蒲 純，許小毛，喬力松，楊 鶴，金 金

(北京醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，北京 100730)

靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism，VTE)包括肺血栓栓塞癥(pulmonary thromboembolism，PTE)和深靜脈血栓形成(deep venous thrombosis, DVT)，是惡性腫瘤最常見的并發(fā)癥之一。最常引起VTE的腫瘤包括腦、腎、肺、消化道和婦科腫瘤，腫瘤相關(guān)性VTE可導(dǎo)致患者化療延遲或停止[1]，影響患者的生活質(zhì)量[2]。同時(shí)，血栓事件也是導(dǎo)致腫瘤患者死亡的第二位原因(第一位原因?yàn)槟[瘤本身)，對(duì)患者的短期和長(zhǎng)期預(yù)后可造成不利[3-5]。因此，有效識(shí)別可能發(fā)生VTE的高?；颊咧陵P(guān)重要。本研究對(duì)北京醫(yī)院2003年1月至2013年1月期間并發(fā)VTE惡性腫瘤患者的臨床資料進(jìn)行了分析，旨在探討并發(fā)VTE腫瘤患者的臨床特點(diǎn)，有助于識(shí)別高?；颊?，提高防治意識(shí)，改善患者預(yù)后。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

2003年1月至2013年1月期間，我院共收治惡性腫瘤患者18 531例，選取并發(fā)VTE惡性腫瘤患者280例，男性157例，女性123例，年齡(66.6±12.6)歲。PTE的診斷及危險(xiǎn)度分級(jí)參照2014年歐洲心臟病學(xué)會(huì)(European Society of Cardiology，ESC)的《急性肺栓塞診治指南》[6]，DVT的診斷參照美國(guó)臨床藥學(xué)學(xué)會(huì)(American College of Clinical Pharmacy，ACCP)關(guān)于《DVT診斷治療》第9版指南[7]，惡性腫瘤TNM分期標(biāo)準(zhǔn)參照美國(guó)癌癥分期聯(lián)合委員會(huì)(American Joint Committee on Caner Staging，AJCC)2007版指南[8]。排除單純VTE及單純腫瘤患者。

1.2 方法

通過電話及門診隨訪，隨訪終點(diǎn)為全因死亡。記錄患者的一般資料和腫瘤相關(guān)信息，包括腫瘤診斷時(shí)間、部位、病理組織類型、TNM分期及治療、生存時(shí)間、終點(diǎn)事件和截尾數(shù)據(jù)等。生存時(shí)間：是患者從確診到死亡或截尾的時(shí)間；截尾數(shù)據(jù)：失訪患者及隨訪結(jié)束時(shí)仍存活的患者。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 并發(fā)VTE腫瘤患者的基本情況

280例并發(fā)VTE腫瘤患者中，單純PTE 患者41例，包括肺癌20例(48.8%)，消化道腫瘤12例(29.3%)，泌尿系腫瘤3例(7.3%)，肝腫瘤1例(2.4%)，乳腺癌3例(7.3%)，其他腫瘤2例(4.9%)。單純DVT患者189例，包括肺癌46例(24.3%)，消化道腫瘤48例(25.4%)，泌尿系腫瘤22例(11.7%)，婦科腫瘤 23例(12.2%)，肝腫瘤24例(12.7%)，乳腺癌8例(4.2%)，其他腫瘤18例(9.5%)。PTE合并DVT 患者50例，包括肺癌16例(32.0%)，消化道腫瘤18例(36.0%)，泌尿系腫瘤7例(14.0%)，婦科腫瘤 4例(8.0%)，肝腫瘤2例(4.0%)，乳腺癌1例(2.0%)，其他腫瘤2例(4.0%)。DVT患者共239例，PTE患者共91例，PTE合并DVT患者占DVT患者人數(shù)的20.9%、PTE患者人數(shù)的54.9%。

2.2 并發(fā)VTE和未并發(fā)VTE腫瘤類型比較

相比未并發(fā)VTE腫瘤患者，并發(fā)VTE多見于肺癌、婦科腫瘤和其他腫瘤患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05；表1)。

2.3 并發(fā)VTE患者的TNM分期和腫瘤組織分化程度

247例患者有明確的TNM分期：Ⅲ～Ⅳ期患者187例，Ⅰ～Ⅱ期患者60例。144例患者有明確的病理組織分化程度：中、中低及低分化程度患者120例，中高、高分化程度患者24例。206例(73.6%)患者發(fā)生VTE時(shí)腫瘤處于進(jìn)展期。126例(45.0%)患者化療后發(fā)生VTE，其中55例(43.7%)曾使用含鉑類化療方案。27例(9.6%)患者放療后發(fā)生VTE事件。151例(53.9%)患者病理類型為腺癌，主要是肺癌、胃癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌、前列腺癌、子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌。

表1 兩組患者的腫瘤類型比較

2.4 并發(fā)VTE腫瘤患者血小板計(jì)數(shù)比較

Ⅲ～Ⅳ期腫瘤患者和Ⅰ～Ⅱ期腫瘤患者血小板計(jì)數(shù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[(235.2±114.6)×109/Lvs(219.7±109.4)×109/L，P>0.05]。高分化程度腫瘤患者和中低分化程度腫瘤患者血小板計(jì)數(shù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[(219.4±110.3)×109/Lvs(228.7±121.7)×109/L，P>0.05]。

2.5 VTE發(fā)病率和患者生存情況

我院10年期間腫瘤患者VTE的發(fā)病率為1.5%(280/18 531)，其中單純PTE發(fā)病率為0.2%(41/18 531)，PTE合并DVT發(fā)病率為0.3%(50/18 531)，單純DVT發(fā)病率為1.0%(189/18 531)。

截至隨訪結(jié)束時(shí)，腫瘤合并VTE患者中130例死亡，中位生存時(shí)間為(24.0±7.85)個(gè)月，105例存活，45例失訪。死亡患者中，因腫瘤自身導(dǎo)致死亡的患者87例(66.9%)，因PTE導(dǎo)致死亡的患者18例(13.9%)，因感染(其中肺炎8例)死亡13例(10.0%)，心功能不全死亡5例(3.8%)，其他原因死亡7例(5.4%)。診斷VTE后30 d內(nèi)死亡患者38例，占全部死亡患者的29.2%，診斷VTE后3個(gè)月內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)迅速升高，以后隨著時(shí)間延長(zhǎng)，死亡風(fēng)險(xiǎn)的增加逐漸減緩，3，6，9及12個(gè)月的累積死亡率分別為46.9%、69.2%、80.0%和82.3%。

3 討 論

近年，惡性腫瘤的發(fā)病率逐年上升，最新《2012中國(guó)腫瘤登記年報(bào)》顯示，我國(guó)每分鐘有6人被診斷為癌癥，每年因癌癥死亡病例達(dá)270萬(wàn)例，發(fā)病率和死亡率還在不斷增加。流行病學(xué)研究顯示，VTE為腫瘤患者重要的并發(fā)癥，腫瘤患者發(fā)生VTE風(fēng)險(xiǎn)比非腫瘤患者高4～6倍，住院腫瘤患者VTE的發(fā)生率為5.4%[9]。本研究顯示，2003～2013年10年期間，我院惡性腫瘤患者VTE發(fā)病率為1.5%，20.0%的VTE患者同時(shí)患有腫瘤，與國(guó)外研究相似[10,11]，再次說明腫瘤與VTE關(guān)系密切。

腫瘤患者發(fā)生VTE的機(jī)制較為復(fù)雜，除Virchow三聯(lián)征外，腫瘤的生物學(xué)特性改變、凝血因子活化和炎癥反應(yīng)在VTE的發(fā)生中也發(fā)揮重要作用[12]。腫瘤細(xì)胞表達(dá)的各種促凝物質(zhì)不僅可引起高凝狀態(tài)和血液淤滯，還能釋放腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素-1、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子等多種炎性因子，作用于白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞，進(jìn)一步增強(qiáng)促凝活性。凝血的激活在腫瘤生長(zhǎng)、侵襲、轉(zhuǎn)移的多個(gè)環(huán)節(jié)起到重要作用。例如凝血酶增加血管通透性，刺激血管新生，可以為新生血管提供必要的營(yíng)養(yǎng)和基質(zhì)，并為腫瘤提供新生血管。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中觀察到水蛭素可抑制裸鼠皮膚種植腫瘤的生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移，且治療時(shí)間越長(zhǎng)，水蛭素的保護(hù)作用就越強(qiáng)，與對(duì)照組比較明顯地延長(zhǎng)了小鼠的存活時(shí)間[13]。凝血的激活與腫瘤生長(zhǎng)、血管生成及腫瘤轉(zhuǎn)移之間彼此關(guān)聯(lián)，相互促進(jìn)。因此，腫瘤患者發(fā)生VTE隨腫瘤進(jìn)展呈增加趨勢(shì)，并與腫瘤分期相關(guān)，腫瘤轉(zhuǎn)移的患者較未轉(zhuǎn)移的患者VTE的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加3～14倍[14]。Amer等[11]的研究表明Ⅲ～Ⅳ期腫瘤患者與Ⅰ～Ⅱ期腫瘤患者VTE的發(fā)生率分別為64.8%和34.2%；Lee等[15]的研究表明肺癌合并PTE時(shí)，80%的非小細(xì)胞肺癌(non small cell lung cancer，NSCLC)患者為Ⅲb或Ⅳ期。本研究顯示，惡性腫瘤合并VTE患者中，73.6%的患者腫瘤處于進(jìn)展期，TNM Ⅲ～Ⅳ期患者是Ⅰ～Ⅱ期患者人數(shù)的3.1倍，印證了腫瘤分期與VTE相關(guān)。

既往關(guān)于腫瘤分化程度與VTE相關(guān)性的研究較少，本組并發(fā)VTE腫瘤患者中，中分化程度以下患者人數(shù)為中高分化程度以上患者人數(shù)的5倍，提示中分化及低分化程度的腫瘤患者較易發(fā)生VTE，與Ahlbrecht等[16]的研究結(jié)果一致 ?？赡茉蚴欠只潭鹊偷哪[瘤更易早期出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，對(duì)凝血系統(tǒng)的激活更加明顯，從而更容易出現(xiàn)高凝狀態(tài)，促進(jìn)VTE的發(fā)生。

除TNM分期及分化程度外，腫瘤部位、組織病理類型也與VTE明顯相關(guān)，血液系統(tǒng)腫瘤、消化道腫瘤、腦腫瘤、婦科腫瘤、肺癌患者發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，最常見的病理類型為腺癌[15]。原因可能是腺癌細(xì)胞產(chǎn)生的組織蛋白酶激活凝血系統(tǒng)，并分泌黏蛋白，引起機(jī)體變態(tài)反應(yīng)，使血管內(nèi)膜及周圍組織發(fā)生退行性病變、纖維素樣變性和上皮細(xì)胞脫落，造成局部血栓形成。本研究表明，并發(fā)VTE 的腫瘤依次為肺癌、消化道腫瘤、泌尿系統(tǒng)腫瘤、婦科腫瘤、血液系統(tǒng)腫瘤和乳腺癌，53.9%(151/280)的腫瘤組織病理類型為腺癌，明顯高于其他病理類型，與非VTE腫瘤患者比較，肺癌、婦科腫瘤和其他腫瘤在兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與國(guó)外研究報(bào)道一致[15,17]。

除腫瘤本身外，惡性腫瘤引起靜脈血栓的機(jī)制還包括高齡、患病后活動(dòng)減少、腫瘤機(jī)械性阻塞靜脈、手術(shù)、放化療造成血管內(nèi)皮損傷等?；熕幬镌黾覸TE的風(fēng)險(xiǎn)包括以下4種機(jī)制[18]：(1)血管壁急性損傷；(2)內(nèi)皮非急性損傷；(3)自然凝血抑制物的減少(如蛋白S、蛋白C或抗凝血酶Ⅲ)；(4)血小板活化。Huang等[19]的研究顯示，化療患者發(fā)生VTE的發(fā)病率為10.5%，未化療者為8.6%。Starling等[20]的研究顯示，以鉑類化療藥為基礎(chǔ)治療方案可增加血栓風(fēng)險(xiǎn)。本研究中，45.0%(126/280)患者化療后出現(xiàn)VTE，其中，43.7%的患者是以鉑類化療藥為基礎(chǔ)治療方案，與國(guó)外研究結(jié)果相同。

合并VTE的腫瘤患者有較高的死亡率，與不合并VTE的腫瘤患者相比，死亡率增加≥2倍[21]。并發(fā)VTE腫瘤患者的生存時(shí)間較無VTE腫瘤患者縮短[22]，常見死亡原因?yàn)椋耗[瘤(70.9%)、PTE(9.2%)和感染(9.2%)[23]。本研究中，腫瘤合并VTE患者3，6，9和12個(gè)月累積死亡率分別為46.9%、69.2%、80.0%和82.3%，接近50%死亡事件發(fā)生在VTE確診后3個(gè)月內(nèi)，而6個(gè)月時(shí)已接近70%，與國(guó)外研究結(jié)果相似[14]。說明腫瘤患者并發(fā)VTE明確診斷后的半年，是死亡的高發(fā)時(shí)間，應(yīng)加強(qiáng)對(duì)腫瘤患者VTE風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估、監(jiān)測(cè)，權(quán)衡利弊，采取必要的預(yù)防措施，減少VTE的發(fā)生。而對(duì)于已經(jīng)發(fā)生的VTE，應(yīng)做到及時(shí)發(fā)現(xiàn)，早期治療，爭(zhēng)取使患者預(yù)后有所改善。

Grignani 等[24]的研究表明，≥30%的惡性腫瘤患者顯示不同程度的血小板活性增強(qiáng)，晚期肺癌、結(jié)腸癌、胃癌、卵巢癌和乳腺癌等患者常反復(fù)發(fā)生血小板增多癥。腫瘤細(xì)胞能誘導(dǎo)血小板聚集，腫瘤細(xì)胞黏附于血管內(nèi)皮細(xì)胞可直接引起血管內(nèi)皮的損傷，導(dǎo)致其抑制血小板聚集及抗凝功能下降，有利于血栓的形成。本研究中，不同分期及不同分化程度患者的血小板計(jì)數(shù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與化療的影響有關(guān)。

綜上所述，腫瘤與VTE密切相關(guān)，腺癌、進(jìn)展期腫瘤、分化程度低的腫瘤患者和化療方案中含鉑類藥物者更易發(fā)生VTE，臨床醫(yī)師應(yīng)注意對(duì)這部分患者進(jìn)行VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，采取必要的預(yù)防措施，減少VTE的發(fā)生。腫瘤患者診斷VTE后的半年內(nèi)，是死亡的高發(fā)時(shí)間，如能提高警惕，及時(shí)發(fā)現(xiàn)治療，可使患者預(yù)后有所改善。

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