陳存仁，陳開寧，方團(tuán)育，劉海蔚

(海南省人民醫(yī)院，?？?70311)

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胰島素自身免疫綜合征患者臨床特點(diǎn)分析

陳存仁，陳開寧，方團(tuán)育，劉海蔚

(海南省人民醫(yī)院，?？?70311)

目的分析2例胰島素自身免疫綜合征(IAS)患者的臨床資料，探討IAS的臨床特點(diǎn)。方法收集近年收治的2例IAS患者的臨床資料，分析患者的既往史、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果及治療經(jīng)過。結(jié)果 2例患者分別合并Graves病、橋本甲狀腺炎，均曾服用甲巰咪唑治療；反復(fù)出現(xiàn)自發(fā)性低血糖發(fā)作，發(fā)作時(shí)血糖水平均<2.8 mmol/L；實(shí)驗(yàn)室檢查示血胰島素水平升高，血清胰島素自身抗體(IAA)陽(yáng)性。2例均診斷為IAS。入院后停用甲巰咪唑，給予靜脈注射或口服葡萄糖治療后低血糖癥狀緩解，2例均好轉(zhuǎn)出院。其中1例院外給予潑泥松30 mg/d治療。隨訪半年均未再發(fā)作低血糖，血清IAA水平明顯降低。結(jié)論 IAS是一種以反復(fù)發(fā)作低血糖為主要表現(xiàn)的自身免疫性疾病，常合并甲狀腺疾病。甲巰咪唑可誘發(fā)該病。血清胰島素及IAA檢測(cè)是診斷該病的主要依據(jù)。

胰島素自身免疫綜合征；低血糖癥；甲巰咪唑；胰島素自身抗體；甲狀腺疾病

胰島素自身免疫綜合征(IAS)又稱Hirata病，于1970年由Hirata首先報(bào)道[1]。IAS易合并多種自身免疫性疾病，是臨床少見的導(dǎo)致低血糖癥的病因之一。典型的IAS是一種自發(fā)性低血糖癥，內(nèi)源性胰島素誘導(dǎo)胰島素自身抗體(IAA)的大量產(chǎn)生以及高水平的免疫活性胰島素是導(dǎo)致該病的主要原因。1999年 9月～2015年 11月，我們共收治了IAS患者2例，現(xiàn)分析其臨床特點(diǎn)，以提高臨床對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

1　臨床資料

患者1，女性，36歲，因“頭暈、乏力5 d”入院。入院前5 d無明顯誘因突感頭暈、乏力，無抽搐及昏迷。在外院查血糖為1.52 mmol/L，經(jīng)注射葡萄糖注射液后緩解。隨后又先后兩次出現(xiàn)低血糖狀態(tài)，血糖分別為1.42、2.10 mmol/L，均經(jīng)注射葡萄糖注射液后緩解。既往有甲亢病史1年，治療期間服藥不規(guī)律，曾連續(xù)口服甲巰咪唑3個(gè)月，好轉(zhuǎn)后間斷服過中藥。否認(rèn)糖尿病病史，未曾服用降糖藥物及注射胰島素治療。查體示消瘦，輕度突眼，甲狀腺Ⅱ度腫大，手顫征(±)。入院經(jīng)查游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)及促甲狀腺素(TSH)異常，確診為Graves病。入院后多次出現(xiàn)低血糖發(fā)作，時(shí)間無規(guī)律，餐后數(shù)小時(shí)、夜間或清晨均有發(fā)作。OGTT延時(shí)試驗(yàn)3 h血糖水平為1. 84 mmol/L，同步C-肽 19.18 ng/mL(正常值0.8～4.0 ng/mL)，血清胰島素 1 077 U/mL，5 h血糖1. 11 mmol/L。IAA陽(yáng)性，后經(jīng)上海市內(nèi)分泌研究所復(fù)查IAA為51.5%(正常值< 5% )。胰腺CT無異常。診斷為IAS。入院后用10%葡萄糖注射液靜脈滴注，1～ 2次/d，待血糖平穩(wěn)后出院。院外予潑尼松治療6周，先用30 mg/d，3周后逐漸減量直至停藥。2個(gè)月后復(fù)查空腹血糖為6.3 mmol/L、血清胰島素為25 μU/mL、C-肽為1 ng/mL，IAA陰性，隨訪半年未再發(fā)作低血糖。

患者2，女性，55歲，因“反復(fù)乏力、出冷汗、心悸10余日”入院?；颊呷朐呵?0 d無明顯誘因出現(xiàn)乏力、冷汗、心悸，伴手抖、饑餓感，1周前在當(dāng)?shù)匦l(wèi)生院查血糖為3.3 mmol/L，進(jìn)食后緩解。入院前以上癥狀反復(fù)發(fā)作，多于三餐前及夜間發(fā)作，每次進(jìn)食約10余分鐘后可緩解。入我院查血糖為1.66 mmol/L，予葡萄糖注射液靜脈注射后緩解。既往半年前查FT38.7 pmol/L，TSH 0.15 mIU/L，抗甲狀腺過氧化物酶抗體(TPO-Ab) 315.0 IU/L，TSH受體抗體(TRAb)陰性，診斷為橋本甲狀腺炎，但當(dāng)?shù)蒯t(yī)院按“Graves病”予口服甲巰咪唑治療，20 d后患者自行停藥。本次入院前20 d患者重新開始服用甲硫咪唑。否認(rèn)糖尿病病史，未曾服用降糖藥物及注射胰島素。查體示甲狀腺未捫及腫大，質(zhì)軟，活動(dòng)度可，心率83次/min。OGTT延時(shí)試驗(yàn)檢測(cè)0、30、60、120、180、240、300 min時(shí)的血糖分別為4.16、9.73、11.85、12.30、4.56、1.54、2.60 mmol/L，同步C-肽分別為7.550、8.570、9.440、10.460、9.120、8.828、7.650 nmol/L。同步血清胰島素釋放7個(gè)點(diǎn)均>6 945 pmol/L。甲狀腺功能7項(xiàng)：TPO-Ab 299.60 IU/L，余正常。IAA為43.64 IU/mL(正常值0～20 IU/mL)，胰島細(xì)胞抗體及谷氨酸脫羧酶抗體均為陰性。胰腺CT掃描未見明顯異常。甲狀腺彩超示甲狀腺占位性病變，考慮結(jié)節(jié)性甲狀腺腫。診斷為IAS。入院后因甲狀腺功能指標(biāo)基本正常，停用甲巰咪唑，同時(shí)進(jìn)低碳水化合物飲食及少食多餐，密切監(jiān)測(cè)血糖。入院后第2、3、10日共出現(xiàn)4次低血糖，為凌晨或餐前發(fā)作，發(fā)作時(shí)血糖分別為1.6、2.1、2.6、2.0 mmol/L，口服葡萄糖治療后緩解。患者出院后隨訪2個(gè)月，復(fù)查空腹血糖6.23 mmol/L，C-肽1.9 nmol/L，血清胰島素3 439 pmol/L，IAA為32.29 IU/mL，甲狀腺指標(biāo)正常，偶有低血糖的發(fā)生。

2　討論

IAS是在自身免疫缺陷的基礎(chǔ)上，大多數(shù)由含巰基的藥物誘發(fā)產(chǎn)生IAA而引起的臨床綜合征，反復(fù)發(fā)作性低血糖、血清胰島素水平升高以及IAA陽(yáng)性是本病的特點(diǎn)。該病是一種少見疾病，國(guó)內(nèi)至2015年報(bào)道僅有90余例。但由于近年Graves病發(fā)病率呈增高趨勢(shì)，且甲巰咪唑是最常用的抗甲狀腺藥物，因此IAS的發(fā)病率也逐漸增加。

IAS的發(fā)病機(jī)制尚未明確。目前認(rèn)為，IAS屬于自身免疫性疾病，常在自身免疫缺陷的基礎(chǔ)上由一定因素所誘發(fā)，并且多合并其他的自身免疫性疾病，其中合并Graves病最常見，少數(shù)伴發(fā)黑棘皮病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、肝炎、潰瘍性結(jié)腸炎及甲狀腺炎等[2]。本病易感基因是攜帶DRBI*0406 的HLA-Bw62/Cw4/DR4基因[3]。該基因的表達(dá)產(chǎn)物可通過促進(jìn)自身免疫反應(yīng)的發(fā)生，從而誘發(fā)IAA的產(chǎn)生，但也有例外，部分表達(dá) DRB1* 0406 基因者沒有患 IAS，推測(cè)IAS 的發(fā)病可能為基因和環(huán)境因素共同作用的結(jié)果。本組2例患者在IAS發(fā)病前均患有Graves病或橋本甲狀腺炎，提示自身免疫缺陷是該病的基礎(chǔ)，在此基礎(chǔ)上，可能該2例患者在基因和環(huán)境因素的作用下發(fā)生了IAS。

含巰基(-SH)藥物(如甲巰咪唑、谷胱甘肽、硫辛酸、青霉胺等)是重要的誘因，均可誘發(fā) IAS，其中報(bào)道最多的是甲巰咪唑所致。巰基與胰島素的S-S鍵相互作用，導(dǎo)致內(nèi)源性胰島素變構(gòu)，誘發(fā)免疫反應(yīng)，從而產(chǎn)生IAA，并與內(nèi)源性胰島素結(jié)合，在一定的條件下，結(jié)合發(fā)生解離，從而導(dǎo)致低血糖的發(fā)生。研究顯示，由甲巰咪唑誘發(fā)的IAS約占62%[4]。某些非巰基化合物(如D860、類固醇、α-干擾素及骨刺消增丸)[5]等也可能誘發(fā) IAS，其機(jī)制尚不明確。研究發(fā)現(xiàn)，Graves病患者服用甲巰咪唑前檢測(cè)IAA均為陰性，而用藥12周有33.8%檢出IAA，用藥24周時(shí)檢出率升至35%[6]，提示并非所有患者服用甲巰咪唑后都可檢出IAA，但是可以肯定的是隨著服藥時(shí)間的延長(zhǎng)，其檢出率更高。但是因?yàn)樽儤?gòu)存在可逆性，只要停用此類藥物，胰島素抗原抗體將逐漸消失，低血糖也隨之緩解。本文2例均有甲巰咪唑服藥史，但患者在服用甲巰咪唑后誘發(fā)IAS的時(shí)間不盡相同?；颊?在服用甲巰咪唑期間無低血糖的發(fā)生，而在停用甲巰咪唑數(shù)月后才出現(xiàn)低血糖，考慮到該患者已連續(xù)服用甲巰咪唑3個(gè)月，推測(cè)該患者已經(jīng)觸發(fā)了免疫反應(yīng)產(chǎn)生了IAA，并且與內(nèi)源性胰島素緊密結(jié)合或者是未達(dá)到飽和，在某一特定的條件下，這種結(jié)合才發(fā)生解離引起低血糖的發(fā)生?；颊?低血糖的發(fā)生不在首次服用甲巰咪唑時(shí)，而是在再次服用該藥后，推測(cè)第一次服藥雖然可能已經(jīng)發(fā)生了免疫反應(yīng)，產(chǎn)生了IAA，但其滴度較低，不足以大量結(jié)合內(nèi)源性胰島素，但若再次服藥后可能進(jìn)一步加強(qiáng)了這種免疫反應(yīng)，滴度逐漸增加從而達(dá)到了能大量結(jié)合內(nèi)源性胰島素的能力，在一定條件下，結(jié)合發(fā)生解離便會(huì)出現(xiàn)低血糖。于璐等[7]報(bào)道，2例患者同樣是首次使用甲巰咪唑治療時(shí)未曾發(fā)生低血糖，再次服用時(shí)才出現(xiàn)低血糖。

IAS患者可來自各年齡段，以40歲以上女性多見，男女發(fā)病率無顯著差異[8]。其典型臨床表現(xiàn)為反復(fù)自發(fā)性低血糖，多發(fā)作于餐后4 ～5 h，也可見于空腹，無明顯時(shí)間規(guī)律，可與胰島素瘤常出現(xiàn)的空腹低血糖相鑒別。本組患者1低血糖發(fā)作時(shí)間無規(guī)律，餐后數(shù)小時(shí)、夜間或清晨均有發(fā)作。患者2低血糖多為凌晨或餐前發(fā)作，均符合以上特點(diǎn)。

研究發(fā)現(xiàn)，IAS反復(fù)發(fā)作低血糖后可出現(xiàn)糖耐量異常或糖尿病[9]。本組患者2行OGTT延時(shí)試驗(yàn)時(shí)即出現(xiàn)了糖耐量異常，與文獻(xiàn)相符。因此，臨床工作中若能及時(shí)鑒別IAS，有助于對(duì)血糖升高原因的判斷，從而提供準(zhǔn)確有效的診治。免疫活性胰島素水平顯著增高是IAS最具特征性的表現(xiàn)[10]。本組2例患者空腹血清胰島素和C-肽水平均顯著增高，進(jìn)一步支持IAS的診斷。因此，對(duì)于反復(fù)出現(xiàn)低血糖的患者應(yīng)詳細(xì)詢問既往史，并常規(guī)檢測(cè)IAA，以提高對(duì)IAS的診斷率，避免誤診及漏診。

IAS診斷標(biāo)準(zhǔn)[11]為：嚴(yán)重自發(fā)性低血糖；發(fā)作時(shí)血糖<2.8 mmol/L；無外源性胰島素治療史；抗胰島素抗體陽(yáng)性；總血清免疫反應(yīng)性胰島素水平顯著升高；OGTT呈糖耐量減低；病理組織學(xué)可見胰島肥大增生；同時(shí)排除胰島素瘤及其他原因所致的低血糖[12]。本組2例患者均表現(xiàn)為反復(fù)低血糖發(fā)作，發(fā)作時(shí)血糖<2.8 mmol/L，血清胰島素水平明顯升高，IAA陽(yáng)性，無外源性胰島素應(yīng)用史，查胰腺CT正常，排除胰島素瘤及其他原因所致的低血糖，IAS診斷明確。

IAS容易誤診和漏診，曾有報(bào)道患者被誤診為胰島素瘤而行手術(shù)。IAS與胰島素瘤的鑒別要點(diǎn)為IAA檢測(cè)，胰島素瘤IAA為陰性，而IAS為陽(yáng)性。高胰島素水平也可見于胰島素受體抗體導(dǎo)致的B型胰島素抵抗，但后者臨床表現(xiàn)為高血糖，與本病表現(xiàn)的低血糖較易鑒別。

IAS治療的最終目的是使IAA轉(zhuǎn)陰，同時(shí)及時(shí)糾正并預(yù)防低血糖的發(fā)生。最關(guān)鍵的治療措施是立即停用可能誘發(fā)IAS的藥物如含巰基藥物。其次，飲食以碳水化合物為主、少量多餐。采取以上措施1～3個(gè)月內(nèi)，大多數(shù)患者可自行逐漸緩解[13]。α-糖苷酶抑制劑可以延緩餐后高血糖誘發(fā)的胰島素分泌，可以改善反復(fù)遲發(fā)的餐后低血糖的發(fā)作[14]。病情不易控制者可給予潑尼松30～60 mg/d口服，待IAA轉(zhuǎn)陰后可逐漸停藥，嚴(yán)重者可行血漿置換。頑固發(fā)作性低血糖而藥物治療無效者可考慮胰腺部分切除[15]。本組患者1給予潑尼松治療并逐漸減量，總共使用6周后停用，隨訪半年未再發(fā)作低血糖；患者2在停用甲巰咪唑半個(gè)月內(nèi)，仍反復(fù)有低血糖的發(fā)生，予口服補(bǔ)糖后緩解，出院后隨訪2個(gè)月偶有低血糖的發(fā)生，但復(fù)查胰島素抗體、C-肽及血清胰島素水平較前明顯下降，考慮治療效果較滿意。

綜上所述，IAS是一種以反復(fù)發(fā)作低血糖為主要表現(xiàn)的自身免疫性疾病，常合并甲狀腺疾病。甲巰咪唑可誘發(fā)該病。胰島素水平及IAA檢測(cè)是診斷該病的主要依據(jù)。

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劉海蔚(E-mail： meimei0085@sina.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.30.017

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1002-266X(2016)30-0054-03

2016-04-12)