周振和　錢永潮　楊雀屏　姚建軍　(南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫精神衛(wèi)生中心精神科，江蘇　無錫　214151)

?

氨磺必利對(duì)老年抑郁癥患者事件相關(guān)電位P300的影響

周振和錢永潮楊雀屏姚建軍(南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫精神衛(wèi)生中心精神科，江蘇無錫214151)

〔摘要〕目的探討氨磺必利對(duì)老年抑郁癥患者事件相關(guān)電位P300的影響。方法采用隨機(jī)開放對(duì)照研究，將60例老年抑郁癥患者分為單純應(yīng)用西肽普蘭治療組(研究組1，n=30)及氨磺必利聯(lián)合西肽普蘭治療組(研究組2，n=30)，選擇30例健康者作為對(duì)照組。研究組1、2治療8 w前后予《漢密爾頓抑郁量表》( HAMD)評(píng)分，各組分別檢測(cè)P300，并比較P300潛伏期及波幅的差異。采用Asberg抗抑郁劑副反應(yīng)量表( SERS)評(píng)定兩組藥物副反應(yīng)。結(jié)果治療前，研究組1、研究組2 P300潛伏期均比對(duì)照組延長，波幅均比對(duì)照組降低( P＜0．05，P＜0．01) ;治療后，實(shí)驗(yàn)組2 P300潛伏期比治療前縮短，波幅均比治療前升高( P＜0．05，P＜0．01) ;顯效率及總有效率明顯高于實(shí)驗(yàn)組1( P＜0．01)，但兩組SERS評(píng)分無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異( P＞0．05)。結(jié)論氨磺必利具有改善老年抑郁癥患者認(rèn)知功能的作用。

〔關(guān)鍵詞〕阿米舒必利;老年期抑郁癥;認(rèn)知功能;事件相關(guān)電位P300

研究顯示，老年抑郁癥患者存在包括學(xué)習(xí)、記憶、注意、邏輯推理等高級(jí)認(rèn)知功能的缺陷，該缺陷是導(dǎo)致難治性的重要因素之一〔1～3〕。研究證實(shí)〔4〕，小劑量非典型抗精神病藥聯(lián)合抗抑郁劑對(duì)難治性抑郁的療效較好。氨磺必利臨床作用有明顯兩極性，小劑量有振奮、激活作用，用于精神分裂癥陰性癥狀，大劑量有鎮(zhèn)靜作用，可治療急性精神障礙患者，對(duì)抑郁癥也有效。國內(nèi)尚未見到氨磺必利對(duì)老年期抑郁癥認(rèn)知功能影響的報(bào)道。事件相關(guān)電位P300是反映受試者早期認(rèn)知功能損害最有價(jià)值的電生理指標(biāo)，應(yīng)用P300評(píng)價(jià)認(rèn)知功能的改變具有一定的客觀性〔5〕。本研究對(duì)阿米舒必利聯(lián)合西肽普蘭和單一使用西肽普蘭治療老年期抑郁癥的療效及副反應(yīng)做隨機(jī)開放對(duì)照研究，并應(yīng)用P300評(píng)價(jià)氨磺必利對(duì)老年期抑郁癥患者認(rèn)知功能的影響。

1對(duì)象和方法

1. 1研究對(duì)象選自2012年1月至2013年10月南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫精神衛(wèi)生中心門診及住院患者60例，納入標(biāo)準(zhǔn):①符合中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)第3版( CCMD－3)中抑郁癥的診斷標(biāo)準(zhǔn);②漢密爾頓抑郁量表( HAMD，17項(xiàng)版本)評(píng)分≥18分;③無嚴(yán)重軀體疾病、無酒精及藥物依賴，實(shí)驗(yàn)室檢查無重大異常;④年齡≥60歲;⑤6個(gè)月內(nèi)無使用電休克治療史;⑥2 w內(nèi)無使用過影響認(rèn)知功能的藥物史;⑦被試者及家屬知情同意并合作者。按就診順序隨機(jī)分為研究組1(就診序號(hào)為單數(shù)，單純使用西肽普蘭組) 30例以及研究組2(就診序號(hào)為雙數(shù)，氨磺必利聯(lián)合西肽普蘭組) 30例。從患者家屬以及無錫市精神衛(wèi)生中心工作人員中選擇30例健康者作為對(duì)照組。研究組1男15例，女15例;年齡60～71〔平均( 65±4)〕歲;病程3～60〔平均( 21±17)〕個(gè)月。研究組2男16例，女14例;年齡60～72〔平均( 64±4)〕歲;病程3～60〔平均( 20±16)〕個(gè)月。對(duì)照組男14例，女16例;年齡60～71〔平均( 64±5)〕歲;病程3～60〔平均( 23±17)〕個(gè)月。研究組1、研究組2與對(duì)照組年齡、性別構(gòu)成比比較無顯著性差異( P＞0．05)。

1. 2方法

1. 2. 1 P300測(cè)試應(yīng)用加拿大Stellate公司生產(chǎn)Stellate－64導(dǎo)無紙數(shù)字化腦電圖/誘發(fā)電位儀完成測(cè)試。應(yīng)用丹麥ECI公司盤狀電極，電極位置參照國際腦電圖學(xué)會(huì)10/20標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)既往研究結(jié)果〔6～8〕，Oddball模式誘發(fā)的P300波幅在Fz點(diǎn)最大，記錄電極置于頭皮FZ點(diǎn)。眼動(dòng)( EOG)記錄電極分別位于左眼上緣、右眼右緣2 cm處，分別記錄垂直眼動(dòng)和水平眼動(dòng)偽跡。參考電極置于雙耳A1、A2點(diǎn)，前額FPz點(diǎn)接地。電極間阻抗小于5 K，靈敏度為5 μV，帶通低頻濾波0．1 Hz，高頻濾波50 Hz，疊加50次。采用兩套觸發(fā)和刺激系統(tǒng)、兩個(gè)完全獨(dú)立的時(shí)間窗口來進(jìn)行P300檢測(cè)。刺激頻率為1次/s，刺激持續(xù)時(shí)間20 ms，非靶刺激( Notarget，NT)強(qiáng)度為85 dB，頻率為1 000 Hz，占80%。靶刺激( Target，T)頻率為2 000 Hz，強(qiáng)度為95 dB，隨機(jī)出現(xiàn)，串插在非靶刺激中，占20%。兩者次序關(guān)系的范例如下: NT NT NT T NT NT NT NT T T NT NT NT NT NT T NT NT NT。檢測(cè)在安靜、舒適、溫度23℃～25℃環(huán)境中進(jìn)行，被檢者接受雙耳的短音刺激，檢測(cè)過程中要求被檢測(cè)者保持安靜，盡量避免眨眼，首先常規(guī)描記EEG 3～5 min，然后播放指導(dǎo)語，進(jìn)行預(yù)實(shí)驗(yàn)，待被試者完全掌握檢測(cè)要領(lǐng)后，開始進(jìn)行正式測(cè)試。受試者對(duì)靶刺激作按鍵反應(yīng)。通過HARMONIE軟件記錄腦電信號(hào)。應(yīng)用分析軟件BESA5．1離線分析。分析時(shí)間為1 000 ms，對(duì)眼動(dòng)或其他原因引起偽跡波形被刪除。分析指標(biāo)為P300波的峰潛伏期、波幅。研究組1、研究組2在治療8 w前后予P300檢測(cè)，對(duì)照組做1次P300檢測(cè)。

1. 2. 2臨床治療試驗(yàn)組1單純使用西肽普蘭治療，首次20 mg/d，1 w內(nèi)逐漸加量至30～40 mg/d，平均劑量( 25± 18) mg/d。研究組2予氨磺必利聯(lián)合西肽普蘭治療。氨磺必利50 mg/d，西肽普蘭首次20 mg/d，1 w內(nèi)逐漸加量至30～40 mg/d，平均劑量( 25±13) mg/d。

1. 2. 3療效及藥物副反應(yīng)的觀察評(píng)定由兩名主治醫(yī)師在患者治療前及治療8 w后末對(duì)試驗(yàn)組1、實(shí)驗(yàn)組2進(jìn)行HAMD分值評(píng)定，并根據(jù)第8周末HAMD減分率來比較兩組臨床療效。同時(shí)進(jìn)行Asberg抗抑郁劑副反應(yīng)量表( SERS)的評(píng)定，來評(píng)價(jià)藥物的副反應(yīng)。療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn): HAMD減分率≥75%為痊愈，50%～74%為顯著進(jìn)步，25%～49%為進(jìn)步，＜25%為無效。顯效率=(痊愈+顯著進(jìn)步) /總例數(shù)，總有效率=(痊愈+顯著進(jìn)步+進(jìn)步數(shù)) /總例數(shù)。

1. 2. 4實(shí)驗(yàn)室檢查治療前及治療后第8周末行血常規(guī)、胸片、肝功能、腎功能、心電圖等檢查。

1. 3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理應(yīng)用SPSS10．0軟件行方差分析及t檢驗(yàn)。

2結(jié)果

2. 1各組P300潛伏期、波幅比較治療前研究組1、2與對(duì)照組潛伏期、波幅比較差異顯著( F= 23、108，均P＜0．01)。研究組1、2潛伏期均比對(duì)照組延長，波幅均比對(duì)照組降低( P＜0．05，P＜0．01)。研究組1與研究組2潛伏期、波幅比較，無差異(均P＞0．05)。治療后，研究組1、2潛伏期均比治療前縮短( t = －2．115、－2．469，均P＜0．01) ;研究組1、2波幅均比治療前升高( t=2．530、2．415，P＜0．05、0．01)治療8 w后，研究組2潛伏期比研究組1縮短( t=－2．0，P＜0．05) ;研究組2波幅均比研究組1升高( t=2．831，P＜0．01)。見表1

2. 2研究組治療前后HAMD分值及綜合療效比較研究組1、研究組2治療前HAMD評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( t = 0．336，P＞0．05) ;治療8 w后，研究組1、研究組2 HAMD評(píng)分明顯低于治療前( t=－2．970、－2．870，P＜0．01) ;治療8 w后，研究組1評(píng)分高于研究組2( t=－2．062，P＜0．05)。見表1。治療8 w后，研究組2痊愈17例，顯著進(jìn)步7例，進(jìn)步4例，無效2例，顯效率80%，總有效率93%。研究組1痊愈12例，顯著進(jìn)步5例，進(jìn)步6例，無效7例，顯效率57%，總有效率77%。研究組2顯效率及總有效率明顯高于研究組1(χ2=79．00，P＜0．01)。

2. 3研究組副反應(yīng)比較治療后第8周末，研究組1與研究組2 SERS量表評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( P＞0．05)。見表1。治療前及治療后第8周末的血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能、心電圖等檢查，其改變無臨床意義。

表1各組P300潛伏期、波幅、HAMD及SERS評(píng)分比較( n=30，±s)

表1各組P300潛伏期、波幅、HAMD及SERS評(píng)分比較( n=30，±s)

與對(duì)照組比較: 1) P＜0．05，2) P＜0．01;與治療前比較: 3) P＜0．05，4) P＜0．01;與研究組2比較: 5) P＜0．05，6) P＜0．01

組別　P300潛伏期( ms)波幅(μV) HAMD評(píng)分SERS評(píng)分治療前　研究組1　 335±211)　3．5±2．22)　43．9±5．5　?。芯拷M2　 336±202)　3．5±2．42)　44．2±4．5　　－治療后　研究組1 320±234) 5)　4．8±3．03) 6)18．5±3．54) 5)5．0±1．9研究組2　 308±184)　5．9±3．24)13．0±4．54)5．1±1．7對(duì)照組　305±19　 6．2±4．0　 10．2±2．5　?。?/p>

3討論

公認(rèn)P300是測(cè)定包括選擇注意、記憶、判斷、思維、認(rèn)知、感覺、推理等高級(jí)心理活動(dòng)的客觀指標(biāo)，是“窺視”心理活動(dòng)的一個(gè)“窗口”，并認(rèn)為P300是腦研究的一種新型手段，可能是一把打開人腦之謎的金鑰匙。研究表明〔9，10〕，P300與被試者認(rèn)知活動(dòng)有關(guān)，反映了不受反應(yīng)選擇和反應(yīng)執(zhí)行影響的認(rèn)知加工過程，其中P300波幅與患者的大腦認(rèn)知資源含量、注意分配能力有關(guān)，P300潛伏期反映了刺激評(píng)價(jià)所需的時(shí)間，與認(rèn)知過程中的加工速度有關(guān)。P300是研究被試者認(rèn)知活動(dòng)和判斷被試者認(rèn)知能力的可靠而客觀的電生理指標(biāo)。

本研究提示該病患者存在大腦認(rèn)知資源減少，注意分配能力降低，出現(xiàn)其注意、記憶、思維、邏輯推理等高級(jí)認(rèn)知功能損害。臨床上表現(xiàn)為工作記憶功能、言語理解功能、學(xué)習(xí)功能、解決問題及推理功能損害。老年期抑郁癥患者予藥物治療后，HAMD評(píng)分明顯減低，具有確切的療效。P300各成分明顯恢復(fù)，尤其是反映大腦感知容量以及興奮性的指標(biāo)－波幅的恢復(fù)，從神經(jīng)電生理角度證實(shí)藥物治療能夠改善患者認(rèn)知功能。從而進(jìn)一步提示P300對(duì)老年期抑郁癥治療效果具有客觀的評(píng)價(jià)作用。

氨磺必利是一種非典型抗精神病藥物，對(duì)人類多巴胺( DA)受體亞型D2/D3有高度的親和力，對(duì)D1、D4、D5亞型卻無任何識(shí)別能力，對(duì)其他神經(jīng)遞質(zhì)受體和藥物作用位點(diǎn)也缺乏明顯的親和力。動(dòng)物試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，低劑量阿米舒必利(≤10 mg/kg)選擇性影響突觸前DA受體，并控制DA的合成和釋放。高劑量( 40～80 mg/kg)占據(jù)突觸后D2受體并出現(xiàn)拮抗作用，同時(shí)降低紋狀體ACh水平，引起DA周轉(zhuǎn)加快及阻斷阿樸嗎啡( APO)誘導(dǎo)的咬齒行為〔11，12〕。西肽普蘭為選擇性5－羥色胺( 5－HT)再攝取抑制劑( SSRIs)，通過抑制5－HT再攝取，提高突觸間隙5－HT濃度，增強(qiáng)5－HT傳遞功能而產(chǎn)生抗抑郁作用，在治療老年期抑郁癥方面，優(yōu)于其他SSRI類藥物〔13，14〕。本研究結(jié)果與Zisook等〔15〕研究結(jié)果相一致，證實(shí)西肽普蘭是一種治療老年期抑郁癥的安全有效的藥物。本研究結(jié)果表明，低劑量氨磺必利合并西肽普蘭治療老年期抑郁癥療效明顯優(yōu)于單純使用西肽普蘭治療，并且具有安全性，與Agarwal等〔16〕報(bào)道結(jié)果一致。在認(rèn)知功能方面，低劑量氨磺必利合并西肽普蘭治療組，明顯改善老年期抑郁癥患者的認(rèn)知功能，效果優(yōu)于單純使用西酞普蘭?？赡艿淖饔脵C(jī)制為低劑量氨磺必利阻斷多巴胺D2受體的同時(shí)，由于存在對(duì)CYP450酶的影響，與西肽普蘭在藥代動(dòng)力學(xué)上產(chǎn)生交互作用，達(dá)到療效上的協(xié)同作用。

4參考文獻(xiàn)

1 Snyder HR．Major depressive disorder is associated with broad impairments on neuropsychological measures of executive function: a meta－analysis and review〔J〕．Psychol Bull，2013; 139( 1) : 81．

2 Polyakova M，Sonnabend N，Sander C，et al．Prevalence of minor depression in elderly persons with and without mild cognitive impairment: a systematic review〔J〕．J Affect Disord，2014; 152: 28－38．

3 Austin MP，Mitchell P，Goodwin GM．Cognitive deficits in depression possible implications for functional neuropathology〔J〕．Br J Psychiat，2001; 178( 3) : 200－6．

4 Richard C，Sheltbn H，Gary D，et al．A novel augmentation strategy for treating resistant major depression〔J〕．Am J Psychiatry，2001; 1581: 131－4．

5 Newsome RN，Pun C，Smith VM，et al．Neural correlates of cognitive decline in older adults at－risk for developing MCI: evidence from the CDA and P300〔J〕．Cog Neurosci，2013; 4( 3－4) : 152－62．

6 Shin J．The interrelationship between movement and cognition: rhythmand the P300 event－related potential〔J〕．Hippocampus，2011; 21( 7) : 744－52．

7 Halder S，F(xiàn)urdea A，Varkuti B，et al．Auditory standard oddball and visual P300 brain－computer interface performance〔J〕．Int J Bioelectromag，2011; 13: 5－6．

8 Furdea A，Halder S，Krusienski DJ，et al．An auditory oddball( P300) spelling system for brain－computer interfaces〔J〕．Psychophysiology，2009; 46( 3) : 617－25．

9 van Dinteren R，Arns M，Jongsma ML，et al．P300 development across the lifespan: a systematic review and meta－analysis〔J〕．PLoS One，2014; 9 ( 2) : e87347．

10 Bonanni L，F(xiàn)ranciotti R，Onofrj V，et al．Revisiting P300 cognitive studies for dementia diagnosis: Early dementia with lewy Dodies( DLB) and Alzheimer disease( AD)〔J〕．Neurophysiol Clin，2010; 40( 5－6) : 255－65．

11 Papp M，Wieronska J．Antidepressant－like activity of amisulpride in two animal models of depression〔J〕．J Psychopharmacol，2000; 14( 1) : 46－52．

12 Abbas AI，Hedlund PB，Huang XP，et al．Amisulpride is a potent 5－HT7 antagonist: relevance for antidepressant actions in vivo〔J〕．Psychopharmacology，2009; 205( 1) : 119－28．

13 Keller MB．Citalopram therapy for depression: a review of 10 years of European experience and data from U．S．clinical trials〔J〕．J Clin Psychiatry，2000; 61( 12) : 896－908．

14 Solai LK，Mulsant BH，Pollock BG．Selective serotonin reuptake inhibitors for late－life depression: a comparative review〔J〕．Drugs Aging，2001; 18( 5) : 355－68．

15 Zisook S，Lesser I，Stewart JW，et al．Effect of age at onset on the course of major depressive disorder〔J〕．Am J Psychiatry，2007; 164( 10) : 1539－46．

16 Agarwal SM，Rao NP，Venkatasubramanian G，et al．Successful treatment of atypical depression with amisulpride: a case report〔J〕．Asian J Psychiatry，2012; 5( 4) : 362．

〔2014－12－09修回〕

(編輯趙慧玲/曹夢(mèng)園)

基金項(xiàng)目:江蘇省自然基金面上項(xiàng)目課題( BK2012545)

〔中圖分類號(hào)〕R749. 4

〔文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A

〔文章編號(hào)〕1005-9202( 2016) 02-0406-03;

doi:10. 3969/j. issn. 1005-9202. 2016. 02. 072

第一作者:周振和( 1970－)，男，博士，主任醫(yī)師，主要從事精神疾病基礎(chǔ)與臨床方面的神經(jīng)電生理研究。