王嘉慧,孫博,王丹,劉雪飛
(1大連醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院,遼寧大連116011;2山東省醫(yī)學影像學研究所;3山東大學附屬省立醫(yī)院)
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MMP-9在心臟移植物血管病變中的作用研究進展
王嘉慧1,孫博2,王丹3,劉雪飛3
(1大連醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院,遼寧大連116011;2山東省醫(yī)學影像學研究所;3山東大學附屬省立醫(yī)院)
心臟移植物血管病變(CAV)是影響心臟移植物能否長期存活的主要并發(fā)癥,由于心肌缺血通常為無癥狀性,因此CAV的早期診斷比較困難。基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-9)在心臟移植物內(nèi)明顯高表達,且與炎癥因子分泌、免疫細胞浸潤、纖維化及心臟移植排斥程度呈正相關(guān),因此血清MMP-9可作為CAV早期病理變化及診斷的預(yù)測指標。MMP-9參與CAV發(fā)生發(fā)展的機制包括:促進血管平滑肌細胞形態(tài)和功能改變、促進心室及血管重構(gòu)、加重炎癥反應(yīng)、參與心肌缺血再灌注損傷、誘發(fā)心血管意外、促進心臟移植后急性排斥反應(yīng)的發(fā)生。研究證明通過降低MMP-9水平及活性,可抑制心室重構(gòu)、抗炎、改善心肌缺血再灌注損傷、預(yù)防心血管事件發(fā)生、抑制心臟移植后排斥反應(yīng)等,這些作用均有利于心臟移植后防治CAV的發(fā)生發(fā)展,為該疾病的預(yù)防和治療提供新的靶點。
基質(zhì)金屬蛋白酶9;心臟移植血管病變;心臟移植
心臟移植是目前治療終末期心力衰竭患者最有效的手段。心臟移植物血管病變(CAV)是心臟移植的常見并發(fā)癥,是多種免疫和非免疫因素參與并相互作用的復雜病理過程,其發(fā)病機制目前尚未完全闡明。據(jù)報道,心臟移植后CAV的5年發(fā)病率約為30%,10年發(fā)病率約為50%,是導致移植失敗和患者死亡的重要原因之一[1]。基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)是一類鋅離子依賴性肽鏈內(nèi)切酶家族,其主要功能是降解細胞外基質(zhì),在CAV的發(fā)生、發(fā)展過程中起關(guān)鍵作用?;|(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-9)是MMPs家族重要成員,心臟移植后移植物內(nèi)MMP-9表達水平明顯升高,并與炎癥、纖維化及心臟移植排斥程度呈正相關(guān)。血漿(清)MMP-9水平已被證實與多種心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[2]?,F(xiàn)將MMP-9在CAV中的作用研究進展綜述如下。
CAV的病理特征為反復的血管內(nèi)皮損傷,內(nèi)膜增生和血管平滑肌細胞增殖,血管內(nèi)膜同心圓樣增厚,內(nèi)皮細胞凋亡、炎性細胞浸潤、細胞外基質(zhì)的降解重塑,最終導致血管腔阻塞[3]。MMP-9參與CAV發(fā)生、發(fā)展的機制主要涉及到以下幾個方面:①促進血管平滑肌細胞形態(tài)和功能改變,促進心室及血管重構(gòu)。MMP-9通過降解和重塑細胞外基質(zhì)周圍細胞,促進血管損傷后平滑肌細胞增殖和遷移[4];通過調(diào)控細胞外基質(zhì)中膠原成分的合成與降解,誘導血管平滑肌細胞形態(tài)和功能發(fā)生改變,繼而啟動血管重構(gòu)過程[5]。有研究顯示,MMP-9參與心肌梗死后左室重塑,巨噬細胞中MMP-9缺失或過表達均可抑制心臟重塑過程的進展。②加重炎癥反應(yīng)。MMP-9作為炎性細胞因子,可釋放、活化大量的生長因子和細胞因子,激活黏著斑激酶、磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B等信號轉(zhuǎn)導通路,進而促進血管平滑肌增殖;血管炎癥早期釋放的TNF-α、IL-6等炎癥因子能促進MMP-9表達,而過表達MMP-9可降解細胞外基質(zhì)、破壞基膜,肌纖維完整性遭到破壞,炎性細胞浸潤到更深層次的組織中,出現(xiàn)肌纖維壞死及吞噬現(xiàn)象等一系列病理改變[6]。③參與心肌缺血再灌注損傷。心肌缺血再灌注損傷常發(fā)生于心臟移植、冠脈搭橋、冠脈腔內(nèi)成形術(shù)后等,是困擾臨床的嚴重并發(fā)癥。研究證明,在心肌缺血再灌注損傷過程中MMP-9蛋白和mRNA表達明顯增強并參與其病理進程。Yamani等[7]報道,MMP-9在心臟移植后心肌缺血性損傷時被激活,然后參與CAV的發(fā)生發(fā)展。④誘發(fā)心血管意外。MMP-9是影響動脈粥樣斑塊穩(wěn)定性的主要基質(zhì)蛋白酶,MMP-9表達升高可導致斑塊纖維帽變薄,引起動脈粥樣硬化斑塊破裂,且被認為是不穩(wěn)定型心絞痛及心血管意外的預(yù)測指標[8]。⑤促進心臟移植后急性排斥反應(yīng)(CAR)的發(fā)生。CAR增加了心臟移植向CAV發(fā)展的可能[9]。研究發(fā)現(xiàn),心臟移植后移植物內(nèi)MMP-9表達明顯增強,且與心臟移植排斥程度、炎癥因子(IL-6、TNF-α等)、免疫細胞浸潤程度呈正相關(guān)。另有研究證實,移植物中SYND-1和MMP-9表達始終與人心臟移植后炎癥、纖維化和CAR程度呈明顯正相關(guān)[10]。
CAV的早期診斷比較困難,由于早期心肌缺血通常無明顯癥狀,當心肌缺血癥狀明顯時,CAV可能已經(jīng)進入晚期。當前常規(guī)篩查和診斷CAV的金標準是血管內(nèi)超聲和冠狀動脈造影,但這些侵入性檢查為有創(chuàng)性的,花費大,造成患者不適,且有血管造影相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生的可能。所以人們開始研究應(yīng)用一些血清學指標預(yù)測CAV病情的發(fā)展,如血清VEGF-C、VEGF-A及血管生成相關(guān)因子等。血漿(清)MMP-9也可用于預(yù)測CAV相關(guān)病理變化,如心血管重塑、冠狀動脈疾病、心臟老化、主動脈硬化、早期靜脈移植物再狹窄、血管炎癥等。Marchesi等[11]對10個研究(共研究了778例高血壓患者和669例對照)做出的Meta分析表明,血漿MMP-9水平可作為高血壓患者發(fā)生心血管重塑的生物標志物。高血壓患者血清MMP-9水平增高且MMP-9在高血壓疾病進程的早期階段即被活化,導致膠原蛋白分解及動脈擴張[12]。血漿MMP-9水平在ST段抬高型心肌梗死的早期診斷和短期預(yù)后的價值已被Guo等[13]研究證實。血清MMP-9、CRP、IL-6可作為心肌梗死發(fā)生風險的標志物。研究證實,高水平的MMP-9在急性心肌梗死的早期階段及心力衰竭發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用,發(fā)生心肌梗死后幾分鐘內(nèi)MMP-9水平就會提高,并在心肌梗死1周內(nèi)保持水平增高,這與中性粒細胞增多以及之后2~4 d巨噬細胞的浸潤相關(guān)。Chiao等[14]認為,MMP-9是心臟老化的一個潛在的血漿標記物?,F(xiàn)有研究證明,MMP-9高水平人群患嚴重動脈粥樣硬化的風險增加,MMP-9水平升高與動脈粥樣硬化患者心血管病死亡率高度相關(guān)。通過研究頸動脈粥樣硬化患者血清MMP-9與動脈硬化程度的關(guān)系,證明MMP-9與斑塊積分與斑塊不穩(wěn)定性高度相關(guān),并且具有濃度依賴性。MMP-9亦被報道參與早期靜脈移植物的再狹窄,盡管這些患者之前未發(fā)生過心肌梗死及各種心血管疾病的急性并發(fā)癥[15]。此外血清MMP-9水平被認為是一個敏感的炎性指標,其表達水平在某些炎癥條件 (如顳動脈炎、大動脈炎、川崎病)顯著升高。以上研究均提示,血清MMP-9可作為CAV早期病理變化及診斷的預(yù)測指標。
近年來研究發(fā)現(xiàn),通過抑制MMP-9蛋白活性,可有效抑制心室重構(gòu)、抗炎、改善心肌缺血再灌注損傷、預(yù)防心血管事件的發(fā)生、抑制心臟移植后排斥反應(yīng),這些作用均有利于延緩心臟移植后CAV的發(fā)生發(fā)展,達到改善患者預(yù)后的目的。
3.1抑制心室重構(gòu)明膠酶譜分析證實,多西環(huán)素能在一定程度上抑制心肌細胞MMP-2、MMP-9的活性,減少MMPs對細胞外基質(zhì)的降解和重塑,減輕心肌纖維化,減小梗死面積,進而改善心肌梗死大鼠的心功能、抑制心室重構(gòu)[16]。大劑量瑞舒伐他汀可降低心肌組織MMP-9表達,下調(diào)左室舒張期末內(nèi)徑、左室收縮期末內(nèi)徑、左室舒張末期容積、左室收縮末期容積,進而減輕心室重構(gòu)過程,改善心功能。高血壓患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用纈沙坦,血清MMP-9、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑-1(TIMP-1)水平與左室質(zhì)量指數(shù)、相對室壁厚度均顯著下降且呈明顯正相關(guān),提示纈沙坦可能通過降低MMP-9、TIMP-1表達發(fā)揮逆轉(zhuǎn)高血壓心肌纖維化、改善左室重構(gòu)的作用。
3.2抗炎作用研究證明,IFN-γ能抑制大鼠心肌組織及血清MMP-9水平,抑制心肌的慢性炎癥,改善心功能。急性冠脈綜合征患者在應(yīng)用基礎(chǔ)治療外,加用心脈通膠囊可抑制MMP-9,降低高敏C反應(yīng)蛋白,從而減少細胞外基質(zhì)降解,達到減輕炎癥細胞浸潤及穩(wěn)定斑塊的作用[17]。
3.3改善心肌缺血再灌注損傷烏司他丁可明顯減輕體外循環(huán)期患者圍手術(shù)期(主動脈阻斷前1 min至體外循環(huán)后6 h)血漿MMP-9的過度釋放,減輕心肌缺血再灌注損傷。高劑量抗凝護心Ⅱ號可有效降低實驗性大鼠心肌缺血再灌注損傷模型中心肌細胞MMP-9的表達與分泌,從而發(fā)揮改善心肌缺血再灌注損傷的作用。
3.4預(yù)防心血管事件早期瑞舒伐他汀治療可有效下調(diào)急性冠脈綜合征患者外周血單核細胞MMP-9的表達,且呈劑量依賴性,在穩(wěn)定斑塊、預(yù)防冠狀動脈粥樣硬化斑塊基質(zhì)成分降解和破裂及心血管事件發(fā)生方面有十分重要的作用。文獻報道,2型糖尿病合并急性心肌梗死患者血清MMP-9和C反應(yīng)蛋白水平較對照組升高,服用心可舒28 d后,心血管事件發(fā)生率降低,血清MMP-9和C反應(yīng)蛋白水平降低。說明長期服用心可舒可抑制MMP-9和C反應(yīng)蛋白分泌,對2型糖尿病合并急性心肌梗死患者具有心臟保護作用。此外,電針內(nèi)關(guān)穴、心俞穴可有效降低MMP-9 mRNA表達,降低冠心病模型大鼠冠狀動脈內(nèi)壁脂質(zhì)沉積量,防止不穩(wěn)定型心絞痛及心血管意外的發(fā)生[18]。
3.5抑制心臟移植后排斥反應(yīng)應(yīng)用MMP/ADAM抑制劑(GM6001、強力霉素)可通過調(diào)節(jié)T淋巴細胞活性,顯著提高同種異體心臟移植物生存時間[19]。伊雪等[20]研究證實,摘取供心前30 min,經(jīng)供體大鼠腹腔靜脈輸注N-乙酰半胱氨酸300 mg/kg進行預(yù)處理,對供體心臟移植缺血再灌注損傷具有保護作用,可抑制缺血再灌注損傷導致的移植術(shù)后急性排斥反應(yīng)的加重,其機制可能是通過直接抑制MMP-9活性發(fā)揮作用。
綜上所述,MMP-9表達異常及其對細胞外基質(zhì)的降解在心臟移植后CAV的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮直接或間接作用。血漿(清)MMP-9可作為CAV早期病理變化及診斷的預(yù)測指標,有助于盡早發(fā)現(xiàn)CAV和心力衰竭傾向的高?;颊?,并及時調(diào)整臨床治療方案。通過應(yīng)用MMP-9抑制劑劑降低MMP-9活性,可改善心臟移植的遠期療效。
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孫博(E-mail: sunboy4554@163.com)
10.3969/j.issn.1002-266X.2016.22.039
R654.2
A
1002-266X(2016)22-0102-03
2015-12-31)