顯示，關節(jié)病已成為中國女性致殘的首位原因。因此，類風濕關節(jié)炎的主要治療目標是控制疾病癥狀和延緩疾病進展。在生物制劑——特別是腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor, TNF）-α拮抗劑——用于治療類風濕關節(jié)炎之前，非甾體抗炎藥和免疫抑制劑屬于類風濕關節(jié)炎的常規(guī)用藥，但是這些藥物治療效果有限，同時不良反應較多，不能完全滿足患者的治療需求[4]。通過對腫瘤壞死因子在類風濕關節(jié)炎中的作用機理研究，開發(fā)出以英夫利西單抗為代表的生物制劑，對疾病的癥狀改善起效快，并可延緩疾病的進展，為類風濕關節(jié)炎的治療提供了全新的治療方法[5]。經過十多年的臨床實踐和驗證，英夫利西單抗在發(fā)達國家具有較好的成本效果[6,7]，英夫利西單抗已經成為歐美國家類風濕關節(jié)炎的主流治療藥物之一。由于經濟原因，國內使用生物制劑治療類風濕關節(jié)炎的比例遠低于發(fā)達國家。根據一項針對類風濕關節(jié)炎治療藥物分布的調查，生物制劑在國內大型三甲醫(yī)院的使用率只有10%左右[8]，在中等城市的使用率更低。大多數國內中等城市的類風濕關節(jié)炎患者治療手段有限，常規(guī)抗類風濕藥物未能完全滿足這些患者的治療需求。

造成生物制劑在國內類風濕關節(jié)炎患者中使用率偏低原因較多。除了價格因素外，生物制劑使用的醫(yī)保支付政策、使用經驗等也是可能因素。因此，我們這項研究旨在評估英夫利西單抗在中等城市治療類風濕關節(jié)炎的成本效果，為當地衛(wèi)生和醫(yī)保支付決策提供衛(wèi)生經濟學證據。本研究的數據來源于株洲市一項比較英夫利西單抗和常規(guī)改善病情抗類風濕藥物（conventional disease modified anti-rheumatic drugs, cDMARD）治療中重度類風濕關節(jié)炎的前瞻性隊列研究，本研究主要終點包括健康結果和直接醫(yī)療費用。根據本研究結果構建了成本效果模型。

2 方法

我院風濕免疫科從2013年7月開始開展了一項前瞻性隊列研究，隨訪在本院進行治療的中重度類風濕關節(jié)炎患者（疾病活動度DAS28評分>3.2分），采集入選患者接受英夫利西單抗或者cDMARD治療30周的數據，比較兩組患者治療后的疾病嚴重程度、生活質量、衛(wèi)生資源使用和直接醫(yī)療費用。通過該項研究提供的患者基線特征，創(chuàng)建了成本效果分析的研究對象，同時，根據類風濕關節(jié)炎疾病特點，采用馬爾可夫模型（Markov model）模擬終生時間長度的質量調整生命年（quality adjusted life year, QALY）和直接醫(yī)療費用。由于缺乏更多的數據支持，每一個治療組場景（英夫利西單抗或cDMARD）只有兩個健康狀態(tài)：存活和死亡。每次模擬時間長度為1年。基礎分析（base case）采用模型參數的基線值計算英夫利西單抗相對于cDMARD每獲得一個QALY增量成本效果比（incremental cost-effectiveness ratio, ICER）。成本效果模型中模擬的未來健康效益和直接醫(yī)療費用按照年率3%進行貼現(xiàn)。成本效果模型中的參數數據主要來源于該隊列研究，數據類型包括用于模擬疾病嚴重程度對患者死亡率影響的DAS28評分，EQ-5D-3L測量的生活質量評分，以及直接醫(yī)療費用。直接醫(yī)療費用為每次隨訪時發(fā)生的住院費用和門診費用，包括藥費和診療費。

圖1 馬爾可夫模型

由于該前瞻性研究患者隨訪時間只有30周，基本無法觀察到疾病嚴重程度對患者死亡率的影響， 因此，成本效果模型中DAS28評分和死亡率之間的關系主要源于德國的一項大樣本量的類風濕關節(jié)炎注冊隊列回顧性研究[9]。該研究隨訪了8908名類風濕關節(jié)炎患者31378患者年，比較了高DAS28評分（>5.1）患者和低DAS28評分（<3.2）患者的死亡風險。因此，成本效果模型假設低DAS28評分的患者死亡率等同國內最新的正常人群死亡率[10]。另外， 由于缺乏類風濕關節(jié)炎在國內患者中并發(fā)癥相關數據，成本效果模型沒有模擬類風濕關節(jié)炎并發(fā)癥的發(fā)生情況。

為了評估模型變量估值的不確定性對成本效果的影響，單因素敏感度分析（one-way sensitivity analysis）評估單個模型變量在其95%可信區(qū)間或者基線值上下浮動25%的區(qū)間內改變對英夫利西單抗成本效果的影響。概率敏感度分析（probabilistic sensitivity analysis, PSA）也通過模型變量的分布采用蒙特卡羅方法進行5000次模擬產生英夫利西單抗ICER的分布，計算其95%置信區(qū)間，并且以3倍2015年株洲市人均國內生產總值（GDPPC）／QALY作為意愿支付閾值計算英夫利西單抗相對于cDMARD具有成本效果優(yōu)勢的概率。 該項研究中成本效果模型通過微軟電子表格（Microsoft Excel）軟件構建。

3 結果

該隊列研究中有68例患者入組（英夫利西單抗組37例，cDMARD組31例），其中有19例患者沒有完成規(guī)定的30周隨訪（英夫利西單抗組12例失訪，cDMARD組7例失訪），最終49例患者完成了30周隨訪（25例接受英夫利西單抗治療和24例接受cDMARD治療）并納入最終分析。通過30周治療后比較發(fā)現(xiàn)英夫利西單抗組相對于cDMARD組顯著降低疾病活動度DAS28評分（相關系數：-2.718, p<0.001），顯著提高患者生活質量EQ-5D效用值（相關系數：0.453, p<0.001），同時也顯著增加直接醫(yī)療費用（相關系數：1.289, p<0.001）。通過回歸分析，評估患者基線特征和治療方案對疾病活動度、患者生活質量和直接醫(yī)療費用的影響，并且通過回歸公式在成本效果模型中模擬英夫利西單抗和cDMARD對DAS28評分、生活質量EQ-5D評分和直接醫(yī)療費用的影響。

3.1 成本效果基礎分析

成本效果基礎分析結果表明英夫利西單抗相對于 cDMARD治療能夠在中重度類風濕關節(jié)炎患者中額外獲得7.982個QALY（13.609 QALY vs. 5.627 QALY），英夫利西單抗治療增加患者終生直接醫(yī)療費用 785,430 元（956,647 元 vs. 171,217 元）。因此，英夫利西單抗相對于cDMARD在株洲中重度類風濕關節(jié)炎患者中的ICER為每獲得一個QALY花費98,395元（合1.669 倍GDPPC/QALY）。目前國內還沒有關于ICER閾值的統(tǒng)一標準，如果按照世界衛(wèi)生組織推薦的3倍GDPPC/ QALY作為可接受的意愿支付閾值[11]，英夫利西單抗在株洲類風濕關節(jié)炎患者中的ICER在可接受范圍。成本效果基礎分析的結果總結于表1。

3.2 單因素敏感度分析

根據單維敏感度分析的結果，降低英夫利西單抗成本效果影響最大的模型變量是體現(xiàn)類風濕關節(jié)炎基本醫(yī)療費用支出的多因子廣義線性模型的截距，在其95%可信區(qū)間變化時（7.329 -8.604），英夫利西單抗的ICER值可以從0.882增加到3.157倍GDPPC/QALY；但是英夫利西單抗相對于cDMARD對生活質量的影響則能最大化英夫利西單抗成本效果，該變量浮動的區(qū)間能夠將英夫利西單抗的ICER值從2.438 GDPPC降低至1.269 GDPPC/QALY，大幅度提高英夫利西單抗治療中重度類風濕關節(jié)炎的成本效果。單維敏感度分析結果總結于表2。

醫(yī)保支付模式 治療方案 生活質量調整年直接醫(yī)療費用I C E R人民幣元/ Q A L Y G D P P C / Q A L Y住院支付 英夫利西單抗 1 3 . 6 0 9 ￥ 9 5 6 , 6 4 7 ￥ 9 8 , 3 9 5 1 . 6 6 9 c D M A R D 5 . 6 2 7 ￥ 1 7 1 , 2 1 7門診支付 英夫利西單抗 1 3 . 6 0 9 ￥ 7 7 7 , 6 9 1 ￥ 7 5 , 6 3 3 1 . 2 8 3 c D M A R D 5 . 6 2 7 ￥ 1 7 3 , 9 5 2

表2 單維敏感度分析英夫利西單抗相對于cDMARD治療中重度類風濕關節(jié)炎的成本效果

3.3 概率敏感度分析

概率敏感度分析根據成本效果模型中變量分布，采用蒙特卡羅方法模擬5000次成本效果分析產生的英夫利西單抗相對于cDMARD治療的ICER值，計算出ICER值95%置信區(qū)間（credible interval）為0.504 至5.936倍 GDPPC/QALY。如果采用3倍GDPPC/QALY作為成本效果閾值，英夫利西單抗相對于cDMARD治療中重度類風濕關節(jié)炎具有成本效果的幾率為82.1%。

4 討論

盡管在一線城市（如上海）做過一些英夫利西單抗的成本效果研究[12]，但英夫利西單抗在國內中等城市治療類風濕關節(jié)炎的成本效果證據還很缺乏。因此，該成本效果分析結果對國內中等城市醫(yī)保支付決策提供了一些衛(wèi)生經濟學證據。該成本效果模型結合了中等城市類風濕患者的基線特癥、疾病治療模式、患者生活質量和當地的直接醫(yī)療費用，通過成本效果分析表明英夫利西單抗比cDMARD能夠提高貼現(xiàn)后的生活質量調整年達8年。盡管英夫利西單抗的藥品費用相對cDMARD高，但其治療中重度類風濕關節(jié)炎的ICER在可接受的范圍。另外，英夫利西單抗的成本效果單維敏感度分析也表明影響成本效果的主要因素是治療效果和疾病管理基線醫(yī)療費用。也就是說，如果將英夫利西單抗用于疾病活動度較高的患者，以及提高衛(wèi)生資源的使用效率，都可以進一步改善英夫利西單抗在中等城市治療類風濕關節(jié)炎的成本效果。

本研究對衛(wèi)生資源使用的分析也發(fā)現(xiàn)了英夫利西單抗組的住院天數高于傳統(tǒng)cDMARD組，這與國外報道的生物制劑通過緩解疾病、降低肌肉骨骼手術發(fā)生率進而降低住院天數的結果相反[13]。研究發(fā)現(xiàn)住院患者進行肌肉骨骼外科手術的比例低，因而生物制劑治療的住院天數多可能與住院支付方式相關，而不是主要來自于臨床必需的住院。未來應進一步研究比較門診支付和住院支付對衛(wèi)生資源使用的影響。本研究中的成本效果模型缺乏疾病并發(fā)癥影響的數據。由于英夫利西單抗治療類風濕關節(jié)炎已經證實對疾病的進展有延緩作用[14]，英夫利西單抗的成本效果存在被低估的風險。

這項成本效果研究也存在缺陷。首先，作為成本效果最主要的數據來源的隊列樣本量較小，小樣本量造成的模型變量較大的95%可信區(qū)間會增加成本效果的分布范圍和數據偏移的可能性。其次，該前瞻性隊列研究的隨訪時間只有30周，該隊列研究在隨訪的時間里無法觀察到治療方案在隨訪的人群對死亡率的影響，導致成本效果模型采用了德國一項類風濕關節(jié)炎注冊人群DAS28評分與死亡率的相關性數據。由于缺乏足夠數據，本研究采用的馬爾科夫模型健康狀態(tài)較少，只有生存和死亡兩種，與實際情況可能存在偏差。另外，間接成本沒有納入本研究的成本效果模型，本研究無法體現(xiàn)英夫利西單抗在長期疾病緩解和預防殘疾方面的成本。

總之，該研究結果提示英夫利西單抗在國內中等城市治療中重度類風濕關節(jié)炎的成本效果在可接受范圍。未來應進一步繼續(xù)擴大研究的樣本量和延長研究的隨訪時間，同時評估生物制劑長期治療對殘疾預防的間接成本對成本效果的影響。

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腫瘤壞死因子（TNF）-α是機體產生的一種重要的生理介質，參與炎癥和免疫應答，類風濕關節(jié)炎（Rheumatoid arthritis，RA）和強直性脊柱炎（AS）等炎性關節(jié)病患者關節(jié)滑液中TNF-α水平顯著升高，其在關節(jié)破壞和病理性炎癥中起重要作用。同時有研究表明，TNF-α在機體防御結核感染過程中也發(fā)揮重要作用。英夫利西單抗（Infliximab，商品名：類克）是一種人/鼠嵌合的單克隆抗體，可與細胞表面可溶性抗原TNF-α特異性結合，通過激活經典的補體激活途徑和抗體依賴細胞介導的細胞毒作用導致細胞溶解，從而起到拮抗TNF-α的作用。英夫利西單抗是臨床最早用于治療AS的生物制劑。早在2000年6月，一項為期12周的開放性研究就證實了英夫利西單抗在AS治療中的有效性。有多項研究表明，英夫利西單抗可有效緩解外周關節(jié)、脊柱、肌腱端的疼痛和僵硬等癥狀，改善患者生活質量，還能進一步阻止關節(jié)損害。有研究通過磁共振（MRI）影像學評估發(fā)現(xiàn)，英夫利西單抗對AS的脊柱炎的進程有明顯抑制作用。另其在多領域中均有顯著療效。

——摘自《英夫利西單抗治療風濕性疾病的安全性評價》·《中國藥房》2015年17期，作者：馮莉霞 朱劍 張江林 黃烽 李坤鵬

Cost-effectiveness of Infliximab for the Treatment of Moderate or Severe Rheumatoid Arthritis in a Medium-sized City of China

Li Jingyang1, Tian Feng1, Zhang Liang1, He Jingyun1, Chen Wendong2
(1Department of Rheumatology and Immunology, Zhuzhou Affiliated Hospital of Xiangya Medical College of Central South University, Zhuzhou, 412007;2Changsha Normin Medical Technology Ltd, Changsha, 410008)

A prospective cohort study was conducted to compare the health outcomes and medical costs of inf iximab and conventional disease modif ed anti-rheumatic drugs (cDMARD) for treatment of moderate or severe rheumatoid arthritis (RA) in patients living in Zhuzhou, a medium-sized city of China. A Markov-model based costeffectiveness analysis (CEA) was conducted to compare lifetime health bene f ts and direct medical costs associated with inf iximab and cDMARD for quality-adjusted life year (QALY), direct medical costs and incremental costeffectiveness ratio (ICER). Base case analysis estimated that the inf iximab treatment could provide additional 7.982 QALY and an increase of direct medical costs ￥785,430 when compared with cDMARD, the cost per QAL Y gain was ￥98,359, equal to 1.669 times of 2015 gross domestic products per capita (GDPPC) in Zhuzhou. One-way sensitivity analysis suggested that the uncertainty associated with each model variable could range the ICERfrom 0.882 to 3.157 GDPPC. Probabilistic sensitivity analyses with 5000 simulations projected a 95% credible interval of 0.504 to 5.936 GDPPC. At a willingness to pay threshold of 3 GDPPC per QAL Y, the probability of inf iximab being cost-effective compared with cDMARDs was 82.1%. The cost-effectiveness of inf iximab compared with cDMARD for patients with moderate or severe RA in medium-sized cities in China is acceptable.

rheumatoid arthritis, Inf iximab, cost-effectiveness

F840.684 C913.7

A

1674-3830（2016）10-49-5

10.369/j.issn.1674-3830.2016.10.011

2016-7-16

李敬揚，中南大學湘雅醫(yī)學院附屬株洲醫(yī)院風濕免疫科教授，碩士研究生導師，主要研究方向：風濕免疫性疾病的臨床診治和慢病管理。