孫秀利 任倍瑩 許軍利

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不同治療時(shí)機(jī)對(duì)妊娠并發(fā)肺結(jié)核患者結(jié)局的影響

孫秀利 任倍瑩 許軍利

目的 探討在分娩前后進(jìn)行抗結(jié)核藥物治療對(duì)妊娠并發(fā)肺結(jié)核患者結(jié)局的影響。方法 收集陜西省結(jié)核病防治院于2011年2月至2015年2月收治的既往身體健康、無其他疾病史和結(jié)核病患者密切接觸史的妊娠并發(fā)肺結(jié)核患者110例。根據(jù)進(jìn)行抗結(jié)核藥物治療的時(shí)間，經(jīng)患者知情同意，將患者分為分娩前抗結(jié)核藥物治療組(A組，68例)和分娩后抗結(jié)核藥物治療組(B組，42例)；比較兩組患者肺結(jié)核病情進(jìn)展情況和妊娠結(jié)局。結(jié)果 B組患者并發(fā)急性血行播散性肺結(jié)核(20例，47.62%)、結(jié)核性腦膜炎(15例，35.71%)及淋巴結(jié)結(jié)核的發(fā)生率(27例，64.29%)均顯著高于A組的發(fā)生率(5例，7.35%；2例，2.94%；4例，5.88%)，兩組差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2值分別為28.33、25.22、51.71，P值均<0.001)；B組患者足月分娩發(fā)生率(16例，38.10%)顯著低于A組(61例，89.71%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=18.26，P<0.001)；B組患者低體質(zhì)量?jī)?23例，54.76%)、早產(chǎn)(20例，47.62%)及新生兒死亡(6例，14.29%)的發(fā)生率均顯著高于A組(12例，17.65%；6例，8.82%；1例，1.47%)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2值分別為21.74、35.66、13.17，P值均<0.001)。結(jié)論 分娩前對(duì)妊娠并發(fā)肺結(jié)核患者行抗結(jié)核藥物治療可有效延緩患者病情進(jìn)展，改善妊娠結(jié)局，治療效果優(yōu)于分娩后才開始進(jìn)行抗結(jié)核藥物治療的患者。

妊娠并發(fā)癥, 感染性； 結(jié)核，肺； 臨床方案； 治療結(jié)果； 方案評(píng)價(jià)

流行病學(xué)研究顯示，妊娠并發(fā)結(jié)核病患者的發(fā)生率可達(dá)2%～8%；而妊娠與分娩可有效刺激結(jié)核病進(jìn)入活動(dòng)期，如不及時(shí)診治均可導(dǎo)致妊娠結(jié)局不良，給家庭和社會(huì)帶來極大負(fù)擔(dān)[1-2]。已有研究顯示，規(guī)范的結(jié)核病診治可有效改善孕婦及胎兒臨床預(yù)后[3]。但目前醫(yī)學(xué)界對(duì)于妊娠并發(fā)結(jié)核病患者治療時(shí)機(jī)的選擇尚無明確定論。本研究以陜西省結(jié)核病防治院于2011年2月至2015年2月收治的既往身體健康、無其他疾病史、無結(jié)核病患者密切接觸史的110例妊娠并發(fā)肺結(jié)核患者作為研究對(duì)象，根據(jù)抗結(jié)核藥物治療時(shí)間分為分娩前抗結(jié)核藥物治療組和分娩后抗結(jié)核藥物治療組，比較兩組患者肺結(jié)核病情進(jìn)展情況和妊娠結(jié)局，探討分娩前后抗結(jié)核藥物治療對(duì)妊娠并發(fā)肺結(jié)核患者結(jié)局的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

資料與方法

一、患者一般資料

1.一般情況：收集2011年2月至2015年2月在我院住院的既往身體健康、無其他疾病史、無結(jié)核病患者密切接觸史的110例妊娠并發(fā)肺結(jié)核患者作為研究對(duì)象，所有患者均符合肺結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。根據(jù)進(jìn)行抗結(jié)核藥物治療的時(shí)間(患者知情同意)，將患者分為分娩前抗結(jié)核藥物治療組(A組，68例)和分娩后抗結(jié)核藥物治療組(B組，42例)。A組患者均于我院確診并經(jīng)病情溝通和宣傳教育后同意及時(shí)進(jìn)行抗結(jié)核藥物治療。B組患者分娩前因呼吸道癥狀就診于其他醫(yī)院，誤診為呼吸道感染，給予普通抗生素行常規(guī)抗感染治療及其他對(duì)癥治療，病情未見緩解轉(zhuǎn)診至我院；入院后確診為肺結(jié)核，但患者經(jīng)病情溝通和宣傳教育后仍擔(dān)心抗結(jié)核藥物治療會(huì)對(duì)胎兒產(chǎn)生不利影響，拒絕分娩前行抗結(jié)核藥物治療。兩組患者分娩前均行多普勒監(jiān)測(cè)胎心，2次/d；常規(guī)B超檢查。入院后，兩組患者行胸部 X 線攝影或胸部CT掃描檢查者分別為37例(54.41%)、22例(52.38%)。兩組患者均簽署知情同意書。

2.兩組患者一般資料比較：A組患者68例，年齡21～35歲，平均年齡(26.84±3.20)歲；孕周17～38周，平均孕周(24.65±3.88)周；其中初產(chǎn)婦36例，經(jīng)產(chǎn)婦32例；病程1～6周，平均病程(2.87±0.69)周。B組患者42例，年齡23～36歲，平均年齡(26.92±3.23)歲；孕周16～38周，平均孕周(24.57±3.84)周；其中初產(chǎn)婦23例，經(jīng)產(chǎn)婦19例；病程1～7周，平均病程(2.95±0.72)周。兩組患者一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)，因此有可比性。

3.肺結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]：(1)低熱、乏力、盜汗、消瘦等全身結(jié)核中毒癥狀，無其他原因可解釋；(2)伴咳嗽、咯痰 2 周以上，或伴咯血等呼吸道癥狀；(3)痰抗酸桿菌涂片鏡檢3次均為陽性；(4)結(jié)核菌素試驗(yàn)(PPD試驗(yàn))結(jié)果強(qiáng)陽性；(5)患者其他部位在鉛防護(hù)服保護(hù)下行胸部 X 線攝影或胸部CT掃描，肺部可見斑點(diǎn)狀、索條狀陰影。

二、 兩組患者的治療方法

1.A組患者分娩前、后的抗結(jié)核藥物治療：妊娠期<3個(gè)月診斷為肺結(jié)核的患者先給予異煙肼(H：0.30 g/次，1次/d，)+乙胺丁醇(E：0.75 g/次，1次/d)；其中，異煙肼按照患者體質(zhì)量可調(diào)節(jié)用藥劑量為5～10 mg·kg-1·d-1(一般為0.30 g/次，1次/d)，結(jié)核性腦膜炎患者可用至0.6～0.8 g/d。妊娠期>3個(gè)月后加用利福平(R：0.45 g/次，1次/d)，利福平按照患者體質(zhì)量可調(diào)節(jié)用藥劑量為10 mg·kg-1·d-1，最大劑量不超過0.6 g/d。分娩后則在此基礎(chǔ)上加用吡嗪酰胺(Z：0.5 g/次，3次/d)，療程6個(gè)月。

2.B組患者分娩后的抗結(jié)核藥物治療：采用R-H-E-Z方案治療6個(gè)月，具體用藥與A組患者分娩后抗結(jié)核藥物治療方案一致。

3.兩組患者在進(jìn)行抗結(jié)核藥物治療期間的輔助治療：均加用保肝藥(護(hù)肝寧膠囊，1.05 g/次，3次/d；和(或)異甘草酸鎂100 mg，靜脈滴注，1次/d)和升高白細(xì)胞藥物(地榆升白片，0.3 g/次，3次/d)；對(duì)于結(jié)核性腦膜炎、急性粟粒性肺結(jié)核患者根據(jù)病情可給予糖皮質(zhì)激素(如醋酸潑尼松片，0.5 mg·kg-1·d-1)治療，待癥狀改善、病情好轉(zhuǎn)后逐漸減量，一般療程8周，最長(zhǎng)一般不超過12周。

4.兩組患者用藥期間的監(jiān)測(cè)指標(biāo)及不良反應(yīng)處理：嚴(yán)格監(jiān)測(cè)胎兒狀況(胎心監(jiān)控、B超)，以及患者的肝腎功能、血尿常規(guī)，一般每2～3周1次，根據(jù)患者病情變化及時(shí)進(jìn)行檢查。當(dāng)出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)時(shí)，參考李亮等[5]報(bào)道的抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)處理方案。一旦出現(xiàn)肝功能異常(丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶≥3倍正常值)即停用吡嗪酰胺和利福平，加強(qiáng)保肝治療，待肝功能恢復(fù)正常后再繼續(xù)使用吡嗪酰胺和利福平；當(dāng)白細(xì)胞<3.0×109/L，停用利福平，給予升高白細(xì)胞治療(如地榆升白片，0.3 g/次，3次/d；或必要時(shí)采用瑞白100 μg/次，皮下注射)，恢復(fù)后再繼續(xù)使用利福平。

表1 兩組患者一般資料比較

三、觀察指標(biāo)

1.病情進(jìn)展：記錄兩組患者中急性血行播散性肺結(jié)核、結(jié)核性腦膜炎及淋巴結(jié)結(jié)核的發(fā)生例數(shù)和發(fā)生率。

2.妊娠結(jié)局：記錄兩組患者足月分娩、低體質(zhì)量?jī)?出生體質(zhì)量<2500 g)、早產(chǎn)(28周<妊娠期<37周期間分娩)、新生兒死亡的例數(shù)和發(fā)生率。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用數(shù)據(jù)處理軟件SPSS 18.0錄入數(shù)據(jù)并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。其中計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05。

結(jié) 果

一、 兩組妊娠并發(fā)肺結(jié)核患者的病情進(jìn)展情況

B組患者住院期間進(jìn)展為急性血行播散性肺結(jié)核、結(jié)核性腦膜炎及淋巴結(jié)結(jié)核的發(fā)生率均明顯高于A組患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2值分別為28.33、25.22、51.71，P值均<0.001)(表2)。

二、兩組患者妊娠結(jié)局的比較

B組患者足月分娩率明顯低于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=18.26，P<0.001)；B組患者出現(xiàn)低體質(zhì)量?jī)?、早產(chǎn)及新生兒死亡的發(fā)生率均明顯高于A組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2值分別為21.74、35.66、13.17，P值均<0.001)(表3)。

討 論

妊娠期并發(fā)結(jié)核病易導(dǎo)致血行播散性結(jié)核病、重癥結(jié)核病。已有研究顯示，妊娠期女性因雌激素水平顯著增高，可刺激體內(nèi)結(jié)核分枝桿菌繁殖，病情隨妊娠時(shí)間增加而進(jìn)行性加重[6]；妊娠期女性微循環(huán)血管通透性增加亦可加大結(jié)核分枝桿菌進(jìn)入血液的風(fēng)險(xiǎn)。產(chǎn)婦在第二產(chǎn)程用力生產(chǎn)時(shí)可導(dǎo)致肺內(nèi)壓力升高而導(dǎo)致咯血發(fā)生；同時(shí)，胎兒分娩出后膈肌下降及肺部擴(kuò)張也是造成結(jié)核分枝桿菌肺內(nèi)擴(kuò)散感染及發(fā)生急性血行播散性肺結(jié)核的主要原因之一[7-8]。

一、妊娠并發(fā)肺結(jié)核患者的病情進(jìn)展

近年來，隨著抗結(jié)核化療藥物發(fā)展及相關(guān)臨床研究增多，妊娠并發(fā)肺結(jié)核患者對(duì)于化療藥物的敏感性已被廣泛證實(shí)，但母嬰預(yù)后結(jié)局可能與抗結(jié)核藥物治療時(shí)機(jī)密切相關(guān)[9-10]。本研究結(jié)果中，B組患者急性血行播散性肺結(jié)核、結(jié)核性腦膜炎及淋巴結(jié)結(jié)核的發(fā)生率均明顯高于A組，提示分娩前給予有效抗結(jié)核藥物治療可有效延緩妊娠并發(fā)肺結(jié)核患者的病情進(jìn)展，與以往的研究結(jié)論相一致[11]。孕婦并發(fā)急性血行播散性結(jié)核病后，結(jié)核分枝桿菌可經(jīng)血液傳播至子宮內(nèi)膜上，可對(duì)胎兒造成嚴(yán)重危害，導(dǎo)致胎兒缺血缺氧、發(fā)育遲緩、早產(chǎn)甚至流產(chǎn)[12]；而因活動(dòng)性結(jié)核病導(dǎo)致機(jī)體發(fā)熱，嚴(yán)重消耗及營(yíng)養(yǎng)不良狀態(tài)亦能夠誘發(fā)早產(chǎn)及流產(chǎn)[13]。

二、兩組妊娠并發(fā)肺結(jié)核患者的妊娠結(jié)局

表2 兩組妊娠并發(fā)肺結(jié)核患者病情進(jìn)展情況的比較

表3 兩組妊娠并發(fā)肺結(jié)核患者妊娠結(jié)局的比較

本研究結(jié)果中，B組患者足月分娩率(38.10%，16/42)明顯低于A組(89.71%，61/68)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；B組患者低體質(zhì)量?jī)骸⒃绠a(chǎn)及新生兒死亡發(fā)生率均明顯高于A組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示分娩前對(duì)妊娠并發(fā)肺結(jié)核患者進(jìn)行抗結(jié)核藥物治療在提高足月分娩率、降低患者早產(chǎn)及新生兒死亡率、改善妊娠結(jié)局方面效果明顯。部分學(xué)者研究顯示，妊娠期并發(fā)肺結(jié)核患者于分娩前后進(jìn)行治療對(duì)胎兒生存質(zhì)量有明顯影響，其中產(chǎn)后行抗結(jié)核藥物治療的患者較產(chǎn)前進(jìn)行抗結(jié)核藥物治療的患者其新生兒患病率增加50%～60%[14]。規(guī)范及時(shí)的抗結(jié)核藥物治療已被證實(shí)可有效治愈妊娠中、晚期并發(fā)結(jié)核病的患者，且對(duì)分娩出的新生兒無明顯不良影響[15]。本研究中A組患者足月分娩率為89.71%(61/68)，而低體質(zhì)量?jī)汉驮绠a(chǎn)兒發(fā)生率則分別為17.65%(12/68)，8.82%(6/68)，進(jìn)一步證實(shí)此結(jié)論。

三、兩組妊娠并發(fā)肺結(jié)核患者的抗結(jié)核藥物治療方案

本研究所用化療方案中，異煙肼可經(jīng)胎盤屏障進(jìn)入胎兒體內(nèi)，但尚未發(fā)現(xiàn)有明顯致畸作用，故已被廣泛用于妊娠并發(fā)結(jié)核病患者的治療；乙胺丁醇在胎盤內(nèi)血藥濃度僅為產(chǎn)婦體內(nèi)的25%～30%，對(duì)胎兒不良影響尚未被證實(shí)[16]。大量臨床研究顯示，異煙肼、乙胺丁醇及吡嗪酰胺聯(lián)合用于妊娠期并發(fā)結(jié)核病患者安全有效[17]；但需要注意妊娠期前12周應(yīng)避免應(yīng)用利福平，而對(duì)于此期間出現(xiàn)活動(dòng)性肺結(jié)核的患者應(yīng)在病情控制后及時(shí)終止妊娠[18]。

綜上所述，妊娠并發(fā)肺結(jié)核患者在分娩前進(jìn)行抗結(jié)核藥物治療可有效延緩肺結(jié)核的病情進(jìn)展，改善妊娠結(jié)局，治療效果優(yōu)于分娩后進(jìn)行抗結(jié)核藥物治療的患者。但因本研究樣本量較少，隨訪時(shí)間短，且未對(duì)抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)、不同妊娠時(shí)期并發(fā)結(jié)核病的預(yù)后及母乳喂養(yǎng)情況進(jìn)行觀察，故所得結(jié)論還有待更大規(guī)模、不同角度的臨床研究加以證實(shí)。

[1] 中國(guó)防癆協(xié)會(huì)臨床專業(yè)委員會(huì).結(jié)核病臨床診治進(jìn)展年度報(bào)告(2011年) (第二部分 結(jié)核病臨床治療).中國(guó)防癆雜志,2012,34(6):463-471.

[2] Bekker A, Du Preez K, Schaaf HS, et al. High tuberculosis exposure among neonates in a high tuberculosis and human immunodeficiency virus burden setting. Int J Tuberc Lung Dis, 2012, 16(8): 1040-1046.

[3] Asuquo B, Vellore AD, Walters G, et al. A case-control study of the risk of adverse perinatal outcomes due to tuberculosis during pregnancy. J Obstet Gynaecol, 2012, 32(7): 635-638.

[4] 謝惠安,陽國(guó)太,林善梓,等.現(xiàn)代結(jié)核病學(xué).北京:人民衛(wèi)生出版社,2013:461-462.

[5] 李亮,李琦,許紹發(fā),等.結(jié)核病治療學(xué).北京:人民衛(wèi)生出版社,2014:65-90.

[6] 林影,蔣佩茹.妊娠合并肺結(jié)核23例臨床分析.中華傳染病雜志,2010,28(1):49-52.

[7] Petrovic＇ S,Pribic＇ RL,Rodi BB, et al. Perinatal tuberculosis-diagnostic and therapeutic approach. Med Pregl, 2012, 65 (11/12): 496-501．

[8] Cheung JY, Shim SS, Kim Y. Infectious respiratory diseases in pregnancy-results of a 15-year study in Seoul. Clin Exp Obstet Gynecol, 2011, 38(4): 351-354.

[9] Tabarsi P, Moradi A, Baghaei P, et al. Standardised second-line treatment of multidrug-resistant tuberculosis during pregnancy. Int J Tuberc Lung Dis, 2011, 15(4): 547-550．

[10] Peng W, Yang J, Liu E. Analysis of 170 cases of congenital TB reported in the literature between 1946 and 2009. Pediatr Pulmonol, 2011, 46(12): 1215-1224.

[11] 文新民,夏露,席秀紅,等.體外受精-胚胎移植妊娠后并發(fā)結(jié)核病七例臨床分析.結(jié)核病與肺部健康雜志,2016,5(2):135-139.

[12] 韓丹,陳志飛,劉妍麗,等.抗結(jié)核治療對(duì)中晚期妊娠結(jié)核病患者的嬰幼兒生長(zhǎng)發(fā)育影響.中國(guó)防癆雜志,2013,35(5):361-364.

[13] Gupta A, Bhosale R, Kinikar A, et al. Maternal tuberculosis: a risk factor for mother-to-child transmission of human immunodeficiency virus. J Infect Dis, 2011, 203(3): 358-363.

[14] 雷素英,李銀生,郭玉鳳.妊娠期患肺結(jié)核診治時(shí)機(jī)與孩子生存質(zhì)量的相關(guān)性.中國(guó)醫(yī)師進(jìn)修雜志,2010,33(15):26-28.

[15] Saengnipanthkul S, Jirapradittha J, Kiatchoosakun P. Outcome of neonates exposed to active pulmonary tuberculosis. J Med Assoc Thai, 2012, 95(6): 756-760.

[16] 姚強(qiáng),何毛毛,王曉東.妊娠合并結(jié)核病的診治策略.中國(guó)婦幼保健,2012,27(13):2071-2073．

[17] 韓丹,段瓊紅,陳梓,等.妊娠耐多藥結(jié)核病化學(xué)治療進(jìn)展.中國(guó)防癆雜志,2014,36(2): 126-130.

[18] 劉榮梅,馬麗萍,孔忠順,等.23例妊娠并發(fā)結(jié)核病患者的臨床分析.中國(guó)防癆雜志,2016,38(7):564-568.

(本文編輯：孟莉 薛愛華)

Effect on the outcome of patients with pregnancy complicated with pulmonary tuberculosis treated in different time

SUNXiu-li,RENBei-ying,XUJun-li.

TheObstetricsandGynecologyDepartmentofTuberculosisPreventionandControlInstitutionsofShanxiProvince,Xi’an710100,China

SUNXiu-li，Email：sunxiul863@126.com

Objective To investigate the effect on the outcome of patients with pregnancy complicated wtih pulmonary tuberculosis treated in different time. Methods One hundred and ten patients with pregnancy complicated wtih pulmonary tuberculosis admitted in Tuberculosis Prevention and Control Institutions of Shanxi Province were enrolled during February 2011 to February 2015. All patients were divided into the group A treated with anti-tuberculosis drugs before delivery (68 cases) and group B treated with anti-tuberculosis drugs after delivery (42 cases). The disease progression and pregnancy outcome were compared in two groups. Results The incidences of acute disseminated pulmonary tuberculosis (47.62%, 20/42), tuberculous meningitis (35.71%, 15/42) and lymphoid tuberculosis (64.29%, 27/42) in group B were significant higher than those in group A (7.35% (5/68) in acute disseminated pulmonary tuberculosis, 2.94% (2/68) in tuberculous meningitis and 5.88% (4/68) in lymphoid tuberculosis) (χ2=28.33，25.22，51.71，P<0.001). The term delivery rate (38.10%, 16/42) in group B was significant lower than that (89.71%, 61/68) in group A (χ2=18.26，P<0.001). The rates of low birth weight infant (54.76%, 23/42), premature delivery (47.67%, 20/42) and neonatal death (14.29%, 6/42) in group B were significant higher than those in group A (17.65% (12/68) in low birth weight infant, 8.82% (6/68) in premature delivery and 1.47% (1/68) in neonatal death)(χ2=21.74，35.66，13.17；P值均<0.001). Conclusion Anti-tuberculosis treatment before delivery can prevent disease progression and improve the outcome of pregnancy. The efficacy of anti-tuberculosis before delivery is better than that anti-tuberculosis after delivery.

Pregnancy complications, infectious; Tuberculosis, pulmonary; Clinical protocols； Treatment outcome； Program evaluation

10.3969/j.issn.1000-6621.2016.09.011

陜西省科學(xué)技術(shù)研究發(fā)展計(jì)劃(2012K16-12-05)

710100 西安，陜西省結(jié)核病防治院婦產(chǎn)科

孫秀利，Email：sunxiul863@126.com

2016-07-26)