范俊 秦世炳 董偉杰 徐雙錚 蘭汀隆

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·論著·

化療聯(lián)合經(jīng)皮超聲電導(dǎo)抗結(jié)核藥物治療早期膝關(guān)節(jié)結(jié)核

范俊 秦世炳 董偉杰 徐雙錚 蘭汀隆

目的 對(duì)化療聯(lián)合經(jīng)皮超聲電導(dǎo)抗結(jié)核藥物治療早期膝關(guān)節(jié)結(jié)核的療效進(jìn)行評(píng)價(jià)。方法 搜集2010年1月至2015年7月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院門診及住院治療的膝關(guān)節(jié)結(jié)核患者64例，采用前瞻性隊(duì)列研究設(shè)計(jì)，按照抽簽隨機(jī)對(duì)照原則：化療聯(lián)合經(jīng)皮超聲電導(dǎo)抗結(jié)核藥物治療組(簡稱“聯(lián)合治療組”)29例，其中男16例，女13例，年齡18～61，平均(37.15±13.39)歲；單純口服抗結(jié)核藥物化療組(簡稱“單純化療組”)35例，其中男20例，女15例，年齡17～65，平均(36.45±12.30)歲?；颊咴谥委熐昂蠓謩e進(jìn)行CT及MRI檢查，以了解關(guān)節(jié)結(jié)核的病變治療情況；以及比較患者治療前后的美國特種外科醫(yī)院膝關(guān)節(jié)評(píng)分(hospital for special surgery knee score, 簡稱“HSS評(píng)分”)結(jié)果。對(duì)上述兩組的年齡、患病月數(shù)、治療前后的HSS評(píng)分進(jìn)行t檢驗(yàn)，性別采用四格表檢驗(yàn)，有效率采用秩和檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果 兩組在治療前的性別(χ2=0.238，P=0.722)、年齡(t=0.352，P=0.637)、患病月數(shù)(t=0.486，P=0.138)及聯(lián)合治療組患者治療前的HSS評(píng)分為(73.53±6.70)分，單純化療組為(61.37±10.35)分(t=0.859，P=0.768)，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而治療后聯(lián)合治療組的有效率為79.3%(23/29)，優(yōu)于單純化療組的68.6%(24/35)(Z=87.32，P=0.037)。聯(lián)合治療組患者HSS評(píng)分治療后的(73.53±6.70)分，而單純化療組為(61.37±10.35)分(t=2.397，P=0.020)，聯(lián)合治療組的治療效果優(yōu)于單純化療組。 結(jié)論 聯(lián)合治療組較單純化療組治療效果好，值得推廣應(yīng)用。

結(jié)核，膝關(guān)節(jié)； 超聲電導(dǎo)； 藥物療法； 比較研究

早期膝關(guān)節(jié)結(jié)核僅表現(xiàn)為關(guān)節(jié)積液、滑膜增厚及關(guān)節(jié)活動(dòng)受限等滑膜炎表現(xiàn)，無明顯手術(shù)適應(yīng)證[1]。膝關(guān)節(jié)結(jié)核性滑膜炎的治療基礎(chǔ)為口服抗結(jié)核藥物的全身化療[2]。由于口服抗結(jié)核藥物治療難以在局部達(dá)到有效濃度，不能達(dá)到有效的抑菌、殺菌目的[3]，而造成膝關(guān)節(jié)毀損性表現(xiàn)。近年來，低頻超聲電導(dǎo)藥物透入治療[4]作為一種新型的給藥方式廣泛應(yīng)用于臨床[5]，給我們提供了一條新的臨床治療思路。我科采用超聲導(dǎo)入抗結(jié)核藥物治療膝關(guān)節(jié)結(jié)核，取得了良好的效果，現(xiàn)將觀察結(jié)果報(bào)告如下。

資料和方法

搜集2010年1月至2015年7月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院門診及住院初治的早期膝關(guān)節(jié)結(jié)核患者64例。

一、患者選擇

1.臨床診斷：經(jīng)門診及住院明確診斷為膝關(guān)節(jié)結(jié)核的患者64例，其中，經(jīng)穿刺病理查到典型結(jié)核肉芽腫改變而明確診斷15例；穿刺抽取患者關(guān)節(jié)積液，通過Xpert Mtb/RIF快速檢測(cè)而明確診斷26例；關(guān)節(jié)積液抗酸染色涂片陽性患者8例；術(shù)后病理查到典型結(jié)核肉芽腫改變明確膝關(guān)節(jié)結(jié)核患者11例；羅氏培養(yǎng)基培養(yǎng)結(jié)果明確為結(jié)核分枝桿菌感染者4例。采用前瞻性隊(duì)列研究設(shè)計(jì)，按照抽簽隨機(jī)對(duì)照原則的分組方法。

2.納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡>14歲、<70歲的初治結(jié)核病患者；(2)膝關(guān)節(jié)處無竇道；(3)志愿加入本研究的患者。

3.排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)對(duì)利福平耐藥或者過敏患者；(2)以上任一檢測(cè)手段均無法確診為結(jié)核病的患者；(3)不符合納入標(biāo)準(zhǔn)，未按規(guī)定治療，無法判斷療效或資料不全等影響療效判斷者。

二、分組及治療方法

1.分組：本研究分為化療聯(lián)合經(jīng)皮超聲電導(dǎo)抗結(jié)核藥物治療組(簡稱“聯(lián)合治療組”)與單純口服抗結(jié)核藥物化療組(簡稱“單純化療組”)。抽簽隨機(jī)對(duì)照原則決定進(jìn)入聯(lián)合治療組或單純化療組。兩組患者具有可比性，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)(表1)。

2.治療方法：(1)聯(lián)合治療組接受口服抗結(jié)核藥物化療加膝關(guān)節(jié)處超聲導(dǎo)入利福平，單純化療組僅接受基礎(chǔ)口服抗結(jié)核藥物治療。兩組均按照標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)抗結(jié)核治療方案進(jìn)行[異煙肼(0.3 g/d，口服，1次/d)、利福平(成人體質(zhì)量<50 kg，0.45 g/d；體質(zhì)量≥50 kg，0.6 g/d；)、乙胺丁醇(成人體質(zhì)量<50 kg，0.75 g/d；體質(zhì)量≥50 kg，1.0 g/d；)、吡嗪酰胺(成人體質(zhì)量<50 kg，1.5 g/d；體質(zhì)量≥50 kg，1.75 g/d；)][6]。(2)超聲電導(dǎo)治療參數(shù)：致孔脈沖30 ms方波，占空比1∶1；峰值電壓90 V；6個(gè)脈沖為1組,每5 min 1組。超聲頻率20 kHz；峰值功率300 mW/cm2；脈沖有效功率100 mW/cm2；作用面積12 cm2。電導(dǎo)脈沖:基礎(chǔ)2000 Hz方波,占空比1∶1；調(diào)制成100 Hz正弦半波,峰值電壓40 V；有效電流強(qiáng)度0.2 mA/cm2。(3)含抗結(jié)核藥物貼片的制作: 利福平注射液0.45 g混合均勻, 分成2份, 每份置于1片電導(dǎo)凝膠貼片中。

3.超聲透抗結(jié)核藥治療膝關(guān)節(jié)結(jié)核操作過程：(1)首先將超聲電導(dǎo)凝膠貼片裝入儀器的發(fā)射頭內(nèi)。(2)選擇患病膝關(guān)節(jié)兩側(cè)，對(duì)應(yīng)膝關(guān)節(jié)腫脹部位。(3)兩側(cè)均按上述治療參數(shù)進(jìn)行設(shè)定，治療時(shí)間30 min。(4)治療啟動(dòng)：將載有凝膠貼片的治療頭粘固于治療部位或周邊，用彈力帶加以固定，按儀器治療鍵，治療開始。整個(gè)操作由專職操作人員完成，每天治療1次。

4.電導(dǎo)療程：依據(jù)門診及住院患者實(shí)際情況實(shí)施，預(yù)定1個(gè)月。

表1 治療前兩組患者一般情況的比較

三、療效判定標(biāo)準(zhǔn)

1.觀察指標(biāo)：治療前、治療2周后了解患者臨床癥狀和特征，同時(shí)分別進(jìn)行CT及MRI檢查，以了解關(guān)節(jié)結(jié)核的病變情況，以及治療后膝關(guān)節(jié)病灶吸收情況；測(cè)量治療前后患者的關(guān)節(jié)積液及滑膜厚度。

療效分為(1)顯效: 疼痛及腫脹癥狀明顯減輕或消失，關(guān)節(jié)腔積液量減少≥50% 或消失，關(guān)節(jié)滑膜僅有輕度增厚、粘連或無關(guān)節(jié)滑膜增厚、粘連。(2)有效: 臨床癥狀減輕，關(guān)節(jié)腔積液量減少<50%，關(guān)節(jié)滑膜增厚、粘連介于輕度和重度之間。(3)無效: 臨床癥狀無改善或加重，關(guān)節(jié)腔積液無減少或增加，關(guān)節(jié)滑膜廣泛重度增厚、粘連。

有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

2.治療后患者關(guān)節(jié)功能評(píng)分：采用 “HSS評(píng)分”對(duì)所有患者治療后的膝關(guān)節(jié)功能進(jìn)行評(píng)價(jià)。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0軟件包分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料，應(yīng)用配對(duì)t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料應(yīng)用χ2檢驗(yàn)，四格表有序資料采用秩和檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、兩組患者的療效比較

聯(lián)合治療組的有效率(79.3%) 與單純化療組有效率(68.6%)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)。

二、患者膝關(guān)節(jié)功能HSS評(píng)分統(tǒng)計(jì)結(jié)果

在治療之前兩組HSS評(píng)分結(jié)果差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.768)；治療后，聯(lián)合治療組患者HSS評(píng)分得(73.53±6.70)分，高于單純化療組的(61.37±10.35)分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.020)(表3；圖1～4)。

三、不良反應(yīng)發(fā)生情況

聯(lián)合治療組有2例因電導(dǎo)后出現(xiàn)輕微皮疹而不能耐受、放棄電導(dǎo)治療，經(jīng)停用電導(dǎo)后上述癥狀消失，余未有特殊不適。

表2 兩組患者的治療效果比較

注 兩組患者治療的有效率比較：Z=87.32，P=0.037；有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%

表3 兩組患者治療后關(guān)節(jié)功能比較

討 論

一、采用超聲電導(dǎo)抗結(jié)核藥物治療的必要性

對(duì)于早期的骨關(guān)節(jié)結(jié)核性滑膜炎，目前主要的治療模式為口服抗結(jié)核藥物及局部用藥?？诜幬镏委熓侄未嬖谥鹦⒅委熤芷陂L，治愈率不足50%,易發(fā)生肝腎功能損害及胃腸道不良反應(yīng)，以及療效不盡確切等問題[7]。化療的失敗使部分老年、心肺功能較差而不能夠耐受手術(shù)的患者失去進(jìn)一步治療機(jī)會(huì)。手術(shù)治療骨關(guān)節(jié)結(jié)核的意義在于手術(shù)治療能較徹底地清除壞死病灶，而早期的關(guān)節(jié)滑膜結(jié)核，僅表現(xiàn)為腫脹、關(guān)節(jié)積液及活動(dòng)受限，無明顯手術(shù)適應(yīng)證，早期貿(mào)然行關(guān)節(jié)結(jié)核關(guān)節(jié)鏡或切開清除病灶等手術(shù)易造成結(jié)核病灶擴(kuò)散和進(jìn)展，形成全關(guān)節(jié)結(jié)核。對(duì)于手術(shù)治療骨關(guān)節(jié)結(jié)核性滑膜炎及骨關(guān)節(jié)結(jié)核，存在因手術(shù)治療打開關(guān)節(jié)腔，對(duì)關(guān)節(jié)周圍組織造成部分破壞及毀損，易形成關(guān)節(jié)錯(cuò)位、關(guān)節(jié)松弛等。術(shù)后患者常因疼痛等而導(dǎo)致依從性較差，鍛煉效果常不理想，容易造成關(guān)節(jié)粘連等嚴(yán)重后果。同時(shí)，骨關(guān)節(jié)結(jié)核術(shù)后復(fù)發(fā)率較高，雖然目前對(duì)骨關(guān)節(jié)結(jié)核的術(shù)前診斷、病灶清除范圍及手術(shù)技巧較前都有了明顯的提高和改善，但是由于目前抗結(jié)核藥物在關(guān)節(jié)腔內(nèi)結(jié)核病灶局部濃度低，以及耐藥結(jié)核病的因素，仍有較高的復(fù)發(fā)率，導(dǎo)致患者經(jīng)久不愈，常常需要多次手術(shù)，給患者帶來極大的痛苦。需要提高局部病灶的藥物濃度來控制和殺滅結(jié)核分枝桿菌。

圖1，2 患者，女，29歲。Xpert Mtb/RIF快速檢測(cè)診斷膝關(guān)節(jié)結(jié)核。圖1為治療前MRI檢查，可見膝關(guān)節(jié)腔內(nèi)大量積液。圖2為電導(dǎo)+化療治療30 d后行MRI復(fù)查，可見膝關(guān)節(jié)腔內(nèi)積液吸收明顯，關(guān)節(jié)腫脹消失；膝關(guān)節(jié)功能HSS評(píng)分由治療前的47提高為治療后的78 圖3，4 患者，女，48歲。病理明確診斷膝關(guān)節(jié)結(jié)核。圖3為治療前MRI檢查，可見膝關(guān)節(jié)腔內(nèi)大量積液伴滑膜增厚；圖4為電導(dǎo)+化療治療30 d后行MRI復(fù)查，可見膝關(guān)節(jié)腔內(nèi)積液吸收明顯，滑膜明顯變?。幌リP(guān)節(jié)功能HSS評(píng)分由治療前的36提高為治療后的81

二、超聲電導(dǎo)抗結(jié)核藥物治療骨關(guān)節(jié)結(jié)核的機(jī)制

超聲電導(dǎo)抗結(jié)核藥物治療膝關(guān)節(jié)結(jié)核的機(jī)制[8]是：利用電致孔技術(shù)、超聲控化技術(shù)及角質(zhì)層預(yù)處理技術(shù)建立藥物人工通道，使抗結(jié)核藥物透過皮膚屏障[9]，從而促進(jìn)藥物透入皮膚之下[10]。其最大的優(yōu)勢(shì)是在短時(shí)間內(nèi)即可增加藥物的吸收[11]，或直接到達(dá)關(guān)節(jié)腔內(nèi)，提高關(guān)節(jié)腔內(nèi)抗結(jié)核藥物的濃度，促進(jìn)藥物向細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)。使抗結(jié)核藥物沿著一定的方向到達(dá)體內(nèi)病變組織和器官，可使其在一定深度和一定范圍的靶組織中形成有效的濃集和浸潤，提高了藥物對(duì)靶組織的作用，并促使抗結(jié)核藥物自細(xì)胞外向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)，從而迅速發(fā)揮治療作用，并使療效大大提高。代謝入血的藥物濃度很低并被迅速地排泄，既無胃腸道對(duì)藥物的破壞和肝臟的首過效應(yīng)，也無血藥濃度的峰谷變化[12]。因此，避免了全身不良反應(yīng)和個(gè)體差異所致的某些抗結(jié)核藥物不適用[13]。在統(tǒng)計(jì)的臨床資料中，超聲電導(dǎo)組的不良反應(yīng)發(fā)生率均無明顯增高。

三、超聲電導(dǎo)抗結(jié)核藥物的治療效果

采用化療聯(lián)合經(jīng)皮超聲電導(dǎo)抗結(jié)核藥物治療膝關(guān)節(jié)結(jié)核，可以使關(guān)節(jié)腔內(nèi)藥物濃度提高，局部控制滑膜增生[14]。我科采用常規(guī)四聯(lián)抗結(jié)核藥物治療聯(lián)合超聲電導(dǎo)抗結(jié)核藥物加強(qiáng)治療1個(gè)月時(shí)間，早期進(jìn)行電導(dǎo)抗結(jié)核藥物的輔助治療，能夠使局部病灶和組織的藥物濃度在治療前期得到很快的提升，對(duì)結(jié)核分枝桿菌在局部的破壞能起到早期控制的作用。本研究聯(lián)合治療組的治療有效率可達(dá)到79.3%，明顯優(yōu)于單純化療組的68.6%。局部病灶和組織藥物濃度的提高，使患者的膝關(guān)節(jié)功能亦得到明顯恢復(fù)，本研究可見膝關(guān)節(jié)功能的HSS評(píng)分由治療前的(39.25±8.70)分提高為治療后的(73.53±6.70)分，明顯優(yōu)于單純化療組。因?yàn)樽≡簳r(shí)間及療程的限制，本研究采用1個(gè)月的強(qiáng)化治療，目前效果已很明顯。在條件合適的情況下，可以持續(xù)進(jìn)行電導(dǎo)抗結(jié)核藥物2個(gè)月甚至更久，以觀察長期療效，也可以在手術(shù)后進(jìn)一步行導(dǎo)入治療，借助提高局部的藥物濃度來控制膝關(guān)節(jié)結(jié)核病灶，避免竇道形成及復(fù)發(fā)。

將超聲電導(dǎo)抗結(jié)核藥物的技術(shù)應(yīng)用到膝關(guān)節(jié)結(jié)核的治療，可以將抗結(jié)核藥物快速直接推進(jìn)、導(dǎo)入病灶，使局部病灶和組織達(dá)到較高的藥物濃度，解決了局部藥物有效濃度不高的問題，從而達(dá)到對(duì)結(jié)核病灶的有效控制。使患者膝關(guān)節(jié)功能得以明顯恢復(fù)，使部分患者避免了手術(shù)治療；即使部分患者最終行手術(shù)治療，也在不同程度上縮小了手術(shù)范圍，減少了術(shù)后相關(guān)并發(fā)癥的可能。筆者建議，化療聯(lián)合經(jīng)皮超聲電導(dǎo)抗結(jié)核藥物治療膝關(guān)節(jié)結(jié)核應(yīng)該做進(jìn)一步的研究與推廣；應(yīng)該進(jìn)一步研究了解超聲導(dǎo)入藥物的時(shí)間，以及導(dǎo)入不同藥物后局部病灶和組織的藥物濃度的變化情況，以及選擇合適的超聲導(dǎo)入頻率、功率，進(jìn)一步加大這些方面的基礎(chǔ)研究力度。

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(本文編輯：薛愛華)

Chemotherapy combined with percutaneous ultrasonic conductometric targeted anti-tuberculosis drugs in the treatment of early knee joint tuberculosis

FANJun，QINShi-bing，DONGWei-jie，XUShuang-zheng，LANTing-long．

DepartmentofOrthopaedics,BeijingChestHospital,CapitalMedicalUniversity,BeijingBoneandJointTuberculosisDiagnosisandTreatmentCenter,Beijing101149,China

QINShi-bing，Email：qinsb@sina.com

Objective To evaluate efficacy of early knee joint tuberculosis treated by chemotherapy combined with percutaneous ultrasonic conductometric targeted anti-tuberculosis drugs. Methods A prospective cohort study was conducted in 64 outpatients and inpatients with knee joint tuberculosis in our hospital during Jan. 2010 to Jul. 2015. All patients were divided randomly into group of chemotherapy combined with percutaneous ultrasonic conductometric targeted anti-tuberculosis drugs (the combined treatment group: 29 cases, 16 males and 13 females, average age 37.15±13.29 ranged from 18-61) and group of chemotherapy taken only oral anti-tuberculosis drugs (the chemotherapy group: 35 cases, 20 males and 15 females, average age 36.45±12.30 ranged from 17-65). CT and MRI were performed to evaluate the condition of knee joint tuberculosis before and after treatment. The scores were also compared using American Hospital for Special Surgery Knee Score (HSS) before and after treatment. Age, course of disease, HSS scores were analyzed byttest, gender by Chi square test and the effective rates by rank sum test.P<0.05 was considered significant difference. Results Gender (χ2=0.238，P=0.722), age (t=0.352，P=0.637), course of disease (t=0.486，P=0.138) and HSS (t=0.859，P=0.768) were not difference statistically in two groups before treatment. The effective rate (79.3%, 23/29) in the combined treatment group was better than that (68.6%,24/35) in the chemotherapy group after treatment (Z=87.32，P=0.037). The HSS score (73.53±6.70) in the combined treatment group was higher than that (61.37±10.35) in the chemotherapy group (t=2.397，P=0.020). Conclusion The efficacy in combined treatment group is better than that in chemotherapy group. The model of chemotherapy combined with percutaneous ultrasonic conductometric targeted anti-tuberculosis drugs is worthy to be popularized and applied in the future.

Tuberculosis, knee joint； Ultrasonic conductometric； Pharmacotherapy； Comparative study

10.3969/j.issn.1000-6621.2016.04.006

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2015-12-23)