李秀梅 楊秀紅 董陸玲

·論著·

西格列汀治療二甲雙胍不耐受的新診斷2型糖尿病臨床觀察

李秀梅 楊秀紅 董陸玲

目的 觀察磷酸西格列汀治療新診斷2型糖尿病(T2DM)的有效性及安全性。方法 對30例初診T2DM患者因胃腸道反應(yīng)不耐受二甲雙胍，給予磷酸西格列汀治療12周，比較應(yīng)用磷酸西格列汀治療前后體重指數(shù)(BMI)、血糖(PG)、血壓、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、胰島素(FINs)水平、糖化血紅蛋白(HbA1c)、尿微量白蛋白排泄率(UAER)、高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)及胰島β細(xì)胞功能指數(shù)(HOMA-β)。結(jié)果 治療后患者PG、HbA1c、TC、TG、UAER、hs-CRP、HOMA-IR降低，F(xiàn)INs及HOMA-β增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，BMI及血壓無明顯變化，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論 磷酸西格列汀治療初診T2DM能顯著降糖、調(diào)脂、減輕炎性反應(yīng)、減少尿微量白蛋白，改善胰島素抵抗及胰島β細(xì)胞功能。

磷酸西格列汀；初診；2型糖尿??；二甲雙胍

中國成年人2型糖尿病(T2DM)發(fā)病率11.6%，該病是由環(huán)境、遺傳等多種因素相互作用引起的代謝性疾病。胰島β細(xì)胞功能衰退是T2DM的重要病理基礎(chǔ)，多數(shù)患者初診為T2DM時已有大于50%的β細(xì)胞功能缺失，并且隨著病程的延長，胰島β細(xì)胞數(shù)目進(jìn)行性減少及功能逐漸衰竭；而胰島β細(xì)胞分泌胰島素缺陷和 α細(xì)胞分泌胰高血糖素過高是胰島細(xì)胞功能進(jìn)行性衰退的另一個進(jìn)展的重要原因，兩者共同作用導(dǎo)致T2DM病情依然會進(jìn)展。指南推薦新診斷T2DM患者首選二甲雙胍，但在臨床有部分患者不能耐受或不愿接受二甲雙胍治療。胰高血糖素樣肽(GLP-1)可通過促進(jìn)胰島素分泌、抑制胰高糖素分泌同時延緩胃排空來發(fā)揮降糖作用，生理狀態(tài)下GLP-1在體內(nèi)的半衰期非常短，可被二肽基肽酶-4(DPP-4)快速分解而失活，DPP-4是一種跨膜絲氨酸蛋白酶，DPP-4抑制劑通過與DPP-4結(jié)合形成復(fù)合物來抑制DPP-4的活性，增加活性GLP-1和GIP的水平，以葡萄糖依賴的方式促進(jìn)胰島細(xì)胞分泌胰島素，在高血糖的情況下調(diào)節(jié)α細(xì)胞降低胰升血糖素水平，對血糖進(jìn)行雙向調(diào)節(jié)作用；同時可抑制肝糖的產(chǎn)生，增加組織對葡萄糖的攝取。DPP-4抑制劑是一種高選擇性可逆的底物樣DPP-4抑制劑，不僅降糖，同時不增加體重、修復(fù)胰島細(xì)胞、抗炎和保護(hù)心血管等作用，作為二肽基肽酶-4抑制劑磷酸西格列汀，通過口服可增加活性腸促胰素水平降低血糖并改善胰島功能。本文觀察磷酸西格列汀治療不耐受二甲雙胍的新診斷2型糖尿病患者30例，總結(jié)如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2014年1月至2015年6月在張家口市第一醫(yī)院內(nèi)分泌科門診收治的初診T2DM患者30例，男18例，女12例；年齡38.2～68.4歲，平均年齡(45±8)歲；糖化血紅蛋白(HbA1c)7.5%～10.1%。納入標(biāo)準(zhǔn)：初次就診；糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)符合1999年WHO標(biāo)準(zhǔn)；患者服用二甲雙胍因胃腸道反應(yīng)不能耐受或患者因各種原因不愿接受該藥物治療；無磷酸西格列汀用藥禁忌證。排除標(biāo)準(zhǔn)：無糖尿病急性并發(fā)癥如糖尿病酮癥酸中毒、高血糖高滲綜合征、乳酸酸中毒等急性并發(fā)癥，無感染及手術(shù)等必須應(yīng)用胰島素治療的應(yīng)激情況；谷氨酸脫羧酶抗體和胰島細(xì)胞自身抗體均陰性；1型糖尿病或其他特殊類型的糖尿病患者；無內(nèi)分泌腺體如垂體、甲狀腺、腎上腺、胰腺等影響糖代謝的疾?。粺o明顯的肝(丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶或天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶高于正常上限的3倍，或總膽紅素高于正常上限的1.5倍)、腎(血肌酐>115 mmol/L)疾病者；嚴(yán)重心臟疾病、惡性腫瘤等重要臟器功能障礙；妊娠或哺乳期女性；無糖皮質(zhì)激素等影響血糖的藥物服用史。

1.2 方法 所有患者要求其進(jìn)行血糖自我監(jiān)測同時接受糖尿病健康教育(飲食、運(yùn)動、自我血糖監(jiān)測)，每周復(fù)查時均要接受10 min的健康教育，包括飲食管理、運(yùn)動控制，糖尿病日記，糖尿病可能出現(xiàn)的并發(fā)癥及如何早期發(fā)現(xiàn)，血糖、血脂及血壓等的個體化的控制目標(biāo)。藥物選擇默克公司生產(chǎn)的口服制劑：磷酸西格列汀(規(guī)格：100 mg/片)， 用法：100 mg口服，1次/d，療程12周。低血糖以血糖≤3.9 mmol/L為標(biāo)準(zhǔn)。觀察病情變化，記錄血糖、低血糖事件發(fā)生及藥物不良反應(yīng)(皮疹、胃腸道反應(yīng)如惡心及嘔吐等、關(guān)節(jié)疼痛等)。

1.3 觀察指標(biāo) 治療前后測定身高、體重、血壓、空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 h PG)、空腹胰島素(FINs)、HbA1c、空腹血清hs-CRP、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)及8 h尿白蛋白排泌率(UAER)。

1.4 檢測方法 計(jì)算體重指數(shù)(BMI)=體重/身高2；使用袖帶式血壓計(jì)測量坐位血壓；采用葡萄糖氧化酶法測定FPG及2 h PG；采用化學(xué)發(fā)光法測定FINs；采用離子交換層析高壓液相分析法測定HbA1c；采用速率散射比濁法測定空腹血清hs-CRP；使用生化分析儀測定TG、TC及UAER。

1.5 胰島細(xì)胞功能及抵抗指數(shù) 穩(wěn)態(tài)模型胰島β細(xì)胞功能指數(shù)(HOMA-β)=20×空腹胰島素(U/L)/[空腹血糖(mmol/L)-3.5]；穩(wěn)態(tài)模型評估法胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)=空腹血糖(mmol/L)×空腹胰島素(U/L)/22.5。

1.6 不良反應(yīng)及事件 包括藥物過敏反應(yīng)出現(xiàn)皮疹；低血糖反應(yīng)及表現(xiàn)；頭暈及頭痛；胃腸道表現(xiàn)：惡心、嘔吐、腹痛及腹瀉；關(guān)節(jié)疼痛等。

2 結(jié)果

2.1 治療前后血壓、BMI比較 治療后，收縮壓(SBP)及舒張壓(DBP)較治療前降低，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；BMI無顯著變化，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 治療前后BMI、血壓比較

時間BMI(kg/m2)SBP(mmHg)DBP(mmHg)治療前26.8±2.4124±1485±2.8治療后26.4±2.5120±1283±3.1

2.2 治療前后FPG、2 hPG、HbA1c比較 治療后，F(xiàn)PG、2 hPG、HbA1c較治療前明顯降低[下降值分別為(1.89±0.59) mmol/L，(2.91±0.49)mmol/L，(1.15±0.33)%]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

2.3 治療前后血脂比較 治療后，患者總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)較治療前均有明顯降低[下降值分別為 (1.52±0.24) mmol/L，(1.01±0.37)mmol/L]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表2 治療前后FPG、2 hPG、HbA1c比較

時間FPG(mmol/L)2hPG(mmol/L)HbA1c(%)治療前8.03±1.0112.6±1.97.6±0.8治療后6.82±0.29*8.4±1.6*6.7±0.6*

注：與治療前比較，*P<0.05

表3 治療前后血脂比較

時間TCTG治療前5.8±1.92.6±0.9治療后4.3±1.1*1.8±0.2*

注：與治療前比較，*P<0.05

2.4 治療前后胰島細(xì)胞功能、胰島素水平及胰島素抵抗指數(shù)比較 治療后，HOMA-β及FINs水平升高[升高值分別為(10.8±5.5)，(3.1±0.9)μU/ml]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；HOMA-IR水平下降[下降值(1.01±0.06)]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 治療前后胰島細(xì)胞功能、胰島素水平及胰島素抵抗指數(shù)比較 ±s

注：與治療前比較，*P<0.05

2.5 治療前后8 h UAER比較 治療前UAER(41±12)μg/min，治療后UAER(20±10)μg/min，治療后，UREA水平下降[下降值(12±5)μg/min]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.6 治療前后空腹血清hs-CRP比較 治療前空腹hs-CRP(12.4±2.13)mg/L，治療后hs-CRP(7.76±1.62)mg/L，hs-CRP水平下降[下降值(3.54±1.02)mg/L]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.7 不良反應(yīng) 在治療過程中初期有發(fā)生惡心或輕度腹瀉5例，病情程度輕，隨著用藥時間延長癥狀逐漸減輕，均未中斷治療；未見明顯低血糖及關(guān)節(jié)疼痛等其他不良反應(yīng)的發(fā)生。

3 討論

T2DM是全球范圍內(nèi)發(fā)病率持續(xù)增高的慢性病之一，胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞功能障礙是T2DM發(fā)生發(fā)展的主要病理生理機(jī)制，β細(xì)胞胰島素分泌缺陷和α細(xì)胞胰升糖素不適當(dāng)?shù)姆置谠黾釉斐傻囊葝u素與胰升糖素比例失調(diào)也參與其中。 GLP-1和糖依賴性胰島素釋放肽(GIP)是腸道分泌兩種腸促胰島激素, GLP-1是多種腸促胰島激素中發(fā)揮胰島素促泌作用的主要物質(zhì)，促進(jìn)胰島細(xì)胞分泌胰島素，正常人在空腹?fàn)顟B(tài)下血漿中GLP-1和GIP 激素水平低下，進(jìn)餐后其血漿水平會迅速升高，GLP-1增加胰島素分泌占餐后胰島素分泌的50%以上，降低餐后血糖，從而將血糖控制在穩(wěn)定水平，這種以葡萄糖濃度依賴方式增加胰島素分泌，不引起低血糖。正常情況下這些腸促胰島激素在2～3 min即會被DPP-4降解，DPP-4使循環(huán)中的GLP-1很快降解，無法起到有效降糖的作用。DDP-4 是T細(xì)胞活化抗原CD26，也是一種腺苷脫氨酶結(jié)合蛋白，參與GLP-1和GIP的降解，在維持血糖穩(wěn)定方面發(fā)揮重要的作用；其生理作用還有與炎癥、免疫、血管功能、細(xì)胞凋亡等有關(guān)。DPP-4抑制劑通過抑制 DPP-4的滅活，增加活性的GLP-1和GIP的血漿濃度水平； DPP-4抑制劑不僅可通過抑制DPP-4酶作用而增加GLP-1，延長GLP-1的生理活性持續(xù)時間；其還可能直接增加細(xì)胞c-AMP水平激活ERK-1信號而刺激GIP-1分泌[1]，GLP-1抑制胰島β細(xì)胞凋亡、促進(jìn)β細(xì)胞增殖、改善β細(xì)胞功能[2]，促使 β細(xì)胞合成及分泌胰島素，抑制胰島α細(xì)胞分泌胰高糖素，使胰島素/胰高血糖素比值恢復(fù)正常，減少肝糖輸出及糖異生，具有延緩胃排空[3]的作用，改善餐后β細(xì)胞對葡萄糖的反應(yīng)[4]及β細(xì)胞體積減少。2型糖尿病患者不僅β細(xì)胞功能喪失，同時GLP-1分泌水平也下降，而且腸促胰素效應(yīng)也顯著降低，餐后胰島素釋放延遲和減少，同時不能抑制胰高血糖素的釋放而使血糖升高[5]。磷酸西格列汀是高選擇性DPP-4抑制劑，是有效的新型口服降糖藥，具有促進(jìn)胰島素同時抑制胰高血糖素的分泌、降低肝糖輸出、延緩胃排空、抑制食欲及不增加體重等多種有益于降糖的作用[6,7]。本研究亦提示經(jīng)過西格列汀12周治療后血糖水平下降，而體重?zé)o明顯變化。

T2DM也被認(rèn)為是一種慢性低度炎癥性疾病，在T2DM的發(fā)生發(fā)展過程中多種脂肪細(xì)胞因子及炎性因子參與其中，超敏C-反應(yīng)蛋白(high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)是一種重要的炎性反應(yīng)標(biāo)志物，近年研究發(fā)現(xiàn)DPP-4抑制劑具有一定的抗炎作用。Makdissi等[8]研究發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)應(yīng)用DPP- 4抑制劑后，不僅血糖改善，同時C-反應(yīng)蛋白水平下降，改善患者血管內(nèi)皮細(xì)胞功能及炎性反應(yīng)狀態(tài)，通過抑制DPP-4/CD26活性影響T細(xì)胞功能，減少促炎因子的釋放；同時降低氧化應(yīng)激及抑制TNF-α的表達(dá)來降低炎癥[9]。本研究結(jié)果經(jīng)過西格列汀12周治療hs-CRP水平下降與此研究類似。

DPP-4抑制劑通過抑制腎小管細(xì)胞凋亡，抗氧化保護(hù)腎臟。Azuma等[10]研究表明西格列汀在降糖同時能夠顯著降低受試者尿白蛋白排泄率而不降低受試者的估計(jì)腎小球?yàn)V過率，并可避免尚未出現(xiàn)白蛋白尿的T2DM患者尿中出現(xiàn)白蛋白，與其降糖、降壓以及緩解炎性反應(yīng)的作用有關(guān)。Liu等[11]認(rèn)為DPP-4 抑制劑有減少蛋白尿，改善肌酐清除率，延緩腎小球硬化等作用。本研究經(jīng)過西格列汀12周治療后尿微量白蛋白排泌率水平下降。

DPP-4抑制劑可減少空腹?fàn)顟B(tài)下脂肪的脂解作用、減少進(jìn)餐后脂肪動員；增加脂肪在骨骼肌中消耗來調(diào)節(jié)脂代謝[12]。Tremblay 等[13]研究發(fā)現(xiàn)2 型糖尿病患者給予西格列汀100 mg，1次/d，服藥6周后與安慰組相比脂蛋白水平著降低，三酰甘油及低密度脂蛋白也有不同程度的下降，表明西格列汀能夠改善糖尿病患者的血脂水平。本研究亦提示經(jīng)過西格列汀12周治療后血脂水平下降。

西格列汀是通過抑制DPP-4的活性，減少GLP-1降解，增強(qiáng)胰島β細(xì)胞分泌胰島素活性，以葡萄糖依賴的方式降低血糖，同時能保護(hù)β細(xì)胞功能。Mohan等[14]研究發(fā)現(xiàn)在有中國人參加的臨床飲食及運(yùn)動干預(yù)后血糖無法得到有效控制的T2DM患者經(jīng)西格列汀治療18周后降糖效果顯著，反映β細(xì)胞功能的胰島素原和胰島素比值及β細(xì)胞功能指數(shù)均得到顯著改善，患者耐受性良好。本研究結(jié)果與上述文獻(xiàn)報道一致：HOMA-β升高，HOMA-IR下降。

總之，本研究中對于初診T2DM患者應(yīng)用西格列汀單藥治療12周后觀察BMI、FPG、HbA1c、血壓、血脂、UREA及hs-CRP，結(jié)果顯示FPG、2 hPG、HbA1c、UREA、TC、TG及hs-CRP均較治療前顯著降低，HOMA-β升高，HOMA-IR下降，血壓與體重變化不明顯，與上述文獻(xiàn)報道一致。

西格列汀治療前后BMI無顯著變化，提示西格列汀不增加體重，整個治療過程中患者不良反應(yīng)輕，耐受性良好，無低血糖發(fā)生。在研究中西格列汀治療過程中有6例出現(xiàn)惡心、輕度嘔吐或腹瀉，未出現(xiàn)低血糖等其他不良反應(yīng)，并且惡心、嘔吐等不良反應(yīng)程度隨用藥時間延長癥狀逐漸完全緩解。提示西格列汀的胃腸道反應(yīng)較輕，且可隨服藥時間的延長不良反應(yīng)逐漸耐受，每天服藥1次，與進(jìn)餐時間無嚴(yán)格要求，依從性較好，用藥方便。

綜上所述，西格列汀通過延長內(nèi)源性腸促胰素GLP-1的活性；增加胰島β細(xì)胞胰島素的分泌，降低α細(xì)胞胰高血糖素的分泌，調(diào)正胰島素與胰升糖素比例失調(diào)，起到雙激素調(diào)控作用；同時修復(fù)胰島β細(xì)胞的功能缺陷，維持血糖相對平穩(wěn)；降低空腹?fàn)顟B(tài)下脂肪分解來調(diào)控血脂，減少脂毒性；具有一定的抗炎作用；減少尿蛋白預(yù)防糖尿病腎病的發(fā)生。不良反應(yīng)輕，避免其它降糖藥物治療過程中較易發(fā)生低血糖的風(fēng)險，治療過程中無體重增加。DPP-4抑制劑可以單獨(dú)用藥，或與二甲雙胍、磺脲類、噻唑烷二酮類及胰島素藥物聯(lián)合用藥增強(qiáng)降糖療效[15]。本研究顯示西格列汀降糖效果與二甲雙胍相當(dāng)，但胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險低于二甲雙胍，且程度較輕，對體重?zé)o影響，不增加低血糖風(fēng)險，不良反應(yīng)少，依從性高，除對于胰島β細(xì)胞具有保護(hù)作用還具有降糖外的多器官保護(hù)功能，對于初發(fā)新診斷的T2DM中等程度高血糖的患者有良好的降糖效果，療效良好，值得臨床推廣。

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10.3969/j.issn.1002-7386.2016.08.022

076350 河北省崇禮縣人民醫(yī)院(李秀梅)；河北省張家口市第一醫(yī)院(楊秀紅、董陸玲)

R 587.1

A

1002-7386(2016)08-1189-04

2015-11-20)