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·病例報道·

家族性神經(jīng)纖維瘤?、裥?例*

張波1， 吳國敏2， 徐澍3**

(1.德江縣民族中醫(yī)院 病理科， 貴州 德江565200； 2.貴州醫(yī)科大學(xué)附屬口腔醫(yī)院 病理科， 貴州 貴陽550004； 3.貴州醫(yī)科大學(xué)附院 病理科， 貴州 貴陽550004)

[關(guān)鍵詞]神經(jīng)系統(tǒng)疾?。?神經(jīng)纖維瘤??； 免疫組織化學(xué)

神經(jīng)纖維瘤?、裥?neurofibromatosis type 1,NFⅠ)又名馮.雷克林豪森病(von Recklinghausen’s disease),由von Recklinghausen于1882年首次描述。NFⅠ型為常染色體顯性遺傳病,外顯率極高, 基因定位于染色體17qll.2，患病率約為(30～40)/10萬。NFⅠ型確切的發(fā)病機制不是很清楚，認(rèn)為除與NF1基因突變相關(guān)之外，可能還與激素、端粒酶、促血管生成因子、腫瘤微環(huán)境和電生理改變等多種腫瘤促發(fā)因素有關(guān)。NF1基因表達(dá)丟失，導(dǎo)致神經(jīng)纖維蛋白Ras GAP功能喪失,最終導(dǎo)致Ras活性增加、細(xì)胞增生以及腫瘤形成,使受累個體發(fā)生良性及惡性腫瘤的機率增加[1]。國內(nèi)文獻(xiàn)報道的家族性NFI型患者較少,現(xiàn)將2015年4月收治的1例家族性NFI型患者臨床資料報道如下。

1臨床資料

1.1一般資料

患者女性，17歲。因發(fā)現(xiàn)左上瞼凸起并逐漸增大17+月，于2015年04月入院?；颊呒s出生3個月時家屬無意間發(fā)現(xiàn)左眼有一“針尖”大小凸起，未予重視；逐漸增大，無疼痛、破潰、流膿，腫塊逐漸侵犯眼球致左眼不能睜、完全失明，左眼上瞼板外翻；曾就診多家醫(yī)院，診斷不明，未予任何治療，于2013年就診于外院行MRI檢查示：(1)左側(cè)瞼面部及左眼眶內(nèi)病變，考慮先天性病變、血管瘤或血管淋巴管瘤；(2)左側(cè)晶狀體未見確切顯示，請結(jié)合臨床；(3)左側(cè)上頜竇炎。未行治療。本次就診后以“神經(jīng)纖維瘤？血管瘤？血管淋巴管瘤？”收入院。家族中患者外婆、姨媽、母親及姨表姐妹均有全身大小不等的多發(fā)性牛奶咖啡斑，但無其他相關(guān)改變。否認(rèn)家族中男性患此病。體查：見左側(cè)顏面部12 cm×10 cm×3 cm腫物，表面皮膚正常，與周圍組織界限欠清，質(zhì)中，稍可推動，無觸痛；左眼不能睜、完全失明，左眼上瞼板外露，右眼無異常；近發(fā)際線處延伸至頭皮約12 cm×5 cm皮膚色黑、點狀凸起，似“牛奶咖啡斑”，在患者腰及四肢可見大小不等的“牛奶咖啡斑”，表面毛發(fā)生長正常。彩色多普勒超聲檢查示左側(cè)眼瞼部皮下探及低回聲團(tuán)33 mm×19 mm×28 mm，邊界尚清楚，形態(tài)不規(guī)則，團(tuán)塊內(nèi)回聲不均質(zhì)，可見多發(fā)結(jié)節(jié)。CDFI示團(tuán)塊內(nèi)可見條狀血流信號，PW呈低速低阻動脈頻譜。彩超診斷示左側(cè)眼瞼部皮下低回聲團(tuán)，具良性征象。MRI檢查示：(1)左側(cè)瞼面部及左眼眶內(nèi)病變，考慮先天性病變，血管瘤或血管淋巴管瘤；(2)左側(cè)晶狀體未見確切顯示；(3)左側(cè)上頜竇炎。

1.2病理學(xué)觀察

手術(shù)后切除標(biāo)本用10%中性福爾馬林固定， 常規(guī)取材、制片、HE 染色，顯微鏡觀察。免疫組織化學(xué)采用En-Vision二步法，高溫高壓抗原修復(fù)，DAB-H202顯色?？贵w及檢測試劑盒均購自北京中杉金橋公司。

2結(jié)果

2.1手術(shù)治療

左側(cè)瞼面部及左眼眶內(nèi)病變切除術(shù)。術(shù)中見：左側(cè)瞼面部13 cm×6.5 cm×2 cm腫塊1枚，質(zhì)韌，表面欠光滑，邊界欠清，活動度尚可。

2.2病理檢查

2.2.1病理檢查 切除皮膚及皮下組織13 cm×6.5 cm×2 cm，皮膚面積11 cm×5.5 cm，皮膚表面粗糙，切面灰白，實性，質(zhì)中。另見灰褐灰黃不規(guī)則組織數(shù)塊，8 cm×7 cm×2.5 cm，切面灰白，實性，質(zhì)中。鏡下可見神經(jīng)纖維瘤細(xì)胞彌漫分布,呈波浪狀排列;叢狀神經(jīng)纖維瘤細(xì)胞核呈兩端尖細(xì)的長梭形,細(xì)胞分界不清,呈彎曲波浪狀,周圍膠原纖維增生,間質(zhì)中黏液樣基質(zhì)豐富。見圖1A、B。病理診斷左側(cè)顏面部皮膚混合性神經(jīng)纖維瘤，腫瘤成分包括彌漫性神經(jīng)纖維瘤和叢狀神經(jīng)纖維瘤。

2.2.2免疫組織化學(xué)結(jié)果 CK(-)，S-100彌漫(+)，CD34(+)，Vimetine(+)，bcl(-)，SMA(-)，Desmine(-)，ALK(-)，Ki67約2% ，見圖1C、D。

注： A下方為彌漫神經(jīng)纖維瘤，上方為叢狀神經(jīng)纖維瘤(×20)；B上方為叢狀神經(jīng)纖維瘤，下方為彌漫神經(jīng)纖維瘤，顯示細(xì)胞呈波浪狀排列(×20)；C顯示S-100彌漫強陽性(×100)；D顯示vimetine彌漫強陽性(×100)圖1　NFⅠ患者病變組織HE染色及S-100、Vimetine免疫組織化學(xué)檢查Fig.1　HE staining of lesion tissue of NF Ⅰ patient and immuohistochemical staining of S-100 and Vimetine

3討論

根據(jù)美國國立衛(wèi)生研究所(national institute of health,NIH)1988年提出的神經(jīng)纖維瘤病的診斷分型標(biāo)準(zhǔn)[2], 包括以下兩項或兩項以上即可診斷為NFⅠ型：(1)6個或以上的牛奶咖啡斑，青春期前最大直徑5 mm以上，青春期后15 mm以上；(2)2個或以上任意類型神經(jīng)纖維瘤或1個叢狀神經(jīng)纖維瘤；(3)腋窩或腹股溝褐色雀斑；(4)視神經(jīng)膠質(zhì)瘤；(5)2個或以上Lisch結(jié)節(jié)，即虹膜錯構(gòu)瘤；(6)特征性骨損害, 如蝶骨發(fā)育不良, 長骨皮質(zhì)變薄伴或不伴假關(guān)節(jié)形成；(7)一級親屬(父母、子女和兄弟姐妹)患NFⅠ。本例符合第1、2及第7項，故診斷為家族性NFⅠ型。本例患者的家族史中發(fā)病者均為女性，可推測其NF1基因是延母系遺傳。相關(guān)文獻(xiàn)曾報道， NF1基因突變的散發(fā)病例，發(fā)病率男多于女，而家族性遺傳病例，母系遺傳多于父系遺傳,但整體發(fā)病在種族間、性別間無明顯差異[3]，本例符合此規(guī)律。本例患者在家族中的臨床表現(xiàn)最重，不僅皮膚有牛奶咖啡斑，顏面部還出現(xiàn)了混合性神經(jīng)纖維瘤，更進(jìn)一步證實NF1基因突變率及外顯率高的特性。NFⅠ是來源于神經(jīng)嵴細(xì)胞的分化異常，主要是中胚層和外胚層的組織發(fā)生改變，可導(dǎo)致多系統(tǒng)損害，屬皮膚神經(jīng)系統(tǒng)損害綜合征，患者除以斑塊影響面容就診外，大部分患者都會以神經(jīng)纖維瘤為首診，這就提示臨床醫(yī)生在遇到神經(jīng)纖維瘤病例時，要仔細(xì)詢問病史，切不可漏診。本例患者發(fā)生的神經(jīng)纖維瘤是混合性的，在彌漫分布的神經(jīng)纖維瘤的部分區(qū)域出現(xiàn)叢狀神經(jīng)纖維瘤，神經(jīng)纖維瘤的病理特點是無包膜或包膜不完整，瘤細(xì)胞主要為神經(jīng)鞘細(xì)胞,核呈波浪狀排列，一般呈兩頭尖細(xì)的長梭形,免疫組化S-100陽性；叢狀神經(jīng)纖維瘤則容易發(fā)生在深部，造成外周神經(jīng)彌漫扭曲和增粗，含大量黏液,瘤細(xì)胞常被黏液分離而分界不清。因為神經(jīng)纖維瘤容易包裹神經(jīng)而不易切除干凈，手術(shù)時應(yīng)綜合考慮是否切除神經(jīng),應(yīng)盡可能切除干凈，避免復(fù)發(fā)。叢狀神經(jīng)纖維瘤術(shù)后復(fù)發(fā)率高，惡變可能性比其他類型的神經(jīng)纖維瘤高約10%[4]，臨床醫(yī)生應(yīng)注意隨訪。

目前尚無有效的措施能阻止或逆轉(zhuǎn)NFⅠ的病程,只能對其采取對癥治療。曾有報道用中藥治療NFⅠ患者[6]，但只是控制病情，并未追蹤患者是否治愈。由于NFⅠ可發(fā)生骨損害,有研究認(rèn)為這可能與維生素D缺乏有關(guān),并以此作了相關(guān)研究,結(jié)果認(rèn)為補充維生素D以恢復(fù)骨代謝是必要的[7]。NFⅠ多表現(xiàn)為牛奶咖啡斑,除部分患者因神經(jīng)纖維瘤、骨損害等影響了重要器官需要治療外一般不需處理。

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(2015-10-13收稿，2015-12-29修回)

編輯： 周凌

[中圖分類號]R745

[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]A

[文章編號]1000-2707(2016)01-0121-02

*[基金項目]貴州省科技廳資助項目[黔科合J字(2008)2278號]

**通信作者 E-mail:xushu@gmc.edu.cn

網(wǎng)絡(luò)出版時間：2016-01-07網(wǎng)絡(luò)出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/52.5012.R.20160107.2037.044.html