劉曉穎，王群，皇惠杰，高琦，苗青，劉永革，關輝，向莉

(首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院，北京100045)

舌下含服塵螨特異性免疫治療小兒支氣管哮喘合并變應性鼻炎臨床觀察

劉曉穎，王群，皇惠杰，高琦，苗青，劉永革，關輝，向莉

(首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院，北京100045)

目的 探討舌下含服塵螨特異性免疫治療小兒支氣管哮喘(簡稱哮喘)合并變應性鼻炎的臨床效果。方法 選擇塵螨致敏的哮喘合并變應性鼻炎患兒35例，均給予控制哮喘及鼻炎藥物治療同時行舌下免疫治療(SLIT)24個月。觀察治療前、治療后每6個月(共24個月)隨訪時平均每日癥狀用藥計分(SMS)、峰流速值(PEFR)變化率，評估哮喘控制測試(ACT/C-ACT)及哮喘鼻炎視覺模擬評分(VAS)，同時觀察肺功能變化。同期檢測血清戶塵螨sIgE、粉塵螨sIgE和總IgE水平。結果 隨訪6、12、18、24個月平均SMS均低于治療前，ACT/C-ACT評分均高于治療前，哮喘、鼻炎VAS均低于治療前(P均<0.05)。除18、24個月最大用力呼氣峰流量占預計值的百分比、清晨和夜間PEFR變化率高于治療前(P<0.05)外，其余肺功能指標與治療前比較均無統計學差異。隨訪6個月時，血清戶塵螨、粉塵螨sIgE及總IgE水平均較治療前明顯降低(P均<0.05)，但血清戶塵螨、粉塵螨sIgE水平與治療24個月時比較無統計學差異。結論 SLIT可明顯改善塵螨致敏哮喘合并變應性鼻炎患兒的臨床癥狀，減少哮喘及變應性鼻炎相關用藥量，但對肺功能影響較?。婚L期堅持SLIT可能改變機體對過敏原的免疫反應。

支氣管哮喘；變應性鼻炎；舌下特異性免疫治療

支氣管哮喘(簡稱哮喘)和變應性鼻炎是兒童常見病、多發(fā)病，近年來其發(fā)病率逐年升高[1]。特異性免疫治療(SIT)是哮喘和變應性鼻炎共同的治療策略之一。常用的SIT為皮下免疫治療(SCIT)和舌下免疫治療(SLIT)，其中SLIT給藥便捷、安全性高，患兒和家長較容易接受。塵螨是兒童最常見的變應原之一，因此多數SIT是針對塵螨變應原進行的。2012年2月～2013年2月，我們觀察了舌下含服塵螨特異性免疫治療哮喘合并變應性鼻炎的臨床效果?，F分析結果并報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇同期我院收治的哮喘合并變應性鼻炎患兒35例，男26例、女9例，年齡(7.0±2.6)歲，均符合2008年版我國“兒童支氣管哮喘診斷與防治指南”和2010年重慶版“兒童變應性鼻炎診斷和治療指南”中的診斷標準。哮喘病程(3.2±1.7)年，變應性鼻炎病程(3.1±2.3)年。納入標準：①年齡4～14歲；②戶塵螨及粉塵螨致敏，即皮膚點刺試驗(SPT)超過“++”和(或)血清特異性IgE(sIgE)2級以上[2，3]；③哮喘及鼻炎視覺模擬評分(VAS)均≥2分；④哮喘病情為輕、中度，當前控制類藥物治療級別為1～3級[2]；⑤能接受和配合健康管理。排除標準：①除戶塵螨和粉塵螨外，存在其他變應原致敏，且其SPT陽性級別或sIgE水平大于戶塵螨和粉塵螨；②哮喘及鼻炎VAS<2分；③第1秒用力呼氣容積占預計值的百分比(FEV1%)<60%；④哮喘病情為重度持續(xù)，藥物治療級別4級或以上，病情仍未控制或部分控制；⑤存在SIT禁忌證；⑥既往行SIT患者。

1.2 治療方法 根據2008年版我國“兒童支氣管哮喘診斷與防治指南”和2010年重慶版“兒童變應性鼻炎診斷和治療指南”，評估疾病分級和分度，定期再評估并調整治療方案。所有患兒在哮喘藥物控制治療同時進行SLIT：舌下含服粉塵螨滴劑，包括劑量遞增階段(第1～3周)和劑量維持階段(第4周開始)[4]。第1、2、3周分別使用滴劑1號(1 μg/mL)、2號(10 μg/mL)、3號(100 μg/mL)作為遞增劑量，第1～7天按1、2、3、4、6、8、10滴依次遞增服用；從第4周開始服用滴劑4號(333 μg/mL)作為維持劑量長期服用，每次3滴。用藥方法：將滴劑滴于舌下，含服1～3 min，每日用藥1次，固定時間用藥，連續(xù)用藥24個月。

1.3 相關指標觀察

1.3.1 臨床療效及轉歸 ①治療前、治療后每6個月(共24個月)平均每日癥狀用藥計分(SMS)：SMS=日均哮喘用藥評分+日均鼻炎用藥評分+日均哮喘癥狀評分+日均鼻炎癥狀評分。日均哮喘及鼻炎用藥評分：每日吸入布地奈德粉吸入劑100 μg或氟替卡松氣霧劑125 μg記為1分，每日吸入布地奈德福莫特羅80/4.5 μg或沙美特羅替卡松50/100 μg記為2分，每日口服孟魯司特4 mg或5 mg記為1分，每日鼻噴莫米松100 μg記為2分。哮喘癥狀包括咳嗽、喘息、胸悶、憋氣以及夜間因哮喘癥狀憋醒，鼻炎癥狀包括噴嚏、流涕、鼻塞和鼻癢，每個癥狀分為無癥狀、輕度、中度、重度4個等級[5，6]，分別計0、1、2、3分。②自主評估指標：治療前、治療后每6個月(共24個月)隨訪時進行哮喘控制測試(ACT)和哮喘及鼻炎VAS。ACT(適用年齡≥12歲)和C-ACT(兒童哮喘控制測試，適用年齡4～12歲)用于自主評估近1個月的哮喘控制狀態(tài)[7]；VAS用于自我評估近1個月哮喘或鼻炎癥狀的嚴重程度[8]。采用科卡PEF-2峰速儀測定最高呼氣流量值(PEFR)。每日晨起后及睡前各測3次，取最大值。根據正常兒童PEFR預計值，獲得PEFR實測值/PEFR預計值(PEFR% pred)，即PEFR變化率[9]。

1.3.2 肺功能指標 治療前、治療后每6個月(共24個月)隨訪時，采用德國耶格MasterScreen型肺功能儀檢測20例6歲以上患兒的肺通氣功能，包括用力肺活量(FVC% pred)、第1秒用力呼氣容積占預計值的百分比(FEV1% pred)、第1秒用力呼氣容積占用力肺活量百分比(FEV1/FVC%)、最大用力呼氣峰流量占預計值的百分比(PEF% pred)、最大呼氣中段流量占預計值的百分比(MMEF%pred)[10]。

1.3.3 血清免疫學指標 治療前及治療6、12、24個月隨訪時，采用瑞典Pharmacia UniCAP100變應原檢測系統和專用配套體外變應原診斷試劑對體外變應原sIgE(戶塵螨sIgE、粉塵螨sIgE和總IgE)進行檢測，采用熒光酶聯免疫法。實驗步驟和sIgE陽性分級判定標準參照文獻[3]。

2 結果

2.1 SLIT不同時間臨床效果比較 見表1。

2.2 SLIT不同時間肺功能參數變化 見表2。

2.3 治療前后血清戶塵螨、粉塵螨sIgE及總IgE比較 見表3。

表1 35例患兒治療前后臨床療效指標比較

注：與治療前比較，*P<0.05；與治療12個月比較，#P<0.05。

表2 20例6歲以上患兒治療前后最大用力呼氣流量-容積曲線參數動態(tài)變化±s)

注：與治療前比較，*P<0.05。

表3 35例患兒治療前后血清戶塵螨、粉塵螨sIgE及總IgE水平比較(n=35，kUA/L)

注：與治療前比較，*P<0.05；與治療12個月比較，#P<0.05。

3 討論

研究發(fā)現，超過50%的哮喘患兒可合并變應性鼻炎。目前認為，哮喘和變應性鼻炎為同一氣道的同一疾病，因而SIT為二者的共同治療方案[1]。SLIT可改善哮喘和(或)變應性鼻炎患兒的臨床癥狀、降低其癥狀評分并減少藥物使用量[11，12]；SLIT停藥1年仍有存留效應，治療結束4～5年仍可持續(xù)改善臨床癥狀，而常規(guī)藥物治療停藥后癥狀會再次出現[12～15]。本研究結果顯示，35例患兒治療期間平均SMS計分持續(xù)下降，治療6、12、18、24個月時平均SMS計分與治療前比較均明顯下降，ACT/C-ACT評分均高于治療前，哮喘、鼻炎VAS評分均低于治療前。表明SLIT對塵螨致敏哮喘合并變應性鼻炎患兒治療效果好，且治療時間越長，臨床癥狀改善越明顯。

目前，SLIT對哮喘和(或)變應性鼻炎患兒肺功能的影響存在爭議[11]。Niu等[16]對145例6～12歲輕中度持續(xù)哮喘患兒進行為期30周的塵螨SLIT，發(fā)現SLIT可明顯改善患兒FVC、FEV1和PEF。Bahceciler等[17]研究發(fā)現，SLIT可明顯改善哮喘合并變應性鼻炎患兒FEF25% pred、FEF50% pred和FEF75% pred；而Cao等[18]研究發(fā)現，SLIT半年對哮喘和(或)變應性鼻炎患兒FEV1無明顯改善作用。本研究治療18、24個月時患兒PEF% pred顯著高于基線期，但其他肺功能指標并無明顯改善。其原因可能為多數患兒SLIT前處于哮喘緩解期，肺功能多正?；蛐獾拦δ芙档?；而治療前肺功能以小氣道流速指標受限較明顯，治療后肺功能仍以持續(xù)小氣道通氣功能障礙為主。

免疫治療可改變機體對過敏原的免疫反應，從而改變疾病的自然進程[19]。本研究發(fā)現，SLIT 2年時患兒血清戶塵螨、粉塵螨sIgE及總IgE水平均較基線期顯著下降，但與治療1年時血清戶塵螨、粉塵螨sIgE水平比較無統計學差異。表明SLIT需要長期堅持，短期效果不明顯。

此外，本研究后期以SMS在12個月和24個月較基線期持續(xù)降低的病例作為持續(xù)有效組，否則為非持續(xù)有效組，結果35例患兒中持續(xù)有效組為24例，余11例為非持續(xù)有效組，且非持續(xù)有效組的基線期粉塵螨水平和總IgE水平顯著高于持續(xù)有效組。提示基線期粉塵螨水平和總IgE水平可能影響臨床療效的穩(wěn)定性，其水平升高患兒癥狀易反復或達到臨床有效所需時間較長。粉塵螨致敏級別高的患兒臨床療效不穩(wěn)定可能與家庭環(huán)境暴露因素相關。本課題組前期研究發(fā)現，哮喘患兒家庭內各季節(jié)室內各區(qū)域灰塵樣本中Der f1平均含量為0.13 μg/g,顯著高于Der p1平均含量0.02 μg/g，與Zhang等[20]研究結果基本一致。粉塵螨致敏級別高的患兒更易受到環(huán)境中粉塵螨致敏原的影響，這表明家庭環(huán)境因素同樣可以影響舌下免疫治療的療效，提示在進行SLIT的同時不能忽視對家庭環(huán)境的控制即回避過敏原。但本研究未發(fā)現呼吸道感染影響SLIT療效的持續(xù)穩(wěn)定性，可能由于患兒均處于哮喘控制治療狀態(tài)下，氣道炎癥相對穩(wěn)定。

綜上所述，SLIT可明顯改善塵螨致敏哮喘合并變應性鼻炎兒童的臨床癥狀，減少哮喘及變應性鼻炎相關用藥量，但對肺功能影響較?。婚L期堅持SLIT可能改變機體對過敏原的免疫反應。

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Clinical observation of sublingual dust mite specific immunotherapy in treatment of children with asthma and allergic rhinitis

LIUXiaoying,WANGQun,HUANGHuijie,GAOQi,MIAOQing,LIUYongge,GUANHui,XIANGLi

(BeijingChildren’sHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100045,China)

Objective To observe the clinical effect of two-year sublingual dust mite specific immunotherapy in treatment of children with allergic rhinitis and asthma. Methods Thirty-five children sensitizing to dust mite with mild or moderate asthma complicated with allergic rhinitis received 24-month sublingual immunotherapy (SLIT) and drug treatment of asthma and rhinitis at the same time. We recorded the daily medication scores (SMS) and peak expiratory flow rate (PEF) before treatment and every 6 months after treatment. We assessed the asthma control test/children-asthma control test (ACT/C-ACT), visual analog scale (VAS) and observed the pulmonary function. Serum dermatophagoides pteronyssinus sIgE, dermatophagoides farinae sIgE and whole IgE levels were detected. Results At the follow-up of 6, 12, 18 and 24 months, the mean SMS was significantly lower than that before treatment (allP<0.05), ACT/C-ACT score was significantly higher than that before treatment (P<0.05), and the VAS score of asthma and rhinitis was lower than that before treatment (P<0.05). The peak expiratory flow rate (PEF) at 18 and 24 months was significantly higher than that of the baseline (P<0.05). There was no significant difference between the baseline and follow-up period of the rest lung function parameters. Serum immunological indexes of dermatophagoides pteronyssinus and dermatophagoides farinae sIgE in the follow-up of 24 months decreased significantly as compared with that before treatment. There was no significant difference in dermatophagoides pteronyssinus and dermatophagoides farinae sIgE levels between the two-year treatment and one-year treatment. Conclusions SLIT can significant improve the clinical symptoms of children sensitizing to dust mite with mild or moderate asthma complicated with allergic rhinitis and reduce asthma and allergic rhinitis medication, but it has little effect on pulmonary function. Only with long-term adherence to SLIT can change the body′s immune response to allergens.

bronchial asthma; allergic rhinitis; sublingual specific immunotherapy

首都特色課題(Z151100004015030)；北京市科技計劃(Z131100006813044)。

劉曉穎(1989-)，女，碩士在讀，主要研究方向為兒童哮喘及過敏性疾病。E-mail: bchlxy2013@163.com

向莉(1971-)，女，主任醫(yī)師，主要研究方向為兒童呼吸系統疾病、變態(tài)反應性疾病。E-mail： drxiangli@163.com

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.20.002

R725.6

A

1002-266X(2016)20-0005-04

2015-12-18)