柴雪妍

·論著·

α-硫辛酸對(duì)早期糖尿病腎病患者腎功能的保護(hù)及對(duì)炎性反應(yīng)、氧化反應(yīng)的調(diào)節(jié)

柴雪妍

目的 研究α-硫辛酸對(duì)早期糖尿病腎病患者腎功能的保護(hù)作用及對(duì)炎性反應(yīng)、氧化反應(yīng)的調(diào)節(jié)作用。方法 選擇收治的早期糖尿病腎病患者80例，隨機(jī)分為聯(lián)合治療組和常規(guī)治療組，每組40例。聯(lián)合治療組接受α-硫辛酸聯(lián)合常規(guī)藥物治療，常規(guī)治療組接受常規(guī)藥物治療；治療后檢測(cè)2組患者的腎功能指標(biāo)、炎性和氧化反應(yīng)指標(biāo)。結(jié)果 聯(lián)合治療組患者的血清CysC、RBP含量低于常規(guī)治療組(P<0.05)；聯(lián)合治療組患者的血清hs-CRP、TNF-α、HMGB1、CCL2含量低于常規(guī)治療組(P<0.05)；聯(lián)合治療組患者的血清8-OHdG、MDA含量低于常規(guī)治療組，SOD、GSH含量高于常規(guī)治療組(P<0.05)。結(jié)論 α-硫辛酸聯(lián)合常規(guī)治療能夠更為有效的保護(hù)腎功能、減輕炎性反應(yīng)和氧化反應(yīng)，在早期糖尿病腎病的治療中展現(xiàn)出積極價(jià)值。

糖尿病腎??；α-硫辛酸；氧化反應(yīng)；炎性反應(yīng)

糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)是2型糖尿病常見的微血管并發(fā)癥，也是臨床上終末期腎臟疾病最常見的原因。DN的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，糖基化終末產(chǎn)物堆積、多元醇旁路激活、細(xì)胞因子紊亂、脂質(zhì)代謝異常、氧自由基損傷等均參與疾病的發(fā)生和發(fā)展。其中，氧化應(yīng)激反應(yīng)過度激活是近年來被廣泛認(rèn)知的DN發(fā)病機(jī)制之一，氧化應(yīng)激反應(yīng)所產(chǎn)生的氧自由基能夠直接造成腎小球結(jié)構(gòu)損傷，同時(shí)氧化應(yīng)激反應(yīng)也是其他病理緩解的共同通路[1]。因此，氧化應(yīng)激反應(yīng)的激活與DN的發(fā)生密切相關(guān)，減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)對(duì)于DN的治療以及腎功能的改善具有重要意義[2]。α-硫辛酸是一類具有抗氧化作用的物質(zhì)，本研究分析α-硫辛酸對(duì)早期DN患者腎功能的保護(hù)作用及對(duì)炎性反應(yīng)、氧化反應(yīng)的調(diào)節(jié)作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2012年5月至2014年8月在我院確診為DN的80例患者納入研究，納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)明確2型糖尿病的診斷；(2)24 h尿白蛋白排泄率30～300 mg；(3)獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)；(4)患者知情同意。患者隨機(jī)分為聯(lián)合治療組和常規(guī)治療組，每組40例。聯(lián)合治療組采用α硫辛酸聯(lián)合常規(guī)藥物治療，常規(guī)組采用常規(guī)藥物治療。2組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 2組患者一般資料比較 ±s

1.2 治療方法 2組患者均接受常規(guī)對(duì)癥治療，包括降血糖治療、改善腎功能、營(yíng)養(yǎng)干預(yù)、運(yùn)動(dòng)干預(yù)等，降糖治療方案根據(jù)患者情況給予口服降糖藥物和(或)胰島素治療，將餐后2 h血糖控制在9.0 mmol/L以下、空腹血糖控制在7.0 mmol/L以下；改善腎功能的藥物為ARB類藥物，方法：氯沙坦鉀片(杭州默沙東制藥有限公司)50 mg/次，口服1次/d。聯(lián)合治療組在常規(guī)基礎(chǔ)上加入α-硫辛酸，α-硫辛酸注射液(6 ml∶150 mg)12 ml 加入100 ml 0.9%氯化鈉溶液中，靜脈滴注，2次/d，連續(xù)使用8周。

1.3 檢測(cè)試劑及儀器 酶聯(lián)免疫吸附試劑盒為Roche公司，放射免疫沉淀試劑盒為南京建成生物公司；多功能酶標(biāo)儀為Bio-tek公司。

1.4 檢測(cè)方法 采集患者的空腹外周血，室溫靜置并離心后得到血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試劑盒檢測(cè)胱抑素C(CysC)、視黃醇結(jié)合蛋白(RBP)、高敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、高遷移率族蛋白1(HMGB1)、CCL2含量；采用放射免疫沉淀試劑盒檢測(cè)8-羥脫氧鳥苷(8-OHdG)、丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱苷肽(GSH)。

2 結(jié)果

2.1 2組腎功能指標(biāo)比較 治療前2組患者的血清CysC、RBP差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后8周時(shí)，聯(lián)合治療組血清CysC、RBP低于常規(guī)治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者腎功能指標(biāo)比較

組別治療前CysCRBP治療后CysCRBP聯(lián)合治療組5.42±0.71186.65±20.321.72±0.1962.62±8.62常規(guī)治療組5.58±0.60185.79±19.492.95±0.32106.52±12.47t值0.1290.2527.8228.793P值>0.05>0.05<0.05<0.05

2.2 2組炎性反應(yīng)指標(biāo)比較 治療前2組患者的血清hs-CRP、TNF-α、HMGB1、CCL2差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后8周時(shí)，聯(lián)合治療組血清hs-CRP、TNF-α、HMGB1、CCL2含量低于常規(guī)治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者炎性反應(yīng)指標(biāo)比較 ±s

2.3 2組氧化反應(yīng)指標(biāo)比較 治療前2組患者的血清8-OHdG、MDA、SOD、GSH含量差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后8周時(shí)，聯(lián)合治療組患者的血清8-OHdG、MDA含量低于常規(guī)治療組，SOD、GSH含量高于常規(guī)治療組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組患者氧化反應(yīng)指標(biāo)比較

組別治療前MDA8-OHdGGSHSOD治療后MDA8-OHdGGSHSOD聯(lián)合治療組45.78±5.6262.22±7.5817.95±1.88114.59±12.5314.56±2.3119.62±2.4156.74±6.64312.52±36.34常規(guī)治療組46.12±52963.09±6.9818.35±2.16116.12±13.1927.19±4.0233.39±5.5123.42±3.42188.45±21.62t值0.1040.2280.1740.3019.4948.68313.8226.977P值>0.05>0.05>0.05>0.05<0.05<0.05<0.05<0.05

3 討論

DN是2型糖尿病患者最常見的并發(fā)癥，也是臨床上終末期腎臟疾病最常見的病因。近年來，越來越多關(guān)于DN發(fā)病機(jī)制的研究認(rèn)為氧化應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)與DN的發(fā)生密切相關(guān)，氧化應(yīng)激反應(yīng)所產(chǎn)生的氧自由基不僅能夠直接造成腎小球損傷，還能夠通過造成多元醇通路功能增強(qiáng)、糖基化終末產(chǎn)物蓄積、PKC通路激活[3]。因此，有學(xué)者認(rèn)為氧化應(yīng)激反應(yīng)激活是造成DN發(fā)生和發(fā)展的上游因素，阻斷或抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)有助于控制DN的病情發(fā)展[4]。α-硫辛酸是一類具有抗氧化作用的藥物，兼具脂溶性和水溶性的特性，經(jīng)靜脈進(jìn)入體內(nèi)后能夠穿過磷脂雙分子層并進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，在多個(gè)臟器和組織內(nèi)發(fā)揮抗氧化應(yīng)激的作用[5]。

本研究采用α-硫辛酸聯(lián)合常規(guī)方案來治療早期DN，希望能夠通過α-硫辛酸的抗氧化應(yīng)激效應(yīng)來改善早期DN患者的病情，減輕腎臟功能損傷的進(jìn)程。為了明確該治療方案的效果，我們首先對(duì)腎功能指標(biāo)進(jìn)行了分析。血肌酐和尿素氮是臨床評(píng)價(jià)腎功能的常用指標(biāo)，但是受到腎臟自身代償機(jī)制的影響，上述兩項(xiàng)指標(biāo)在腎功能損傷的早期并不會(huì)發(fā)生明顯變化，因而不適用于早期DN治療效果的評(píng)價(jià)。CysC和RBP是兩類新發(fā)現(xiàn)的腎功能評(píng)價(jià)指標(biāo)，CysC和RBP主要經(jīng)由腎小球?yàn)V過和排泄；當(dāng)腎小球發(fā)生損傷、血流灌注不足時(shí)，經(jīng)由腎小球排泄的CysC和RBP減少，相應(yīng)血清中的含量升高[6]。我們對(duì)血清中CysC和RBP的分析顯示，聯(lián)合治療組患者的血清CysC、RBP含量低于常規(guī)治療組(P<0.05)。由此說明α-硫辛酸對(duì)早期DN患者的腎功能具有保護(hù)作用。

在明確α-硫辛酸對(duì)腎功能的保護(hù)作用后，我們進(jìn)一步對(duì)藥物發(fā)揮作用的分子途徑進(jìn)行了深入分析。α-硫辛酸的重要藥理作用是抗氧化應(yīng)激，能夠直接清除氧自由基并減輕入球小動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞、腎小球基底細(xì)胞受到的氧化損傷[7]。細(xì)胞內(nèi)的生物結(jié)構(gòu)受到氧自由基的攻擊后會(huì)產(chǎn)生多種氧化產(chǎn)物，生物膜結(jié)構(gòu)中的脂質(zhì)分子發(fā)生氧化反應(yīng)的產(chǎn)物是MDA、核糖核酸和脫氧核糖核酸發(fā)生氧化反應(yīng)的產(chǎn)物是8-OHdG[8]。由氧化反應(yīng)產(chǎn)物含量的分析可知：聯(lián)合治療組患者的血清8-OHdG、MDA含量低于常規(guī)治療組。這說明α-硫辛酸能夠減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)。體內(nèi)本身存在多種抗氧化物質(zhì)，如SOD、GSH等，能夠在一定范圍內(nèi)清除氧自由基，但是過度的氧化應(yīng)激反應(yīng)會(huì)大量消耗抗氧化物質(zhì)[9]。α-硫辛酸在減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)的同時(shí)，勢(shì)必也能夠減少抗氧化物質(zhì)的消耗，我們的分析結(jié)果也同樣證實(shí)：聯(lián)合治療組患者的血清SOD、GSH含量高于常規(guī)治療組(P<0.05)。

有研究認(rèn)為，氧化應(yīng)激反應(yīng)的激活多伴隨炎性反應(yīng)的增強(qiáng)，腎小球局部募集的炎性細(xì)胞能夠合成和分泌多種炎性介質(zhì)，進(jìn)而通過損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞、刺激系膜細(xì)胞增殖等方式來造成腎小球血流灌注減少、機(jī)械屏障功能受損[10]。炎性細(xì)胞在局部的募集與氧自由基的損傷相關(guān)，而臨床用于反應(yīng)炎性反應(yīng)程度的常用指標(biāo)包括hs-CRP、TNF-α、HMGB1、CCL2。hs-CRP是一類非特異性急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，與炎性反應(yīng)具有良好的一致性和相關(guān)性[11]；TNF-α是炎性反應(yīng)激活過程中最先發(fā)生改變的炎性因子，能夠介導(dǎo)局部組織和細(xì)胞的炎性性損傷；HMGB-1是一類晚期炎性介質(zhì)，其含量在炎性反應(yīng)的中晚期持續(xù)升高；CCL-2是重要的內(nèi)源性趨化因子，參與炎性細(xì)胞的招募以及炎性反應(yīng)的級(jí)聯(lián)放大[12]。我們對(duì)2組患者血清中炎性介質(zhì)含量的分析可知：聯(lián)合治療組患者的血清hs-CRP、TNF-α、HMGB1、CCL2含量低于常規(guī)治療組。說明α-硫辛酸治療有助于減輕炎性反應(yīng)程度。

綜上所述，α-硫辛酸聯(lián)合常規(guī)治療能夠更為有效的保護(hù)腎功能、減輕炎性反應(yīng)和氧化反應(yīng)，在早期DN的治療中展現(xiàn)出積極價(jià)值。

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