吳 優(yōu)

（廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣西 南寧 530023）

參松養(yǎng)心膠囊對(duì)兒茶酚胺敏感性室性心動(dòng)過速作用的探討

吳 優(yōu)

（廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣西 南寧 530023）

兒茶酚胺敏感性室性心動(dòng)過速（CPVT）是惡性程度最高的遺傳性心臟離子通道疾病，以情緒激動(dòng)或運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的雙向或多形性室性心動(dòng)過速為特征，常常伴有暈厥，甚至發(fā)生猝死，多發(fā)生于QT 間期正常而無器質(zhì)性心臟病的兒童或青少年；患病率約為1/10000，猝死率高達(dá)30%～50%，給患者及家庭成員造成了嚴(yán)重的心理負(fù)擔(dān)及精神創(chuàng)傷。目前的治療方案主要有β受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑、鈉通道阻滯劑、復(fù)律除顫器、左心交感神經(jīng)切除術(shù)等，各種治療均有一定效果，但其伴隨的諸多副作用是影響患者生存質(zhì)量的重大障礙，不容忽視；因此尋找既有效又安全的藥物尤為重要。參松養(yǎng)心膠囊是我國(guó)臨床常用抗心律失常中成藥，對(duì)多離子通道有協(xié)同阻滯作用，安全性高，副作用少；但用于CPVT的治療尚未見報(bào)道，文章目的是對(duì)參松養(yǎng)心膠囊的多離子通道的協(xié)同阻滯作用對(duì)CPVT患者能否中止或減少CPVT的發(fā)生率進(jìn)行探討。

參松養(yǎng)心膠囊；兒茶酚胺敏感性室性心動(dòng)過速；多離子通道的協(xié)同阻滯作用

1 定義

兒茶酚胺敏感性多形性室性心動(dòng)過速（catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia，CPVT）是一種嚴(yán)重而少見的的遺傳性心律失常，由腎上腺素所誘發(fā)的心律紊亂是其核心；臨床上以情緒激動(dòng)、運(yùn)動(dòng)或緊張誘發(fā)的雙向性或多形性室性心動(dòng)過速為特征，常常伴有暈厥，甚至發(fā)生猝死，多發(fā)生于QT 間期正常而無器質(zhì)性心臟病的兒童或青少年［1］。該病的患病率約為1/10000［2］。

2 心電圖特征和機(jī)制

2.1 心電圖特征

可有竇性心動(dòng)過緩，右胸導(dǎo)聯(lián)的T波切跡、雙峰、雙向以及明顯的U波增高，無ST段偏移、J點(diǎn)抬高，大部分QT間期正常［3］。兒茶酚胺（異丙腎上腺素）或運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致的心率增快時(shí)出現(xiàn)雙向性或多形性室性心動(dòng)過速、室性早搏，偶伴房性靜止、進(jìn)行性房室傳導(dǎo)阻滯和房顫等為特征，可自行恢復(fù)為竇性心律或惡化為室顫。

2.2 機(jī)制

目前研究發(fā)現(xiàn)，由RyR2 基因和CASQ2基因突變導(dǎo)致的心肌細(xì)胞肌質(zhì)網(wǎng)上的 Ca+調(diào)節(jié)裝置功能異常，從而導(dǎo)致心肌細(xì)胞 Ca+循環(huán)紊亂，舒張期鈣離子漏出，細(xì)胞內(nèi)鈣超載，誘發(fā)延遲后除極（DAD）引起的觸發(fā)活動(dòng)是CPVT的電生理機(jī)制［1，4，5］。但關(guān)于CPVT的發(fā)病機(jī)制還有許多未知領(lǐng)域需要進(jìn)一步研究。

3 遺傳特性

CPVT是一種遺傳性離子通道疾病，其惡性程度非常高，自Reid等在1975年首次報(bào)道以來，Leenhardt等在1995年首次將其正式命名為CPVT。CPVT有明顯的家族聚集性，其常染色體顯性遺傳與編碼心肌細(xì)胞肌漿網(wǎng)Ca通道的RyR2基因突變有關(guān)［6］；隱性遺傳與肌漿網(wǎng)內(nèi)Ca結(jié)合蛋白的CASQ2基因［7］突變有關(guān)，其陽(yáng)性檢出率約為60%，近年來也有研究提出還可能與其他未知的基因突變有關(guān)。

4 自然病史與預(yù)后

大多在7～9歲即可出現(xiàn)癥狀，也有較大年齡或成年后發(fā)病的，如未經(jīng)治療，病死率可達(dá)30%～50%［8］；未經(jīng)治療的患者約有 58%在八年內(nèi)會(huì)發(fā)生心律失常，其中有超過一半是致命性的［9］；文獻(xiàn)報(bào)道以白種人為主，黃種人少見，國(guó)內(nèi)雖有報(bào)道［3，10-12］，但數(shù)量明顯偏少；心源性猝死幸存者具有更高的猝死風(fēng)險(xiǎn)［13］；對(duì)于沒有癥狀的基因攜帶者也應(yīng)該及時(shí)采取干預(yù)措施。目前，還沒有完全能控制CPVT惡性心律失常事件發(fā)生的治療方法。

5 鑒別診斷

情緒激動(dòng)和緊張、運(yùn)動(dòng)所誘發(fā)的雙向性或多形性室性心動(dòng)過速可見于長(zhǎng)QT綜合征1型（LQT1）和7型（LQT7）、致心律失常性右室心肌病等；心內(nèi)電生理檢查對(duì)CPVT診斷價(jià)值不大，大多數(shù)程序刺激并不能誘發(fā)出室性心動(dòng)過速。心臟超聲、動(dòng)態(tài)心電圖、異丙腎上腺素激發(fā)試驗(yàn)、運(yùn)動(dòng)平板和遺傳基因篩查可幫助鑒別。

6 CPVT治療現(xiàn)狀

主要從抑制心臟 DAD以及維持持續(xù)的交感神經(jīng)阻滯狀態(tài)兩方面入手，目的是防止心源性猝死；運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)是否能誘發(fā)心律失常被作為調(diào)整藥物劑量和評(píng)估治療效果的標(biāo)準(zhǔn)。

6.1 β受體阻滯劑

作為治療CPVT的Ia類適應(yīng)證，并取得較好的效果，常用藥物為納多洛兒、普萘洛爾或美托洛爾等；治療的關(guān)鍵是要維持持續(xù)和完全的β受體阻滯狀態(tài)，漏服藥物可能會(huì)發(fā)生猝死［14］。Sumitomo等［15］對(duì)29例患者進(jìn)行了長(zhǎng)期的追蹤發(fā)現(xiàn)，即使按時(shí)足量的服用β受體阻滯劑，仍有24%的患者發(fā)生心源性猝死，只有 31%患者能完全抑制室性心律失常的發(fā)生。其負(fù)性肌力、降低心肌收縮率的作用可能加重患者病情，也不容忽視。

6.2 鈣通道阻滯劑

可減少肌鈣網(wǎng)內(nèi)Ca2+漏出，抑制DAD，從而控制心律失常的發(fā)生。有研究顯示，維拉帕米與β受體阻滯劑聯(lián)合用藥，可進(jìn)一步減少CPVT患者在運(yùn)動(dòng)時(shí)發(fā)生室性心律失常［5，16］，但這種作用效果在長(zhǎng)期隨訪的過程中似乎不太明顯［17］。關(guān)于鈣通道阻滯劑治療CPVT的文獻(xiàn)鮮有報(bào)導(dǎo)，沒有足夠的研究證據(jù)表明其可以完全取代β受體阻滯劑。

6.3 鈉通道阻滯劑

氟卡尼、普羅帕酮等鈉通道阻滯劑可以用于上述治療無效的CPVT，其作用機(jī)制也基本闡明，短時(shí)間內(nèi)即被指南作為治療CPVT 的推薦藥物［18］。氟卡尼的致心律失常作用經(jīng)常發(fā)生，也是廣為人知的［19］，假如氟卡尼、普羅帕酮治療 CPVT的主要機(jī)制不是抑制RyR2通道而是抑制鈉通道，即使是心臟功能和結(jié)構(gòu)正常的CPVT 患者，長(zhǎng)期服用的該類藥物安全性也是不容忽視的問題。我國(guó)常用的該類抗心律失常藥物為普羅帕酮，對(duì)β受體阻滯劑等傳統(tǒng)藥物治療效果不明顯的CPVT患者，可以考慮使用。

6.4 復(fù)律除顫器（ICD）植入術(shù)

ICD被指南規(guī)定為IIa類指征。然而，ICD植入也存在諸多問題；由于患者大多數(shù)為兒童和青少年，ICD植入的并發(fā)癥較多，而且不適宜放電的幾率也較高［20］，ICD植入并不是最佳選擇，在終止CPVT患者惡性心律失常發(fā)生的同時(shí)，ICD也會(huì)刺激機(jī)體釋放兒茶酚胺，從而導(dǎo)致交感電風(fēng)暴，誘發(fā)心臟惡性心律失常無休止的發(fā)作，易導(dǎo)致患者死亡［21］。此外，CPVT往往易并發(fā)室上性心律失常，從而導(dǎo)致ICD誤放電［20］等。

6.5 左心交感神經(jīng)切除術(shù)（LCSD）

ollura等［22］提出LCSD可以提供與ICD幾乎相同功效的保護(hù)，而且明顯減少了不良并發(fā)癥的發(fā)生幾率。近年來，多項(xiàng)報(bào)道均支持以上結(jié)果。但LCSD是一項(xiàng)節(jié)前神經(jīng)纖維的切除術(shù)，它一旦施行就不能再生，應(yīng)全面的考慮患者術(shù)后的生活質(zhì)量，選擇最佳治療手段。LCSD可有Homer綜合征和氣胸等并發(fā)癥，由于手術(shù)難度較大，目前還未廣泛開展。

7 不足與展望

7.1 不足

目前西藥治療CPVT最大問題是它的安全性與不良反應(yīng)，有效劑量與引發(fā)不良反應(yīng)的劑量非常接近，劑量不夠控制不了心律失常，用足劑量又有可能誘發(fā)更加嚴(yán)重的心律失常，甚至?xí)黾铀劳雎?。考慮到CPVT患者大多數(shù)為兒童和青少年，有效及安全顯得尤為重要，上述治療手段的效果及安全性均值得商榷，有沒有一種既安全又有效的藥物？這是廣大科研人員及臨床醫(yī)務(wù)工作者正在尋求的答案。

7.2 展望：中藥治療的前景

根據(jù) CPVT的臨床表現(xiàn)將其歸屬于中醫(yī)學(xué)“心悸”范疇；目前很多研究人員將目光聚焦在中醫(yī)藥上，尋找即安全又有療效的中藥制劑已成為近年來研究的焦點(diǎn)。中醫(yī)藥治療在繼承與發(fā)展上已形成自身獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。

8 中藥制劑：參松養(yǎng)心膠囊

吳以嶺院士等在國(guó)內(nèi)首先開展了中藥抗心律失常的循證醫(yī)學(xué)研究。結(jié)果顯示，參松養(yǎng)心膠囊治療器質(zhì)性室性早搏明顯優(yōu)于美西律，治療非器質(zhì)性室性早搏明顯優(yōu)于對(duì)照組；治療陣發(fā)性心房顫動(dòng)的效果與心律平相當(dāng)；并且對(duì)緩慢型心律失常如病態(tài)竇房結(jié)綜合征、竇性心動(dòng)過緩、房室傳導(dǎo)阻滯、慢快綜合征等也具有較好治療效果，填補(bǔ)了中藥制劑治療緩慢型心律失常的空白。也標(biāo)志著中藥制劑在某些治療領(lǐng)域的藥效堪比西藥制劑甚至超過西藥制劑，而且長(zhǎng)期用藥安全。

8.1 藥物成分及功

由人參、麥冬、甘松、山茱萸、酸棗仁、五味子、赤芍、桑寄生、丹參、龍骨、黃連、土鱉蟲組成，組方來源于中醫(yī)絡(luò)病理論，“補(bǔ)”“養(yǎng)”“斂”三法并用，具有益氣養(yǎng)陰、活血通絡(luò)、清心鎮(zhèn)靜、安神及鎮(zhèn)痛作用，能顯著提高心肌耐缺氧能力［23］。

8.2 作用機(jī)制的研究

李寧等［24，25］、程林忠等［26］研究顯示其抗心律失常的作用機(jī)制主要是對(duì)多種離子通道的阻滯作用：①阻滯Ⅰto、ⅠK1、ⅠK，顯示其類似于胺碘酮有多離子通道阻滯的作用；該藥可能通過降低異位起源的興奮性，延長(zhǎng)APD，抑制DAD觸發(fā)機(jī)制從而發(fā)揮抗心律失常的作用。②對(duì)ⅠCa，L具有一定程度的濃度依賴性阻滯作用，同時(shí)可抑制ⅠNa的峰值電流，在不同的膜電位水平對(duì)ⅠCa，L、ⅠNa均具有阻滯作用；③能保護(hù)缺血的心肌和改善心肌缺血程度，對(duì)抗哇巴因引起的觸發(fā)性心律失常。以上研究說明，參松養(yǎng)心膠囊同時(shí)具備非離子通道調(diào)節(jié)與多離子通道阻滯的優(yōu)勢(shì)，成為其兼治各種快慢心律失常的電生理基礎(chǔ)。

8.3 臨床應(yīng)用

陸明奎［27］觀察參松養(yǎng)心膠囊辨證治療快速型心律失常的效果，結(jié)果顯示治療效果理想，辨證運(yùn)用效果更好，是安全有效的純中藥制劑。胡昊等［28］共納入13個(gè)研究，包括1 896 例患者，其研究質(zhì)量均為C級(jí)。Meta分析結(jié)果顯示參松養(yǎng)心膠囊抗心律失常的效果優(yōu)于目前常用的西藥心律平、美西律，與胺碘酮效果相當(dāng)，胃腸道不良反應(yīng)的發(fā)生率與西藥無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而致心律失常的發(fā)生率明顯低于上述藥物。多中心的臨床研究結(jié)論也證實(shí)，參松養(yǎng)心膠囊對(duì)潛在惡性心律失常（PMCA）心臟自主神經(jīng)調(diào)節(jié)功能異常有顯著的改善作用，并可降低致心律失常的發(fā)生率，而其調(diào)節(jié)心律的效果并不亞于目前常用的西藥［29］；汪愛虎等［30］在研究參松養(yǎng)心膠囊治療陣發(fā)性心房顫動(dòng)的多中心臨床研究發(fā)現(xiàn)，與普羅帕酮相比其在中醫(yī)癥狀的療效、安全性等方面更有優(yōu)勢(shì)；張莉莉等［31］研究參松養(yǎng)心膠囊與心律平治療老年人室性期前收縮的臨床療效和安全性對(duì)比，結(jié)果顯示其療效優(yōu)于心律平，可有效減少室性期前收縮數(shù)量，且無明顯不良反應(yīng)。胡亞文［32］、徐青燕等［33］觀察發(fā)現(xiàn)在快速性心律失常治療中，發(fā)現(xiàn)單獨(dú)使用美托洛爾臨床效果不夠明顯，聯(lián)合應(yīng)用的臨床效果顯著。梁雪芳等［34］研究參松養(yǎng)心膠囊聯(lián)合維拉帕米治療室性早搏療效觀察發(fā)現(xiàn)：參松養(yǎng)心膠囊組有效率為 77.5%，維拉帕米組有效率為80.0%，參松養(yǎng)心膠囊加維拉帕米組有效率為95.0%；聯(lián)合用藥可提高治療效果，減少維拉帕米用量及不良反應(yīng)。蘇玉國(guó)［35］對(duì)中西醫(yī)結(jié)合治療室性心律失常療效觀察，給予參松養(yǎng)心膠囊配合西藥治療與僅用西藥治療對(duì)照觀察，西藥使用普羅帕酮、莫雷西嗪、胺碘酮、美西律等藥物；結(jié)果顯示聯(lián)合應(yīng)用治療室性心律失常有更好療效。

Chan等［36］利用計(jì)算機(jī)生物模擬技術(shù)發(fā)現(xiàn)，只要是參與心肌細(xì)胞鈣循環(huán)的各個(gè)離子通道均是治療CPVT的靶點(diǎn)，其中特異性阻斷鈉鈣交換體（NCX）從而抑制DAD的效應(yīng)最為明顯，同時(shí)阻斷兩種離子通道有協(xié)同作用。參松養(yǎng)心膠囊以中醫(yī)絡(luò)病理論為指導(dǎo)，具有整合調(diào)節(jié)抗心律失常的特點(diǎn)，對(duì)心肌細(xì)胞的鈉、鉀、鈣等離子通道具有阻滯作用，能夠多途徑、多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)阻斷心律失常的發(fā)生；在治療各種室性心律失常的臨床應(yīng)用中效果顯著；參松養(yǎng)心膠囊的研究成功為廣大心律失常患者提供了即有效又安全的藥物，為我國(guó)的中藥制劑接受主流醫(yī)學(xué)科研方法評(píng)價(jià)臨床療效起到了積極的示范作用，并向國(guó)內(nèi)外醫(yī)學(xué)界表明，中成藥臨床應(yīng)用研究可以取得令人信服的療效，這對(duì)中藥現(xiàn)代化、國(guó)際化具有重大意義。綜上所述參松養(yǎng)心膠囊對(duì)心肌細(xì)胞的鈉、鉀、鈣等離子通道阻滯作用會(huì)對(duì)CPVT有效，但目前尚未見有該藥用于CPVT的報(bào)道，希望有學(xué)者能對(duì)其藥效評(píng)價(jià)進(jìn)行研究。

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Shensong yangxin capsule to explore the role of catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia

Catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia （CPVT） is the most malignant genetic cardiac ion channel disease characterized by the bidirectional （or） polymorphic ventricular tachycardia induced by exercise or acute emotion. It is often accompanied by syncope， and even sudden death， and occurs mostly， in non organic heart disease， in teenagers and children with normal QT interval， with an prevalence rate of1/10 000， and a sudden death rate up to 30%-50%， causing serious psychological burden and mental trauma to the patients and their family members. Currently， the treatment options mainly include beta-blockers， calcium channel blockers， sodium channel blockers， implantable cardioverter defibrillators， and left cardiac sympathetic denervation amongst others. All kinds of treatment have a certain effect， but it is also accompanied by many side effects that are a major obstacle to the quality of life of the patients， and which should not be ignored； As such， searching for both an effective and safe drug is particularly important. ShensongYangxin capsule is the clinically commonly used anti-arrhythmic Chinese medicine in our country， that can block multiple ion channels， with high safety and little side effects； but its treatment for CPVT has not been reported. The purpose of this article is about shensong yangxin capsule"multiple ion channel block action of CPVT patients can stop or reduce the incidence of CPVT were discussed.

ShensongYangxin capsule； catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia； for multiple cooperating ion channels block

R541

A

1008-1151（2016）01-0055-04

2015-12-10

吳優(yōu)（1976-），女，廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院心電診斷科主管技師，研究生學(xué)歷，研究方向?yàn)樾碾娂夹g(shù)、診斷及藥物對(duì)各種心律失常的影響。