李嬋，吳鐵軍

(泰山醫(yī)學(xué)院聊城臨床學(xué)院 聊城市人民醫(yī)院，山東聊城 252000)

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Treg/Th17細(xì)胞亞群與子癇前期關(guān)系的研究進(jìn)展

李嬋，吳鐵軍

(泰山醫(yī)學(xué)院聊城臨床學(xué)院 聊城市人民醫(yī)院，山東聊城 252000)

摘要：子癇前期是妊娠期特有的疾病，對孕產(chǎn)婦及胎兒均有不同程度的遠(yuǎn)期影響。子癇前期發(fā)病機(jī)制不明，近年來的觀點認(rèn)為其發(fā)生、發(fā)展與免疫失衡及炎癥反應(yīng)等因素有關(guān)，尤其與Treg、Th17細(xì)胞亞群的免疫失衡有關(guān)。本文探討Treg、Th17 CD4+T細(xì)胞亞群的生理功能、互相作用機(jī)制及其各自與子癇前期的關(guān)系，旨在明確Treg/Th17免疫平衡失調(diào)在子癇前期發(fā)病機(jī)制中的作用，為臨床治療提供新思路。

關(guān)鍵詞：子癇前期；CD4+T細(xì)胞亞群；Treg；Th17

子癇前期是指妊娠前血壓正常的孕婦于孕期20周以后出現(xiàn)高血壓和蛋白尿，是妊娠期高血壓疾病的五種狀況之一，可累及心、腦、肝、腎和胎盤等重要器官。其病理生理學(xué)基本改變在于全身小動脈痙攣，嚴(yán)重時可因器官缺血缺氧導(dǎo)致孕婦昏迷、腦出血、胎盤早剝、胎兒宮內(nèi)窘迫或死亡等[3]。隨著免疫學(xué)和分子生物學(xué)的發(fā)展，母胎間免疫平衡的維持已經(jīng)轉(zhuǎn)變?yōu)門h1/Th2/Th17/Treg[4]模式共同作用的結(jié)果[4]。近年來研究發(fā)現(xiàn)，Treg、Th17 CD4+ T細(xì)胞亞群及其相關(guān)細(xì)胞因子介導(dǎo)的免疫反應(yīng)參與了子癇前期的病理生理過程[5]。對Treg/Th17細(xì)胞亞群的深入研究有助于進(jìn)一步了解子癇前期的發(fā)病機(jī)制，為其防治提供依據(jù)。

1Treg、Th17的功能及其二者的關(guān)系概述

Treg和Th17同屬于CD4+T淋巴細(xì)胞亞群。1995年Sakaguchi發(fā)現(xiàn)的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞Treg(CD3+CD4+CD25+CD127 loFoxp3+)[6]和2006年Weaver發(fā)現(xiàn)的Th17(CD4+ Th17)細(xì)胞[7]分別為抗炎和促炎細(xì)胞，二者發(fā)現(xiàn)更新了CD4+T細(xì)胞亞群的分類。Treg和Th17在正常人體內(nèi)表達(dá)數(shù)量較少，生理情況下兩者的表達(dá)保持相對平衡狀態(tài)，在分化發(fā)育及功能上相互影響和制約，在自身免疫穩(wěn)態(tài)的維持、移植耐受、腫瘤免疫、變態(tài)反應(yīng)性疾病及感染免疫等方面發(fā)揮重要作用[8]。

1.1Treg自1995年日本學(xué)者Sakaguchi等首次在小鼠體內(nèi)發(fā)現(xiàn)Treg細(xì)胞以來，已有研究表明Treg細(xì)胞在自身免疫耐受的維持中發(fā)揮重要作用[8]。正常情況下Treg的表達(dá)雖僅占人體外周血單核細(xì)胞的1%~2%，但卻具有重要調(diào)節(jié)功能，表現(xiàn)為免疫無反應(yīng)性和免疫抑制性,其表達(dá)水平和功能的穩(wěn)態(tài)有助于機(jī)體免疫系統(tǒng)對自身抗原的刺激建立良好的耐受狀態(tài)，防止自身免疫性疾病發(fā)生[9]。Treg細(xì)胞可以通過兩種不同的機(jī)制介導(dǎo)自身免疫耐受和抑制炎癥反應(yīng)，包括直接細(xì)胞接觸和分泌抑制性細(xì)胞因子兩種方式，前者主要是通過表達(dá)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4、糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)型腫瘤壞死因子受體交聯(lián)蛋白等，與T細(xì)胞的共刺激配體結(jié)合后產(chǎn)生抑制信號，后者是活化的初始CD4+T細(xì)胞在大量TGF-β單獨作用下，經(jīng)由信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子-5通路上調(diào)轉(zhuǎn)錄因子叉狀頭轉(zhuǎn)錄因子(FoxP3)，分泌IL-10和TGF-β等細(xì)胞因子而發(fā)揮免疫抑制作用，共同維持機(jī)體的免疫平衡[10]。

1.2Th17Th17細(xì)胞的表達(dá)占正常人體外周血單核細(xì)胞的0.5%左右，在機(jī)體發(fā)生擴(kuò)大的炎癥反應(yīng)時顯著升高。在免疫應(yīng)答中，機(jī)體接受抗原刺激，初始CD4+T細(xì)胞在抗原提呈細(xì)胞IL-6和TGF-β的共同作用下，經(jīng)由詹納斯蛋白酪氨酸激酶/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子-3通路上調(diào)維甲酸受體相關(guān)孤兒受體(ROR-γt)的表達(dá)，分泌IL-6、IL-17A、IL-17F、IL-21、IL-22及TNF-α等細(xì)胞因子，通過聚集、活化中性粒細(xì)胞釋放前炎癥因子參與機(jī)體炎癥反應(yīng)性疾病，增強(qiáng)機(jī)體對細(xì)胞外病原菌感染的防御功能，并且在自身免疫性疾病、腫瘤免疫和移植排斥反應(yīng)中起重要作用[11]。

1.3Treg與Th17的關(guān)系Treg和Th17在人體內(nèi)表達(dá)的數(shù)量較少，但具有重要的免疫調(diào)節(jié)作用。在自身免疫穩(wěn)態(tài)的維持、移植耐受、腫瘤免疫、變態(tài)反應(yīng)性疾病及感染免疫等方面發(fā)揮重要作用[12,13]。二者有以下免疫學(xué)特點：①共同的分化來源、相似的信號傳導(dǎo)通路：同屬CD4+T細(xì)胞亞群，均由原始T細(xì)胞誘導(dǎo)分化而來，TGF-β單獨存在時誘導(dǎo)初始T細(xì)胞分化為Treg細(xì)胞，TGF-β和IL-6的共存情況下使初始T細(xì)胞分化為Th17。②表面標(biāo)志物表達(dá)特點：Treg細(xì)胞無特異表面標(biāo)志，高表達(dá)CD25，低表達(dá)CD45RB，組成性表達(dá)CTLA-4、GITR等，F(xiàn)oxP3被看作Treg成熟和發(fā)揮作用的關(guān)鍵分子。Th17特異性分泌IL-17，表面表達(dá)CD4、CD45 RO、CCR4、CCR6、IL-23R、CD161等[14]。③作用途徑：Treg可通過直接細(xì)胞接觸及分泌抗炎介質(zhì)發(fā)揮負(fù)相免疫調(diào)控、抗炎作用。Th17為促炎細(xì)胞，分泌IL-17，在機(jī)體的炎癥反應(yīng)中起重要作用。④作用特點：Th17與Treg細(xì)胞在自身免疫性疾病中的作用是完全相反的。Th17細(xì)胞可以引起自身免疫病，而Treg細(xì)胞通過維持自身免疫耐受和控制自身活化的CD4+T細(xì)胞的增殖來抑制免疫病的發(fā)展。因為Th17和Treg細(xì)胞的信號通路相近，通過調(diào)節(jié)FoxP3 /RORγt的平衡，來調(diào)控Treg和Th17細(xì)胞平衡，其結(jié)果是保證了機(jī)體免疫狀態(tài)的相對穩(wěn)定，使機(jī)體在免疫應(yīng)答網(wǎng)絡(luò)中處于一種精細(xì)而復(fù)雜的免疫穩(wěn)態(tài)中。

2Treg/Th17平衡失調(diào)與子癇前期的關(guān)系

妊娠是一種成功的半同種異體移植現(xiàn)象，母體對胎兒的免疫耐受既能保證攜帶父源性抗原的胚胎免受母體排斥，又能抵抗病原微生物的感染[15]。母胎間免疫耐受平衡成為胚胎在子宮內(nèi)著床至分娩的必要條件。一旦任意一個免疫階段平衡打破，就會導(dǎo)致病理妊娠如自發(fā)性流產(chǎn)、子癇前期、胎兒宮內(nèi)生長遲緩等。自從1976年James提出妊娠高血壓綜合征免疫適應(yīng)不良學(xué)說后，大量研究證實子癇前期的發(fā)生與CD4+ T細(xì)胞的免疫平衡失調(diào)有關(guān)，尤其認(rèn)為與母胎界面Treg/Th17及其相關(guān)細(xì)胞因子平衡失調(diào)有密不可分的聯(lián)系。

有研究認(rèn)為，妊娠可劃分為注入(以炎癥為特征)、活性妊娠(以抗炎為特征)、分娩(再次以炎癥為特征)三個階段[16]。大量研究證實，炎癥是胚胎成功著床的必要條件，但過度擴(kuò)大的炎癥反應(yīng)可引起胚胎發(fā)育異常。而胚胎著床期間炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)主要依靠Treg細(xì)胞介導(dǎo)的免疫耐受。不少學(xué)者通過實驗證實，正常妊娠的小鼠較未孕小鼠體內(nèi)Treg細(xì)胞數(shù)量明顯增多，而Treg細(xì)胞增殖不良的小鼠有明顯流產(chǎn)傾向，但通過移植正常妊娠小鼠的Treg細(xì)胞可以防止流產(chǎn)的發(fā)生[17]。Dimova等[18]研究證明，人類早孕期蛻膜組織中存在豐富的CD4+CD+25Treg細(xì)胞。Steinborn等[19]、Toldi等[20]的研究證實，與正常晚孕期婦女相比子癇前期患者外周血中Treg的數(shù)量明顯減少。這些都說明Treg對維持妊娠的成功起重要作用。但也有研究認(rèn)為，Treg細(xì)胞的表達(dá)在正常晚孕期婦女及子癇前期患者間無明顯差異[21]。雖然人類妊娠期Treg細(xì)胞誘導(dǎo)免疫耐受的機(jī)制尚不完全明確，但大量研究發(fā)現(xiàn)Treg細(xì)胞分泌分IL-10、TGF-β在妊娠的維持中起到了重要作用[22]。人類早孕期蛻膜組織中可產(chǎn)生大量的IL-10，可通過下調(diào)多種致炎因子如TNF-α來調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，進(jìn)而在胚胎植入過程中抑制炎癥反應(yīng)引起的病理妊娠，從而起到保護(hù)胚胎的目的。TGF-β通過抑制多種炎癥因子并參與子宮內(nèi)膜蛻膜化過程，在妊娠維持中起重要作用。

Th17細(xì)胞特異性分泌IL-17，它的高表達(dá)突出體現(xiàn)體內(nèi)免疫紊亂。有研究認(rèn)為Th17參與胚胎著床及分娩前滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤過程中的炎癥反應(yīng)[23]。Toldi等[24]研究顯示，在子癇前期孕婦體內(nèi)發(fā)現(xiàn)Th17表達(dá)水平增高，表明Th17過表達(dá)導(dǎo)致的免疫紊亂可能與子癇前期的發(fā)病有關(guān)。大量研究發(fā)現(xiàn)，反復(fù)自然流產(chǎn)(RSA)患者絨毛、蛻膜及外周血中Th17細(xì)胞數(shù)量明顯高于正常對照組，說明Th17在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)中起到了關(guān)鍵性的作用[25]，而子癇前期與RSA等妊娠期并發(fā)癥有相似的發(fā)病機(jī)制，據(jù)此推測Th17的高表達(dá)在子癇前期的發(fā)病機(jī)制中有關(guān)鍵作用。

大量研究表明，Th17細(xì)胞、Treg細(xì)胞及其表達(dá)的相關(guān)細(xì)胞因子共同參與了許多感染、自身免疫性疾病、腫瘤的發(fā)生發(fā)展。據(jù)此推測Th17細(xì)胞與Treg細(xì)胞間的比例失衡及隨后導(dǎo)致的免疫平衡失調(diào)對妊娠結(jié)局有重要影響。到目前為止，有關(guān)Th17細(xì)胞及Treg細(xì)胞在正常妊娠的維持及各種妊娠期疾病中表達(dá)水平的研究越來越多，有助于進(jìn)一步了解Treg/Th17及其相關(guān)細(xì)胞因子失衡在子癇前期發(fā)病機(jī)制中的作用。

綜上所述，Treg與Th17的關(guān)系十分復(fù)雜，其雖只是巨大免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)中的一小部分，但在妊娠的成功維持中起到了重要作用。隨著研究的深入，目前已經(jīng)形成了Th1/Th2/Th17/Treg共同介導(dǎo)的妊娠期免疫平衡效應(yīng)機(jī)制，任何一方失衡必然導(dǎo)致病理妊娠的發(fā)生。對于Treg/Th17來說，其相關(guān)細(xì)胞因子間表達(dá)的不協(xié)調(diào)對妊娠結(jié)局也有重要的影響。所以，對于Treg和Th17細(xì)胞表達(dá)失調(diào)在妊娠期高血壓中所起的作用及相關(guān)細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)機(jī)制仍需要更為深入的研究。通過免疫學(xué)方法調(diào)節(jié)Treg和Th17的表達(dá)可為妊娠期疾病的預(yù)防、診斷及治療提供新的思路。

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(收稿日期：2015-07-24)

中圖分類號：R714.25

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號：1002-266X(2016)04-0100-03

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2016.04.039