黃雅琴　曹志然

071000　河北省保定市，河北大學(xué)醫(yī)學(xué)部基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院

?

·綜述與講座·

T細(xì)胞與銀屑病關(guān)系的研究進(jìn)展

黃雅琴曹志然

071000河北省保定市，河北大學(xué)醫(yī)學(xué)部基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院

【摘要】銀屑病是一種表皮増殖過速、角化不全的常見的慢性炎癥性皮膚病。許多學(xué)者認(rèn)為銀屑病是由T細(xì)胞介導(dǎo)的、由多種免疫細(xì)胞共同參與的自身免疫性疾病。本文就近年來T細(xì)胞在銀屑病中作用的研究進(jìn)展作一闡述。

【關(guān)鍵詞】銀屑??；T細(xì)胞

銀屑病，俗稱牛皮癬，是一種表皮増殖過速、角化不全的常見慢性炎癥性疾病，數(shù)據(jù)表明全球患病率大約是3%[1]。其確切的發(fā)病機(jī)制至今尚未完全明確。目前許多學(xué)者認(rèn)為銀屑病是與多種基因遺傳有關(guān)，且是以T細(xì)胞參與為主，角質(zhì)形成細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和T細(xì)胞之間復(fù)雜的相互作用導(dǎo)致的、多種免疫紊亂性疾病[2]。隨著免疫學(xué)和分子生物學(xué)等各方面研究水平的不斷提高，人們對銀屑病中T細(xì)胞的異常有了更新的認(rèn)識。

1銀屑病患者體內(nèi)的T細(xì)胞活化狀態(tài)異常

目前認(rèn)為銀屑病是一種由T細(xì)胞引發(fā)并持續(xù)存在的炎癥性病，關(guān)鍵性步驟是T細(xì)胞的活化。T細(xì)胞先由細(xì)菌等抗原啟動(dòng)，遷移至皮膚處后被上皮細(xì)胞表達(dá)的自身抗原激活而完全活化。在這一過程中，皮膚中的樹突狀細(xì)胞數(shù)量也增多，活化的T細(xì)胞及DC產(chǎn)生可溶性介質(zhì)，如干擾素-γ(interferon-γ,IFN-γ)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor,TNF-α)、白細(xì)胞介素-17(interleukin-17,IL-17)和IL-22等能夠誘導(dǎo)角質(zhì)細(xì)胞中炎癥分子和血管生成因子的生成并改變角質(zhì)細(xì)胞的分化途徑，而其中的某些細(xì)胞因子有增強(qiáng)活化T細(xì)胞的作用，如此一來，病變處就會(huì)有一個(gè)復(fù)雜的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)被激活，并形成T細(xì)胞介導(dǎo)的惡性循環(huán)，皮膚便出現(xiàn)片狀紅斑并脫屑的病理表現(xiàn)[3,4]。

T細(xì)胞活化需要雙信號刺激，第一信號由T細(xì)胞表面TCR識別APC提呈的pMHC而產(chǎn)生，經(jīng)CD3轉(zhuǎn)導(dǎo)信號，CD4或CD8起輔助作用；第二信號由APC或靶細(xì)胞表面的共刺激分子與T細(xì)胞表面的相應(yīng)共刺激分子相互作用而產(chǎn)生。CD28-CD80/CD86以及CTLA-4(CD152)-CD80/CD86是T細(xì)胞活化過程中十分重要的共刺激分子[5]。Ohki等[6]在用免疫組化等方法檢測尋常型銀屑病患者皮損中DC的表面標(biāo)志CD80和CD86時(shí)，發(fā)現(xiàn)二者均高表達(dá)。表明T細(xì)胞在尋常型銀屑病患者皮損處呈高活化狀態(tài)。韓義香等[7]的研究結(jié)果表明銀屑病患者外周血中CD4+細(xì)胞上CD80和CD86和T細(xì)胞上CD28的表達(dá)均高于正常人，且與病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。說明銀屑病患者外周血中T細(xì)胞呈高活化狀態(tài)。

在T細(xì)胞與DC釋放的細(xì)胞因子中，TNF-α在維持銀屑病的臨床表現(xiàn)中起著尤為重要的作用，目前臨床上也有基于抗TNF-α的制劑，如英夫利昔、依那西普、阿達(dá)木單抗等的治療的試驗(yàn)結(jié)果也證實(shí)了這一觀點(diǎn)[8,9]。

在銀屑病皮損的發(fā)展過程中，除T細(xì)胞的活化外還有一個(gè)關(guān)鍵的作用是已活化的T細(xì)胞表達(dá)歸巢受體并在歸巢受體的作用下向皮膚處遷移。眾多的歸巢受體中，皮膚淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原(cutaneous lymphocyte-associated antigen，CLA)與皮膚血管內(nèi)皮細(xì)胞上的E選擇素結(jié)合，介導(dǎo)炎性反應(yīng)[10]。Davison等[10]在對比進(jìn)展期銀屑病患者和靜止期患者皮損以及未受累皮膚的CLA+T細(xì)胞含量時(shí)發(fā)現(xiàn)，前者明顯高于后二者。Sigmundsdóttir 等[11]發(fā)現(xiàn)未經(jīng)治療的銀屑病患者血液中的CLA+T細(xì)胞比例與疾病的嚴(yán)重程度有很強(qiáng)的正相關(guān)關(guān)系。

記憶T細(xì)胞的來源有兩條，一是由效應(yīng)T細(xì)胞分化而來，二是由初始T細(xì)胞接受抗原刺激后直接分化而來。記憶T細(xì)胞存活時(shí)間較長，接受相同抗原刺激后可迅速活化，并分化為效應(yīng)T細(xì)胞，介導(dǎo)再次免疫應(yīng)答。Kv1.3鉀離子通道可調(diào)節(jié)記憶性的效應(yīng)T細(xì)胞的增殖活化[12]。Kundu-Raychaudhuri等[13]利用免疫組化等方法檢測皮膚和外周血中的T細(xì)胞，結(jié)果顯示，與正常皮膚比較，銀屑病皮損處和銀屑病關(guān)節(jié)炎患者的關(guān)節(jié)液中的記憶性效應(yīng)T細(xì)胞的Kv1.3鉀離子通道高度密集。同時(shí)，在體外對病患處的T細(xì)胞進(jìn)行實(shí)驗(yàn)時(shí)發(fā)現(xiàn)，小分子Kv1.3的阻滯劑PAP-1(激活P53蛋白-1)呈劑量依賴性地抑制T細(xì)胞的增殖，在移植了銀屑病皮膚的小鼠模型上，給予PAP-1藥膏，一段時(shí)間后，小鼠皮損厚度減少了50%，真皮處的T細(xì)胞減少了85%。由此推測，記憶性T細(xì)胞的長期存在，可能是銀屑病皮損遷延難愈、易反復(fù)發(fā)作的原因。由此展望，針對Kv1.3鉀離子通道的診斷和治療有望成為銀屑病診斷和治療的新方向。

尹國華等[14]的研究中，對T細(xì)胞增殖活性及分泌細(xì)胞因子特點(diǎn)的分析結(jié)果顯示，銀屑病患者組分化的T細(xì)胞自然增殖組較正常人對照有更高的增殖活性，并且培養(yǎng)上清中可檢測到IL-4、IL-8及IFN-γ，說明銀屑病患者體內(nèi)T細(xì)胞增殖活性和分泌細(xì)胞因子的活性高于正常人。

綜上所述，銀屑病患者體內(nèi)T細(xì)胞呈高度活化狀態(tài)，從不同方面的研究均殊途同歸地證明了這一點(diǎn)，不同方面的研究，提供了不同的方向和思路，給臨床的診斷和治療提供了新的指導(dǎo)。

2銀屑病患者T細(xì)胞的活化顯示出特異性

銀屑病患者的T細(xì)胞顯示出特殊的生物學(xué)活性。Brown等[15]體外分別培養(yǎng)的銀屑病患者和一般皮炎患者的皮損處的T細(xì)胞經(jīng)鏈球菌超抗原(super antigen, SAg)刺激后，前者分泌Th1型細(xì)胞因子的活性顯著強(qiáng)于后者，故而認(rèn)為銀屑病患者體內(nèi)的T細(xì)胞對鏈球菌超抗原有高反應(yīng)性。尹國華等[14]的研究結(jié)果顯示，SAg的M蛋白、致熱外毒素等超抗原成分可通過與T細(xì)胞受體Vβ區(qū)結(jié)合，從而多克隆地激活T細(xì)胞大量活化。

Li 等[16]的研究表明T細(xì)胞可影響表皮増殖調(diào)控蛋白的表達(dá)，從而促進(jìn)表皮的過度増殖。所以細(xì)菌超抗原、自身的角質(zhì)蛋白等外源性物質(zhì)，可能是造成T細(xì)胞活性異常的因素之一。這一發(fā)現(xiàn)為銀屑病的預(yù)防提供了思路。

3銀屑病患者體內(nèi)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞功能異常

Sugiyama等[20]采用交叉實(shí)驗(yàn)，將銀屑病體內(nèi)的Treg細(xì)胞與健康者體內(nèi)的效應(yīng)T細(xì)胞共培養(yǎng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)銀屑病患者體內(nèi)的Treg無法抑制健康效應(yīng)T細(xì)胞的增殖，而健康者的Treg與銀屑病患者的效應(yīng)T細(xì)胞共培養(yǎng)，效應(yīng)T細(xì)胞卻可被抑制。證明銀屑病患者體內(nèi)的效應(yīng)T細(xì)胞不受Treg的抑制在于Treg的功能異常，而非效應(yīng)T細(xì)胞自身的改變。

此外，Liu等[24,25]從銀屑病皮損和正常人皮膚獲得間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)，在體外與正常人外周血T細(xì)胞共同培養(yǎng)，探究其對T細(xì)胞的增殖的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩種來源的MSCs的表面標(biāo)志和分化能力幾乎無差別，正常人來源的MSCs對T細(xì)胞的增殖有抑制作用，但來自患者體內(nèi)的MSCs對T細(xì)胞增值的抑制作用明顯較弱。故有此可推測MSCs對T細(xì)胞增殖的抑制作用的異常也是銀屑病發(fā)病機(jī)制之一。

4部分發(fā)揮重要作用的T細(xì)胞亞群

新的T細(xì)胞亞群在人類自身免疫性疾病中作用的不斷發(fā)現(xiàn)使得自身免疫疾病中免疫病理學(xué)的網(wǎng)絡(luò)愈顯復(fù)雜。Th17是T細(xì)胞的一個(gè)亞群，體內(nèi)的Th17有致病型和非致病型兩種形式，細(xì)胞因子IL-23能促使Th17向致病型轉(zhuǎn)化[26]。在Th17發(fā)現(xiàn)之前，Th1被認(rèn)為是這些疾病最相關(guān)的T細(xì)胞亞群。但近年來學(xué)者們的研究證實(shí)了Th17及其相關(guān)因子IL-17在自身免疫病包括銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腸炎和多發(fā)性硬化癥等疾病中發(fā)揮著重要作用。Mitra等[27]在動(dòng)物模型和人體實(shí)驗(yàn)中得到的數(shù)據(jù)表明了Th17及其相關(guān)因子IL-17在這類疾病中發(fā)揮至關(guān)重要的作用。在體外研究中發(fā)現(xiàn)，銀屑病斑塊中富含Th17。他們發(fā)現(xiàn)在銀屑病關(guān)節(jié)炎患者關(guān)節(jié)腔滑液中發(fā)現(xiàn)豐富的CD4+IL-17+T細(xì)胞，而且其中大多數(shù)是記憶性的即CD4RO+CD45RA-CD11a+T細(xì)胞。在銀屑病關(guān)節(jié)炎患者關(guān)節(jié)腔內(nèi)分泌滑液的成纖維細(xì)胞表面檢測到IL-17受體。

Peiser[28]主張將銀屑病和過敏性接觸性皮炎歸類為IL-17相關(guān)性疾病。Torres等[29]等的研究發(fā)現(xiàn)IL-17和Th17細(xì)胞在包括銀屑病在內(nèi)的許多自身免疫性疾病中發(fā)揮著重要作用。IL-17A是一種由Th17分泌的促炎因子，在銀屑病患者的皮損處發(fā)現(xiàn)，某些固有免疫系統(tǒng)的細(xì)胞如肥大細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等也表達(dá)IL-17A。

所以，IL-17有望成為治療銀屑病的靶點(diǎn)。目前已研制出抑制IL-17的生物制劑如brodalumab, secukinumab, 和 ixekizumab，并且在臨床試驗(yàn)中證明治療中重度銀屑病效果甚好[30]。

另外，樹突狀細(xì)胞(DCs)細(xì)胞表面表達(dá)的整聯(lián)蛋白αvβ8是Th17形成的關(guān)鍵。Melton等[31]的小鼠實(shí)驗(yàn)證明，體內(nèi)DCs缺乏αvβ8表達(dá)的小鼠相比正常小鼠能夠免受實(shí)驗(yàn)性的自身免疫性腦脊髓炎。所以有學(xué)者提出將針對樹突狀細(xì)胞(DCs)細(xì)胞表面表達(dá)的整聯(lián)蛋白αvβ8作為新的治療方法。

此外，濾泡輔助性T細(xì)胞(follicular helper T cells,Tfh)是新發(fā)現(xiàn)的一類CD4+T細(xì)胞亞群,在生發(fā)中心形成和B細(xì)胞分化中起重要作用。King等[32]就證實(shí)了TFH是重要的T細(xì)胞亞群，并認(rèn)為它的過量表達(dá)與自身免疫性疾病如兒童肌皮炎[33]的發(fā)病和受累器官的嚴(yán)重程度成正相關(guān)。Niu等[34]運(yùn)用流式細(xì)胞儀等免疫手段檢測了27名銀屑病患者和13名健康者的外周血中Tfh和效應(yīng)B細(xì)胞的含量水平，結(jié)果表明Tfh和效應(yīng)B細(xì)胞在銀屑病患者外周血中高表達(dá)。進(jìn)一步提示Tfh和效應(yīng)B細(xì)胞可能在銀屑病等的自身免疫性皮膚病中發(fā)揮重要作用。

劉鈞天等[35]通過實(shí)時(shí)熒光定量PCR的方法檢測18例尋常性銀屑病患者和18例正常人皮膚及外周血PBMC中γδT細(xì)胞受體γ鏈V區(qū)基因的表達(dá)情況,發(fā)現(xiàn)尋常性銀屑病患者皮損中γδT 細(xì)胞Vγ9 較正常人高表達(dá)，Vγ9 + γδT 細(xì)胞可能是銀屑病患者真皮中有致病作用的γδT 細(xì)胞的主要亞型; 銀屑病患者皮損中γδT 細(xì)胞Vγ11 較正常人低表達(dá)。

綜上所述，T細(xì)胞在銀屑病的發(fā)病中起到非常重要的作用，并不斷發(fā)現(xiàn)在銀屑病發(fā)病過程中發(fā)揮作用的不同的新的T細(xì)胞亞群。隨著對T細(xì)胞及其他與銀屑病發(fā)病有關(guān)因素的研究的不斷進(jìn)展，銀屑病的發(fā)病機(jī)制愈顯復(fù)雜，但相信也會(huì)越來越明朗。隨著人們對T細(xì)胞在銀屑病發(fā)病機(jī)制中所起作用的深入研究，臨床上對銀屑病的診斷和治療也有望得到新的指導(dǎo)。

參考文獻(xiàn)

1Gupta R,Debbomeh MG,Liao W.Genetic Epidemiology of Psoriasis.Curr Dermatol Rep,2014,3:61-78.

2Kim J,Krueger JG. The Immunopathogenesis of psoriasis. Dermatol Clin,2015,33:13-23.

3Griffiths CE, Barker JN.Pathogenesis and clinical features of psoriasis. The Lancet,2007,370: 263-271.

4Cordiali-Fei P, Bianchi L, Bonifati C, et al. Immunologic biomarkers for clinical and therapeutic management of psoriasis. Mediators of Inflammation,2014,11.

5Yamada A, Salama A, Sayegh M. The role of novel T cell costimulatory pathways in autoimmunity and transplantation. J Am Soc Nephrol,2002,13:559-575.

6Ohki O, Yokozeki H, Katayama I, et al. Functional CD86(B7-2/B70) is predominantly expressed on langerhans cells in atopic dermatitis. Br J Dermatol,1997,136:838-845.

7韓義香，楊毅，章圣輝,等. 銀屑病患者外周血T細(xì)胞亞群及B7/CD28的表達(dá). 中國麻風(fēng)皮膚病雜志,2007,10: 908-909.

8Palladino MA,Bahjat FR,Theodorakis EA,et al.Antii-TNF-αtherapies:The next generation. Nature Reviews Drug Discovery,2003,2:736-746.

9Gall JS,Kalb RE.Infliximab for the treatment of plaque psoriasis. Biologics: Targets and Therapy,2008,2:115-124.

10Davison S,Ballsdon A,Allen MH,et al.Early migration of cutaneous lymphocyte-associated antigen (CLA) positive T cells into evolving psoriatic plaques. Experimental Dermatology,2001,10:280-285.

11Sigmundsdóttir H,Gudjònsson JE,Jónsdóttir I,et al.The frequency of CLA+CD8+T cells in the blood of psoriasis patients correlates closely with the severity of their disease.Clinical and Experimental Immunology,2001,126:365-369.

12Lintermans L,Stegeman A,Heeringa P,et al.T cells in vascular inflammatory diseases. Front Immunol,2014,5: 504.

13Kundu-Raychuadhuri S, Chen YJ, Wulff H, et al. Kv1.3 in psoriatic disease:PAP-1,a small molecule inhibitor of Kv1.3 is effective in the SCID mouse psoriasis-xenograft model . J Autoimmun,2014,55:63-72.

14尹國華,李新華,張開明,等.銀屑病患者骨髓CD34+細(xì)胞體外定向分化的T細(xì)胞活性研究.中華皮膚科雜志,2006,39:124-127.

15Brown DW, Baker BS, Ovigne JM, et al. Skin CD4+T cells produce interferon-γ in vitro in response to streptoeoccal to antigens in chronic plaque psoriasis. J Invest Dermatlo,2000,114:576-580.

16Li X, Fan X, Zhang K, et al. Influence of psoriatic peripheral blood CD4+T and CD8+T lymphocytes on C-myc, Bcl-XL and Ki67 gene expression in keratinocytes. Eur J Dermatol,2007,17：392-396.

17Rodriguez RS, Pauli ML, Neuhaus IM, et al. Memory regulatory T cells reside in human skin.J Clin Invest,2014,124:1027-1036.

18黃瓊，韓凌，方栩,等.尋常型銀屑病患者外周血CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的功能研究. 中華皮膚科雜志,2010,43:251-255.

19Zhang HY,Yan KX,Huang Q. Target tissue ectoenzyme CD39/CD73-expressing Foxp3+regulatory T cells in patients with psoriasis.Clin Exp Dermatol,2014,40:182-191.

20Sugiyama H,Gyulai R, Toichi E, et al. Dysfunctional blood and target tissue CD+CD25+ regulatory T cells in psoriasis: mechanism underlying unrestrained pathogenic effector T cell proliferation.J Immunol,2005,174:164-173.

21Liu MF, Wang CR, Fung LL, et al.The presence of cytokine-suppressive CD4+CD25+T cells in the peripheral blood and synovial fluid of patients with rheumatoid arthritics.Scand J Immunol,2005,65:312-317.

22Viglietta V, Baecher-Allan C, Weiner HL, et al. Loss of functional suppression by CD4+CD25+ regulatory T cells in patients with multiple sclerosis.J Exp Med,2004,199:971-979.

23何榮國，伍紹國，田華,等.尋常型銀屑病患者外周血Th17/Treg失衡的研究. 中華皮膚科雜志,2011,44:411-414.

24Liu R,Wang Y,Zhao X. Lymphocyte inhibition is compromised in mesenchymal stem cells from psoriatic skin.Eur J Dermatol,2014,24:560-567.

25Hou R, Liu R, Niu X. Biological characteristics and gene expression pattern of bone marrow mesenchymal stem cells in patients with psoriasis. Exp Dermatol,2014,23:521-523.

26Kurebayashi Y, Nagai S, Ikejiri A. Recent advances in understandingthe molecular mechanisms of the development and function of Th17 cells.Genes Cells,2013,18:247-265.

27Mitra A,Raychaudhuri SK,Raychaudhuri SP. IL-17 and IL-17R: an auspicious therapeutic target for psoriatic disease.Actas Dermosifiliogr,2014,105:21-33.

28Peiser M.Role of Th17 cells in skin inflammation of allergic contact dermatitis.Clinical and Developmental Immunology,2013,2013:261037-261047.

29Torres T,Filipe P. Interleukin-17 as a therapeutic target in psoriasis.Acta Med Port,2014,27:252-258.

30Lnnberg AS, Zachariae C, Skov L. Targeting of interleukin-17 in the treatment of psoriasis.Clin Cosmet Investig Dermatol,2014,7:251-259.

31Melton AC,Bailey-Bucktrout SL,Travis MA,et al. Expression of αvβ8 integrin on dendritic cells regulates Th17 cell development and experimental autoimmune encephalomyelitis in mice. The Journal of Clinical Investigation,1010,120:4436-4444.

32King C, Tangye SG,Mackay CR. T follicular helper(TFH) cells in normal and dysregulated immune responses.Annu Rev Immunol,2008,26:741-766.

33Morita R, Schmitt N, Bentebibel SE, et al. Human blood CXCR5+CD4+T cells are counterparts of T follicular cells and countain specific subsets that differentianlly support antibody secretion.Immunity,2011,34: 108-121.

34Niu J, Song Z, Yang X, et al. Increased circulating follicular helper T cells and activated B cells correlate with disease severity in patients with psoriasis.J Eur Acad Dermatol Venereol,2015,29:1791-1796.

35劉鈞天，薛峰，李霞,等.銀屑病患者皮損處γδT細(xì)胞受體γ鏈V區(qū)取用模式的初步研究.中國皮膚性病學(xué)雜志,2012,26:571-574.

(收稿日期：2015-10-20)

【中圖分類號】R 758.63

【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A

【文章編號】1002-7386(2016)07-1081-04

通訊作者：曹志然，071000河北省保定市，河北大學(xué)醫(yī)學(xué)部基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院；

doi:10.3969/j.issn.1002-7386.2016.07.042

E-mail:caozhiran@163.com