甘建平 朱豐林 李延萍 吳斌

【摘 要】目的：評價清熱利濕法治療急性痛風性關(guān)節(jié)炎療效和安全性。方法：通過計算機檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、維普網(wǎng)（VIP）、萬方數(shù)據(jù)庫，以及PubMed外文數(shù)據(jù)庫，查找國內(nèi)外關(guān)于清熱利濕法治療急性痛風性關(guān)節(jié)炎的隨機對照試驗，檢索日期自建庫到2015年12月。納入文獻采用Jadad評分，運用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3軟件進行有效率、藥物不良反應(yīng)的Meta分析。結(jié)果：共納入符合標準文獻14篇，Jadad評分高質(zhì)量文獻3篇。Meta分析結(jié)果顯示：①有效率比較，異質(zhì)性檢驗（χ2 = 15.67，df = 13，P = 0.27 > 0.1，I2 = 17% < 50%），數(shù)據(jù)具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模式進行Meta分析。合并效應(yīng)量為2.44，95% CI =[1.68，3.43]，合并效應(yīng)量的檢驗 Z = 4.81，P < 0.000 01，差異均有統(tǒng)計學意義。置信區(qū)間落在無效線右側(cè)，表明清熱利濕法治療組效應(yīng)量大于西藥對照組。②漏斗圖散點分布不對稱，提示納入文獻有一定選擇性偏倚。③不良反應(yīng)比較，清熱利濕法治療組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于西藥對照組。結(jié)論：清熱利濕法治療痛風急性期具有較好臨床療效，且不良反應(yīng)少。但目前研究存在一些試驗設(shè)計問題，高質(zhì)量文獻較少，存在一定的選擇性偏倚。

【關(guān)鍵詞】 痛風性關(guān)節(jié)炎；急性；清熱利濕法；Meta分析；隨機對照試驗

【ABSTRACT】Objective：To evaluate the efficacy and safety of clearing away heat and eliminating dampness in the treatment of acute gouty arthritis.Methods：Randomized controlled trials on the treatment of acute gouty arthritis by clearing away heat and eliminating dampness at home and abroad were searched through CNKI，VIP，Wanfang database and PubMed database（from the establishment of the database to December 2015）.Jadad was used to score the included literature and Man Rev 5.3 software provided by Cochrane network was used to carry out a Meta analysis of effective and adverse drug reaction.Results：A total of 14 literatures were included in the analysis and three of them had high quality.Meta analysis results：①Efficiency comparison and the test for heterogeneity （χ2 = 15.67，df = 13，P = 0.27 > 0.1，I2 = 17% < 50%） showed that the data had homogeneity.Fixed effect model was used to carry out the Meta analysis.The combined effect was 2.44，95% CI = [1.68，3.43]，and the test of combined effect was Z = 4.81 ，the difference being statistically significant

（P < 0.000 01）.The confidence interval was on the right side of the invalid line，which showed that the effect of the treatment group treated by clearing away heat and eliminating dampness was greater than that of the control group treated with western medicine.②The distribution of the funnel plot was asymmetrical，which suggested that there was a certain selective bias of the literature.③As for the comparison of the adverse reactions，the incidence of adverse reaction of the treatment group was significantly lower than that of the control group.Conclusion：Method of clearing away heat and eliminating dampness has a better clinical effect and less adverse reaction.But there are some experimental design problems at present，and there are only a few high quality literatures，so selective biases are inevitable.

【Keywords】 gouty arthritis；acute；clearing away heat and eliminating dampness；Meta analysis；randomized controlled trials

痛風（gout）是一種尿酸鹽沉積所致的晶體相關(guān)性關(guān)節(jié)病，與嘌呤代謝紊亂及（或）尿酸排泄減少所致的高尿酸血癥直接相關(guān)，屬于代謝性風濕病范疇。中醫(yī)學認為，痛風急性發(fā)作以濕熱蘊結(jié)為主要病機，治療上常以清熱利濕為法。目前已有學者對中醫(yī)藥治療急性痛風性關(guān)節(jié)炎（acute gouty arthritis，AGA）的臨床療效進行分析，如宣痹湯加減[1]、二妙散[2]、四妙散[3]等的Meta分析，均證實中藥治療AGA療效肯定。追溯以上方劑均以清熱利濕為主，然目前尚無對清熱利濕法治療AGA有效性和安全性進行系統(tǒng)評估。本文擬通過隨機對照試驗對清熱利濕法系列方劑治療AGA的療效進行Meta分析，以評價清熱利濕法治療AGA的有效性和安全性，為后期臨床應(yīng)用提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 通過計算機檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、維普網(wǎng)（VIP）、萬方數(shù)據(jù)庫，以及PubMed外文數(shù)據(jù)庫，均檢索從建庫至2015年12月的全部期刊，中文檢索詞包括“隨機對照試驗”“清熱利濕”“痛風”“二妙”“四妙”“通絡(luò)止痛”，英文檢索詞包括“Randomized control trials”“The eliminating dampness and heat”“Acute gouty arthritis”“Ermiao”“Simiao”，具體檢索方法為：以“清熱利濕”“痛風”2個檢索詞組合，和與其他幾個檢索詞聯(lián)合檢查，盡可能降低漏檢可能性。

1.2 納入標準 ①符合急性痛風性關(guān)節(jié)炎的西醫(yī)診斷[4]和痛風濕熱蘊結(jié)證[5]的中醫(yī)診斷標準的文獻。②研究方法為隨機對照試驗的文獻。③治療方案為治療組予清熱利濕法，對照組予常規(guī)西藥口服，如非甾體抗炎藥（NSAIDs）、秋水仙堿單用或聯(lián)用的文獻。④療效評價完整，參照國家中醫(yī)藥管理局制訂的《中醫(yī)病證診斷療效標準》。顯效：臨床癥狀緩解，關(guān)節(jié)紅、腫、熱、痛消失，局部無任何反應(yīng)，活動如常，血尿酸值降至正常范圍，腎功能好轉(zhuǎn)。有效：關(guān)節(jié)腫脹減退，疼痛緩解，血尿酸值下降，但未達正常范圍。無效：臨床癥狀無改變，關(guān)節(jié)紅、腫、熱、痛癥狀改善不明顯，活動仍受影響，血尿酸值未下降。

1.3 排除標準 ①文獻及數(shù)據(jù)不完整，文獻重復發(fā)表者；②治療方案中聯(lián)合其他藥物、方法者；

③治療組與對照組樣本量差距 > 50%，或 < 30例的文獻；④綜述文獻及動物實驗文獻。

1.4 文獻篩選與質(zhì)量評價 文獻由2名研究者依據(jù)納入及排除標準分別獨立進行篩選，意見不一致時通過討論決定，并提取篩選后文獻收集病例的基本資料。按照Jadad量表及標準對文獻質(zhì)量進行評分，具體標準見表1。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用國際Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3軟件進行Meta分析。計數(shù)資料采用比值比（OR）作為效應(yīng)量，計量資料采用加權(quán)均數(shù)差（WMD）作為效應(yīng)量，各效應(yīng)量均以95%CI表示。采用χ2檢驗進行異質(zhì)性分析。當研究結(jié)果具有同質(zhì)性（I2≤50%，P≥0.1）時，采用固定效應(yīng)模型分析；當研究結(jié)果間具有異質(zhì)性（I2 > 50%，P < 0.1）時，分析異質(zhì)性產(chǎn)生的原因，若無法判斷異質(zhì)性的來源，選用隨機效應(yīng)模型，進行Meta分析。采用漏斗圖評估發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1 檢索結(jié)果及納入文獻情況分析 初步檢索得到文獻共281篇，最終納入14篇。治療組606例，不良反應(yīng)12例，占2%；對照組545例，不良反應(yīng)76例，占14%；2組共1151例。納入文獻一般情況見表2，不良反應(yīng)情況見表3。

2.2 納入文獻質(zhì)量評價 按照Jadad量表及標準對文獻質(zhì)量進行評分，納入的文獻中有3篇文獻[11，14，16]為高質(zhì)量文獻，其余均為低質(zhì)量文獻。見表4。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 清熱利濕法治療AGA的總有效率 以治療組和對照組的總有效率作為評價，共納入14篇文獻。各組間異質(zhì)性檢驗（χ2 = 15.67，df = 13，P = 0.27 > 0.1，I2 = 17% < 50%），顯示2組數(shù)據(jù)無明顯異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模式進行Meta分析。合并效應(yīng)量OR = 2.40，95% CI = [1.68，3.43]，合并效應(yīng)量的檢驗 Z = 4.81，P < 0.000 01，差異有統(tǒng)計學意義。置信區(qū)間落在無效豎線右側(cè)，表明清熱利濕法治療組效應(yīng)量大于對照組。見圖1。

2.3.2 清熱利濕法治療AGA的不良反應(yīng) 經(jīng)統(tǒng)計，共有8篇文獻[7，9-12，14，17，18]記錄有不良反應(yīng)情況，另有2篇文獻[16，19]記錄治療組和對照組無明顯不良反應(yīng)。治療組不良反應(yīng)多表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道反應(yīng)，對照組不良反應(yīng)多表現(xiàn)為皮疹、瘙癢、白細胞減少、頭暈、肝功能損傷及胃腸道反應(yīng)。以治療組和對照組的不良反應(yīng)發(fā)生率作為評價，共納入8篇文獻。各組間異質(zhì)性（χ2 = 7.26，df = 7，P = 0.4 > 0.1，I2 = 4% < 50%），顯示2組數(shù)據(jù)異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模式進行Meta分析。合并效應(yīng)量OR = 0.12，95% CI = [0.06，0.21]，合并效應(yīng)量的檢驗Z = 7.01，P < 0.000 01，差異有統(tǒng)計學意義。表明治療組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組。見圖2。

2.3.3 文獻偏倚性分析 漏斗圖主要觀察Meta分析結(jié)果是否存在偏倚，如果資料存在偏倚，會出現(xiàn)不對稱的漏斗圖。清熱利濕法治療急性痛風性關(guān)節(jié)炎有效率及不良反應(yīng)的漏斗圖的散點分布較不對稱，說明納入文獻有一定的發(fā)表偏倚性。見圖3、圖4。

3 討 論

3.1 清熱利濕法治療AGA 目前，我國AGA的患病率約為0.34%～2.84%，且有逐年升高的趨勢[20-21]。痛風性關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作以關(guān)節(jié)紅腫熱痛為突出表現(xiàn)，常并發(fā)動脈粥樣硬化以及高血壓、高脂血癥、心腦血管疾病、糖尿病、腎功能衰竭等[22]?，F(xiàn)代醫(yī)學認為，急性發(fā)作是由于尿酸鹽結(jié)晶沉積在關(guān)節(jié)腔、軟組織、軟骨及腎臟等部位，通過激活吞噬細胞、炎性體、TOLL樣受體等途徑介導炎癥反應(yīng)[23-24]。歷代醫(yī)家均認為濕熱阻滯經(jīng)絡(luò)為痛風的病機[25-27]，擬清熱利濕法治療效果肯定?，F(xiàn)代臨床藥理研究表明，清熱類藥物大多有抗炎、解熱、調(diào)節(jié)免疫等作用[28]，能夠抑制急性炎癥反應(yīng)，如蒼術(shù)、黃柏、金銀花可消除局部炎癥反應(yīng)，從而緩解關(guān)節(jié)紅腫疼痛等癥狀；山慈菇清熱解毒，消腫散結(jié)化痰，有迅速消除關(guān)節(jié)腫痛的作用[29]。利濕類藥物具有抗炎、降尿酸、保護腎臟的功能，如萆薢可降低尿酸[30]；土茯苓有明顯的降尿酸和保護腎臟作用[31-32]。顯然清熱利濕治療痛風急性期具有理論和實踐基礎(chǔ)。

3.2 清熱利濕治療AGA的Meta分析 本文共納入病例1151例，所納入的樣本量足夠大，同時所納入的文獻均為隨機對照臨床試驗研究，有3篇高質(zhì)量的文獻，因此本Meta分析具有較高的可信度。2組療效的Meta分析結(jié)果顯示，合并效應(yīng)量OR = 2.40，95% CI = [1.68，3.43]，合并效應(yīng)量的檢驗 Z = 4.81，P < 0.000 01，差異均有統(tǒng)計學意義。由圖1可以看出，此Meta分析中有9條95%CI橫線與無效豎線相交，說明這9篇文獻中2組治療效果差異無統(tǒng)計學意義（P ﹥ 0.05），其余5條95%CI橫線與無效豎線不相交，說明這5篇文獻中2組治療效果差異有統(tǒng)計學意義（P ﹤ 0.05）。當總體OR > 1，研究的95%CI的高端和低端都不與等效線相交，圖形（菱形）位于等效線右側(cè)時，表示治療組效應(yīng)量大于對照組，即清熱利濕法治療組的有效率大于西藥組。漏斗圖上的散點分布較不對稱，說明納入文獻有一定選擇性偏倚（如發(fā)表性偏倚、引用偏倚等）、真實異質(zhì)性、抄襲。2組不良反應(yīng)的Meta分析結(jié)果顯示，合并效應(yīng)量OR = 0.12，95% CI = [0.06，0.21]，合并效應(yīng)量的檢驗Z = 7.01，P < 0.000 01，差異均有統(tǒng)計學意義。由圖3可以看出，此Meta分析中有4條95%CI橫線與無效豎線相交，說明這4篇文獻中2組不良反應(yīng)發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學意義（P ﹥ 0.05），其余4條95%CI橫線與無效豎線不相交，說明這4篇文獻中2組不良反應(yīng)發(fā)生率的差異有統(tǒng)計學意義（P ﹤ 0.05）。當總體OR < 1，研究的95%CI的高端和低端都不與等效線相交，圖形（菱形）位于等效線左側(cè)時，表示治療組效應(yīng)量小于對照組，即清熱利濕法治療組的不良反應(yīng)發(fā)生率小于西藥組。本研究證實了清熱利濕法治療痛風急性期的臨床療效肯定，且不良反應(yīng)明顯少于對照組，安全性高，可為清熱利濕法在臨床中的應(yīng)用提供有參考價值的循證醫(yī)學證據(jù)。

3.3 問題與展望 本研究未檢索到國外相關(guān)文獻，納入的文獻都是國內(nèi)已發(fā)表的。無法檢索到未發(fā)表研究和陰性結(jié)果的研究，由于陰性結(jié)果的研究不易被報道，且只有10篇文獻研究談及不良反應(yīng)，導致存在一定的選擇性偏倚；試驗設(shè)計不規(guī)范，文獻中均未采用雙盲法，少數(shù)文獻提到具體的隨機方法、退出及失訪。本文納入文獻的臨床療效標準過于主觀，人為因素影響過大，可能直接影響有效率的高低，但顯效率低約50%。介于臨床研究者采用不同的療效評價標準，對照組藥物選擇的不同，為減小選擇性偏倚，故本研究選擇符合納入標準的14篇臨床研究。本文有不足之處，如符合納入標準的文獻過少，高質(zhì)量文獻更少，某一經(jīng)典方劑或者同一藥物對照的文獻極少。同時借此呼吁臨床研究者采用更具體的、嚴格的研究方法完成有關(guān)痛風療效的觀察，也希望能夠出現(xiàn)更多高質(zhì)量的臨床觀察文獻。雖然經(jīng)Meta分析表明清熱利濕法治療組的有效率高于對照組，不良反應(yīng)小于對照組；但是Meta分析本身也存在局限性，它只是對現(xiàn)有的臨床研究進行綜合分析的結(jié)果，并不能取代大規(guī)模、多中心的隨機對照試驗。因此，還需要更多大規(guī)模、高質(zhì)量的臨床研究來補充和驗證，使得結(jié)論更加具有真實性，成為價值更高的循證醫(yī)學證據(jù)。此外還可探究影響清熱利濕法治療痛風急性期療效的因素，明確該治法適應(yīng)的患者群，可進一步提高臨床顯效率，彰顯中醫(yī)優(yōu)勢特色，為中醫(yī)藥的分層或精準治療探索新路徑。

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收稿日期：2016-01-29；修回日期：2016-06-08