陶志悅候傳星黃紹湘

（1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西 南寧 530000；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院，廣西 南寧 530000）

有機(jī)磷中間綜合征的認(rèn)識(shí)現(xiàn)狀

陶志悅1候傳星1黃紹湘2

（1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西 南寧 530000；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院，廣西 南寧 530000）

目的：通過(guò)對(duì)有機(jī)磷中毒中間綜合征臨床發(fā)病機(jī)制、診斷標(biāo)準(zhǔn)以及治療方法等方面的研究，更加深入的了解本病前沿研究進(jìn)展。方法：復(fù)習(xí)近10年來(lái)前沿研究進(jìn)展加以對(duì)比分析。結(jié)論：近年來(lái)對(duì)有機(jī)磷中毒中間綜合征的認(rèn)識(shí)不斷深入、早診斷水平的提高以及醫(yī)學(xué)硬件軟件實(shí)力的提高，其死亡率卻并未明顯改善，其已成為危重病領(lǐng)域關(guān)注的重要問(wèn)題和急救醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)。討論：有機(jī)磷中間綜合征現(xiàn)今主要治療方案為除復(fù)能劑、抗膽堿能藥物等治療措施外主要依靠呼吸機(jī)輔助呼吸的支持。同時(shí)目前對(duì)中間綜合征的發(fā)生發(fā)展病理生理機(jī)制尚不清楚，多數(shù)研究也是以學(xué)說(shuō)的形式呈現(xiàn)，在某些學(xué)說(shuō)方面也存在一定的爭(zhēng)議。對(duì)于中間綜合征發(fā)病基礎(chǔ)機(jī)制的研究對(duì)于疾病的認(rèn)識(shí)和發(fā)展以及指導(dǎo)治療具有非常重要的指導(dǎo)意義。

有機(jī)磷中毒；中間綜合征；機(jī)制；治療

有機(jī)磷中毒（Acute organophosphorus pesticide poisoning，AOPP）是重大的全球性問(wèn)題，其發(fā)病及死亡率在發(fā)展中國(guó)家位于急性中毒之首。中間綜合征（Intermediate syndrome，IMS）是發(fā)生在急性有機(jī)磷中毒癥狀緩解后和遲發(fā)性神經(jīng)病變發(fā)生前，是AOPP病人最主要的并發(fā)癥之一，其發(fā)病隱匿、病情發(fā)展迅速。

1 IMS診斷標(biāo)準(zhǔn)及分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)

1.1 IMS診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]

（1）有明確OPS接觸史；

（2）按照《職業(yè)病急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒的診斷及處理原則》（GB7794-87）確診為中度或重度急性有機(jī)磷中毒，全血膽堿酯酶活性降低；

（3）經(jīng)救治后膽堿能危象基本控制，神志清楚，于急性中毒后第1～4日左右出現(xiàn)以肌無(wú)力為臨床特征的表現(xiàn)；

（4）肌無(wú)力可累及部分腦神經(jīng)支配的肌肉、頸屈肌、四肢近端肌肉、呼吸肌這三組肌肉或者其中的兩組肌肉，肌力≤III級(jí)；

（5）減反射可出現(xiàn)普遍降低，但無(wú)感覺(jué)障礙，一般無(wú)上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害的表現(xiàn)（除繼發(fā)缺氧后出現(xiàn)病理反射者）；

（6）臨床出現(xiàn)肌無(wú)力時(shí)，高頻重復(fù)刺激周?chē)窠?jīng)肌電圖見(jiàn)肌肉復(fù)合電位波幅呈遞減趨勢(shì)，似重癥肌無(wú)力肌電表現(xiàn)；

（7）排除急性有機(jī)磷中毒反跳所引起的周?chē)曰蛑袠行院粑ソ咭约斑t發(fā)性多發(fā)性神經(jīng)病、格林巴利綜合癥、重癥肌無(wú)力、膽堿能危險(xiǎn)、低鉀血癥等疾病。

1.2 IMS分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[1]

輕型：出現(xiàn)頸屈肌、四肢近端肌肉無(wú)力和/或部分 路神經(jīng)支配的肌無(wú)力。

重型：出現(xiàn)呼吸及麻痹和/或因第9和第10腦神經(jīng)支配肌肉的引起上呼吸道通氣障礙，可伴有或不伴有輕度IMS的有關(guān)表現(xiàn)。

2 機(jī)制

自中間綜合征被發(fā)現(xiàn)以來(lái)，其研究大部分以臨床病例觀察分析為主，另外IMS的發(fā)生發(fā)展及病理生理變化復(fù)雜，目前大部分研究可歸納為以下三種學(xué)說(shuō)：

2.1 神經(jīng)肌肉傳遞功能障礙

盡管目前IMS發(fā)生的病理生理過(guò)程還不明確，部分研究［2］考慮由過(guò)量乙酰膽堿長(zhǎng)時(shí)間堆積于神經(jīng)肌肉接頭處，進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)肌肉接頭障礙最終誘發(fā)了IMS。

國(guó)內(nèi)一項(xiàng)研究［3］發(fā)現(xiàn)，骨骼肌突觸后膜的 N樣受體為神經(jīng)-肌肉接頭突觸后膜上將化學(xué)信號(hào)轉(zhuǎn)變?yōu)殡娦盘?hào)分子。當(dāng)AChE受抑制，使 Ach在突觸間隙堆積，使受體持續(xù)處于興奮狀態(tài)，最終受體敏感性消失。

通過(guò)重復(fù)神經(jīng)刺激的方法［4］對(duì)確診 IMS患者，當(dāng)給予不同頻率刺激時(shí)，患者可以出現(xiàn)典型的肌肉誘發(fā)電位異常：遞減-遞增型，遞減-遞增-衰減型，嚴(yán)重遞減型和緩慢遞減型。一項(xiàng)針對(duì)IMS各個(gè)階段，給予患者低中高不同頻率的神經(jīng)刺激，其結(jié)果表明［5］在剛開(kāi)始出現(xiàn)臨床癥狀的階段，予中頻刺激，誘發(fā)出遞減-遞增型電位； 在IMS典型臨床癥狀出現(xiàn)時(shí)，予低中頻刺激，可誘發(fā)出遞減-遞增電位；而使用高頻刺激可誘發(fā)遞減-遞增-衰減電位；出現(xiàn)呼吸衰竭時(shí)，可誘發(fā)出嚴(yán)重遞減神經(jīng)電位。因此，IMS臨床不同進(jìn)程，可以通過(guò)誘發(fā)異常神經(jīng)電位，預(yù)測(cè)疾病的進(jìn)程。

2.2 膽堿酯酶活性抑制

有研究［6］認(rèn)為IMS的發(fā)生與AchE持續(xù)被抑制有關(guān)。另一項(xiàng)研究［7］倍硫磷中毒者紅細(xì)胞乙酰膽堿酯酶活力連續(xù)測(cè)定 3周，明顯低于正常值。但一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)［8］在同等程度有機(jī)磷中毒的前提下，肌無(wú)力組大鼠與正常的大鼠相比，血清及腓腸肌乙酰膽堿酯酶活性無(wú)顯著性差異。由此可見(jiàn)該學(xué)說(shuō)在認(rèn)識(shí)上存在矛盾之處，具有一定的局限性。

2.3 肌肉損傷

有機(jī)磷打破線粒體的新陳代謝及穩(wěn)態(tài)，從而導(dǎo)致神經(jīng)肌肉紊亂［9］。當(dāng)肌細(xì)胞出現(xiàn)肌纖維腫脹、Z帶溶解、肌纖維收縮力降低甚至喪失可認(rèn)為橫紋肌受到損傷乃至壞死。國(guó)外學(xué)者［10］認(rèn)為有機(jī)磷中毒，使肌細(xì)胞損傷甚至肌肉壞死至IMS發(fā)生。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)［11］將樂(lè)果作用于離體的大鼠骨骼肌，在發(fā)生IMS時(shí)肌細(xì)胞內(nèi)能量代謝失調(diào)以及 Ca2+平衡打破，肌細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生熱休克蛋白70（Hsp70）。當(dāng)ATP的耗盡誘發(fā)Hsp70的表達(dá)［12］。而Hsp70的表達(dá)程度高又可以刺激骨骼肌細(xì)胞ATP水平升高，共同調(diào)節(jié)細(xì)胞能量代謝。換句話說(shuō)熱休克蛋白有抑制氧化應(yīng)激損害的作用，從另一側(cè)各面可以得出支持肌細(xì)胞氧化應(yīng)激與有機(jī)磷中毒后肌損傷有關(guān)。根據(jù)肌肉損傷學(xué)說(shuō)的觀點(diǎn)可以延伸出通過(guò)測(cè)定血清CK、CK-MM、LDH水平反映肌肉損傷程度。國(guó)外的研究表明［13］，在IMS的發(fā)展過(guò)程中從發(fā)生膽堿能危象且多在前 5 天起出現(xiàn)肌損傷逐漸至高峰，肌損傷的程度與 IMS的發(fā)生及嚴(yán)重性呈正相關(guān)。這也另一個(gè)側(cè)面提示通過(guò)對(duì)肌損傷程度的血清學(xué)指標(biāo)檢測(cè)來(lái)預(yù)測(cè)IMS 的發(fā)生和預(yù)后。

3 治療

3.1 早診斷早治療

IMS為自限性疾病，肌無(wú)力狀態(tài)多在第4～18 d逐漸恢復(fù)正常［14］。但I(xiàn)MS是發(fā)生于中毒癥狀緩解后的恢復(fù)期，不同于中樞性呼衰與周?chē)院羲サ挠袡C(jī)磷中毒呼衰新類(lèi)型，極易被誤診為急性有機(jī)磷中毒反跳、阿托品中毒或復(fù)能劑中毒［15］。所以在正確診斷IMS情況下，且常因呼吸肌麻痹而死亡，極易由此引起醫(yī)療糾紛，因此及時(shí)識(shí)別和積極的對(duì)癥處理非常重要。

在治療IMS患者時(shí)，阿托品給予維持量即可，加大劑量對(duì)治療呼吸肌麻痹無(wú)明顯效果，反而使患者煩躁，造成人機(jī)抵抗，不利于機(jī)械通氣。復(fù)能劑不但能使膽堿酯酶重新活化。另外對(duì)肌無(wú)力、肌肉麻痹有一定直接抵抗作用［16］。

3.2 呼吸支持

IMS的呼吸支持十分重要，是IMS主要的治療手段之一。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)臨床治療總結(jié)［17］提示重型患者只要人工氣道建立及時(shí)，正確應(yīng)用機(jī)械通氣，患者多可于 23天內(nèi)可恢復(fù)正常自主呼吸。重癥患者腦神經(jīng)支配肌肉通?；謴?fù)較早，屈頸肌和四肢近端肌肉恢復(fù)相對(duì)較慢30天左右也可恢復(fù)。程?hào)|霞［18］臨床觀察得出病情好轉(zhuǎn)后又出現(xiàn)呼吸肌麻痹的病人，在人工氣道建立后，迅速改善低氧高碳酸血癥，當(dāng)體內(nèi)膽堿酯酶重新活化，逐漸降解蓄積在接頭處的Ach而消除阻滯，使呼吸肌功能逐步恢復(fù)。張近波等人研究［19］發(fā)現(xiàn)，早期氣切的患者與對(duì)照組比較，可以減少重癥IMS患者的機(jī)械通氣時(shí)間、阿托品總量、平均住院時(shí)間。俞森祥等人［20］指出呼吸機(jī)輔助呼吸時(shí)需要避免過(guò)度通氣，可實(shí)施小潮氣量允許PaCO2增高的策略， 另外出現(xiàn)ARDS時(shí)使萎陷的肺泡早期復(fù)張十分重要的。在機(jī)械通氣期間注意保證呼吸道的通暢，防止痰栓形成堵塞氣管，造成窒息。

3.3 阿片類(lèi)受體拮抗劑

阿片類(lèi)受體拮抗劑典型代表為納絡(luò)酮。能競(jìng)爭(zhēng)性阻止阿片樣物質(zhì)與受體結(jié)合，達(dá)到抵抗和阻斷機(jī)體在中毒、休克等應(yīng)激狀態(tài)下釋放對(duì)心肺及神經(jīng)中樞具有抑制作用物質(zhì)，從而對(duì)IMS發(fā)揮輔助急救作用［21］。

3.4 血液灌注

血液灌流（hemoperfusion，HP）是利用體外循環(huán)裝置使血液通過(guò)具有吸附作用的裝置清除已吸收入血的毒性物質(zhì)，使血液凈化的一種方法［22］。

盡管血液灌注并不作為有機(jī)磷中毒中間綜合征治療的主要治療措施，但可以延緩急性有機(jī)磷中毒向中間綜合征進(jìn)展的有效方法。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)研究［23］提示在2005-2013年收集98例重度有機(jī)磷農(nóng)藥中毒患者予以聯(lián)合血液灌流，治療組46例治愈，3例死亡，有效率93.9%，通過(guò)對(duì)昏迷時(shí)間、住院時(shí)間、膽堿酯酶恢復(fù)時(shí)間、阿托品減少量各方面評(píng)估，治療組明顯優(yōu)于對(duì)照組，而對(duì)照組多發(fā)生尿潴留、中間綜合征、呼衰、遲發(fā)性神經(jīng)損傷以及有反跳現(xiàn)象。同時(shí)一項(xiàng)臨床研究［24］的數(shù)據(jù)表明血液灌流后24 h時(shí)炎癥介質(zhì)如TNF-a、IL-1β、IFN-γ、IL-4明顯低于灌流前的水平，表明血液灌流有一定抗炎效果，減少M(fèi)ODS的發(fā)生率。國(guó)內(nèi)另一項(xiàng)研究［25］表明經(jīng)血液灌流治療后，患者肝腎功能、一般狀況明顯好轉(zhuǎn)。在3l例患者中，18例行氣管插管的患者，能夠在血液灌流后12.5 h內(nèi)順利拔除氣管內(nèi)導(dǎo)管并成功撤機(jī)。1l例患者在血液灌流后血漿中有機(jī)磷濃度明顯低于治療前。對(duì)于急性有機(jī)磷中毒者積極進(jìn)行血液灌流，能有效改善患者的一般狀況。何飛［26］等人研究提示入院予以血液灌流組較對(duì)照組患者AchE活力上升，阿托品用量、上機(jī)時(shí)間、入住ICU時(shí)間、蘇醒時(shí)間、感染、呼衰而導(dǎo)致死亡的比例較對(duì)照組明顯降低。國(guó)外的一項(xiàng)［27］針對(duì)IMS患者進(jìn)行血漿置換的有效性的研究指出予以血漿置換的患者血漿中有機(jī)磷水平顯著減低，假性膽堿酯酶水平升高，在IMS早期階段，血漿置換的治療有療效。同時(shí)楊立朋［28］的研究將100例急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒中間綜合征對(duì)照組采用常規(guī)機(jī)械通氣治療，治療組予以常規(guī)機(jī)械通氣聯(lián)合血液灌流治療。對(duì)照組中間綜合征患者死亡率、呼吸肌麻痹率、平均通氣改善時(shí)間、平均住院時(shí)間分別為 10.00%、82.00%、（11.OO±3.20）d、（19.78±3.66）d，明顯高于治療組的 0%、0%、（4.21±1.11）d、（11.89±2.22）d（P<0.01）。進(jìn)而表明血液灌流對(duì)急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒中間綜合征患者血清中有機(jī)磷的清除效果較好，臨床療效較為顯著，值得在臨床上推廣應(yīng)用。

4 結(jié)論

IMS臨床表現(xiàn)多樣，進(jìn)展迅猛，病情兇險(xiǎn)，呼吸肌麻痹為最嚴(yán)重的表現(xiàn)，易誤診漏診，錯(cuò)失救治時(shí)機(jī)，常使患者因呼吸衰竭而死亡。極易引起醫(yī)療糾紛，臨床上必須引起充分認(rèn)識(shí)與重視。急性農(nóng)藥中毒者以農(nóng)村患者居多，大多交通不便，難以得到最及時(shí)的診治，對(duì)于各類(lèi)急性中毒及時(shí)有效的院前急救是搶救成功的前提和關(guān)鍵，因此對(duì)于基層醫(yī)生來(lái)說(shuō)早發(fā)現(xiàn)、早搶救、早治療才是本病治療的重中之重。同時(shí)也要求廣大醫(yī)務(wù)人員加強(qiáng)對(duì)全社會(huì)進(jìn)行本病急救知識(shí)的宣教。盡可能減少本病的發(fā)生率及死亡率。

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The review of Intermediate syndrome in Acute organophosphorus pesticide poisoning

Objective: By investigate the Pathogenesis、diagnostic criteria and treatment of Intermediate syndrome in Acute organophosphorus pesticide poisoning to understand the progress of the frontier. Methods: To compare and analysis recent 10 years progress. Results: In recent years， basing on more depth understanding about the pathogenesis， diagnostic criteria and treatment of intermediate syndrome in acute organophosphorus pesticide poisoning， but which mortality rate dont decline， which become to be the focus in critical care field and emergency medicine field. Conclusion: These years mainly treatments of Intermediate syndrome in Acute organophosphorus pesticide poisoning except cholinesterase reactivator and anticholinergic drugs， which depend on ventilator. But pathogenesis of this disease is not clear， and most pathogenesis is controversy. So researching the pathogenesis of this disease is very important to guide routine diagnostic.

Acute organophosphorus pesticide poisoning； intermediate syndrome； pathogenesis； treatment

R595

A

1008-1151（2016）08-0087-03

2016-07-12

陶志悅，廣西中醫(yī)藥大學(xué)在讀碩士研究生。

黃紹湘，廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院急診科教授，主任醫(yī)師。