程其嬌，陳安海

(遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，貴州遵義563003)

干擾素在原發(fā)性肝癌治療中的應(yīng)用進(jìn)展

程其嬌，陳安海

(遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，貴州遵義563003)

干擾素(IFNs)是一種具有抗病毒、抑制細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡等作用的細(xì)胞因子，臨床上被廣泛用于抗病毒治療。近年研究發(fā)現(xiàn)，IFNs有預(yù)防病毒性肝炎相關(guān)肝癌發(fā)生及肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的作用。本文就IFNs在預(yù)防病毒性肝炎相關(guān)肝癌的發(fā)生及術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移中的作用機(jī)制作一綜述。

原發(fā)性肝癌；干擾素；細(xì)胞凋亡；復(fù)發(fā)；轉(zhuǎn)移

原發(fā)性肝癌(簡稱肝癌)惡性程度高，患者預(yù)后差，5年生存率極低[1]。肝癌起病隱匿，早期臨床表現(xiàn)無特異性，大多數(shù)患者確診時已處于中晚期。對于早期明確診斷者手術(shù)切除、微創(chuàng)治療有一定效果，但術(shù)后復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移率較高。干擾素(IFNs)是1957年Isaacs等在研究流感病毒干擾現(xiàn)象時首次發(fā)現(xiàn)的，是一種具有廣泛生物學(xué)活性的免疫細(xì)胞因子。研究發(fā)現(xiàn)，IFNs不僅具有抗病毒作用，還具有抑制細(xì)胞分裂、調(diào)節(jié)免疫等多種生物學(xué)作用[2]。根據(jù)分泌細(xì)胞、基因序列和氨基酸組成將IFNs分為三大類，Ⅰ類包括IFN-α、IFN-β，Ⅱ類為IFN-γ，Ⅲ類為IFN-λ。近年研究發(fā)現(xiàn)，IFNs對病毒性肝炎相關(guān)肝癌具有一定治療效果。本文結(jié)合文獻(xiàn)就IFNs在病毒性肝炎相關(guān)肝癌中的治療作用及機(jī)制作一綜述。

1 IFNs在病毒性肝炎相關(guān)肝癌中的應(yīng)用

1.1 抑制慢性病毒性肝炎病情進(jìn)展 病毒性肝炎是肝癌發(fā)生的重要危險因素，尤其與乙肝、肝硬化、肝癌的遞進(jìn)發(fā)展關(guān)系密切。目前對引起病毒性肝炎和促進(jìn)肝癌發(fā)生的機(jī)制尚不清楚，可能與病毒基因組整合入宿主肝細(xì)胞基因組引起遺傳學(xué)改變等相關(guān)。因此推測，抗病毒治療用于預(yù)防慢性病毒性肝炎相關(guān)肝癌可能有效。IFNs有抑制病毒復(fù)制作用，可通過與細(xì)胞膜上的IFNs受體結(jié)合誘生多種抗病毒蛋白(如蛋白激酶、磷酸二酯酶等)，阻礙病毒核酸及蛋白的合成而發(fā)揮抗病毒作用[3]。IFNs在病毒性肝炎治療中的效果已得到證實(shí)。如舒雪保[4]研究發(fā)現(xiàn)，IFNs治療慢性乙肝1、3、6個月時，患者HBsAg轉(zhuǎn)陰率、HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率和HBeAg血清轉(zhuǎn)換率均優(yōu)于普通保肝藥；王典[5]采用IFNs治療慢性病毒性肝炎，治療期間患者Ⅲ型前膠原、Ⅳ型膠原、層黏連蛋白及透明質(zhì)酸酶等多項(xiàng)肝纖維化指標(biāo)變化均明顯低于對照組。上述短期IFNs治療乙肝在預(yù)防其發(fā)展為肝硬化、肝癌中有一定效果，但其長期療效尚存在爭論。Seo等[6]將這些爭議歸結(jié)為不可避免的局限性比較研究，主要包括不同基準(zhǔn)特征研究和適度抑制乙肝病毒復(fù)制的IFNs相對核苷及其類似物研究。

1.2 抑制肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移 肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)率高達(dá)60%。術(shù)后3年復(fù)發(fā)率為40%～50%，5年復(fù)發(fā)率為60%～70%，甚至更高，而肝內(nèi)復(fù)發(fā)是大多數(shù)肝癌患者手術(shù)治療后致死的主要原因[7，8]。Sun等[9]研究發(fā)現(xiàn)，IFN-α能夠減少乙肝相關(guān)肝癌患者的術(shù)后復(fù)發(fā)。近年隨著對IFNs研究的不斷深入，IFNs用于預(yù)防肝癌切除術(shù)后和消融術(shù)后復(fù)發(fā)的報道不斷增多。如Zuo等[10]研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞(TACE)聯(lián)合IFN-α治療乙肝后原發(fā)性肝癌，患者的總生存率比單獨(dú)使用TACE者明顯延長，復(fù)發(fā)率亦明顯降低。國內(nèi)劉建平等[11]亦有類似報道。Tsujita等[12]報道，IFNs能降低丙肝后肝癌的復(fù)發(fā)率。IFNs降低術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移率的具體機(jī)制仍不明確，有待于進(jìn)一步研究證實(shí)。

2 IFNs治療肝癌的作用機(jī)制

2.1 影響細(xì)胞周期 腫瘤生長快的原因主要是由于癌細(xì)胞的無限制增殖，且其細(xì)胞周期縮短，細(xì)胞死亡相對或絕對減少。IFNs主要通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和抑制肝癌細(xì)胞周期相關(guān)蛋白表達(dá)等抑制腫瘤細(xì)胞增殖。Maeda等[13]研究發(fā)現(xiàn)，IFN-α在細(xì)胞周期G0/G1期通過依賴INFAR2信號傳導(dǎo)通路(JAK/STAT)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，證實(shí)G0/G1軸系可激活肝癌細(xì)胞，使其在S/G2/M期凋亡，這為G0/G1期細(xì)胞死亡做準(zhǔn)備。這是目前第一個證明IFN-α抗癌作用機(jī)制的研究。近年研究還發(fā)現(xiàn)，IFN-γ可通過增加Cip/CKIs家族相應(yīng)蛋白的表達(dá)而抑制癌細(xì)胞增殖，如p21抑制Cyclin E；CDK2復(fù)合物的激活，阻滯細(xì)胞G1期和S期而發(fā)揮抗腫瘤作用[14]。INF-γ還可通過下調(diào)c-myc、增加Mad1表達(dá)等影響細(xì)胞周期變化、抑制癌細(xì)胞增殖[15，16]。

2.2 誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡 細(xì)胞凋亡是由基因嚴(yán)密調(diào)控細(xì)胞主動參與的一種程序性死亡，以清除體內(nèi)衰老、損傷、多余的細(xì)胞。與細(xì)胞凋亡相關(guān)的基因主要包括抑制凋亡基因和促進(jìn)凋亡基因。作為主要促進(jìn)細(xì)胞凋亡的bax基因，通過抵消抑制凋亡基因bal-2的調(diào)節(jié)來發(fā)揮細(xì)胞凋亡的正反饋調(diào)節(jié)作用[17]。有研究發(fā)現(xiàn)，采用不同濃度IFNs處理肝癌細(xì)胞CBRH-7919，隨著作用時間的延長，肝癌細(xì)胞可出現(xiàn)核固縮、核溶解及核碎裂等一系列較為經(jīng)典的連續(xù)性細(xì)胞凋亡過程以及bax蛋白表達(dá)明顯增加，IFNs誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡的機(jī)制可能與其上調(diào)促進(jìn)細(xì)胞凋亡基因bax蛋白表達(dá)，進(jìn)而加強(qiáng)自身機(jī)體對肝癌細(xì)胞的凋亡作用有關(guān)[18]；IFN-γ通過與膜受體INFGR1/2結(jié)合，激活JAK-STAT1信號通路，從而誘導(dǎo)caspase-1生成，同時上調(diào)p53和p21，抑制細(xì)胞G1/S期轉(zhuǎn)換而促進(jìn)細(xì)胞凋亡[19]。Herzer等[20]發(fā)現(xiàn)，IFN-α對肝癌細(xì)胞株的生長抑制作用，不僅需要PML-NB的感應(yīng)，還需要腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體(TRAIL)在mRNA和蛋白水平上的表達(dá)，RNAi沉默所致的PML在肝癌細(xì)胞中表達(dá)下調(diào)，從而抑制了TRAIL的表達(dá)，阻礙IFN-α誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，證實(shí)了TRAIL在肝癌中作為一種新型PML調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡的下游轉(zhuǎn)錄靶點(diǎn)，也揭示了PML和TRAIL對IFN-α在肝癌中調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡與腫瘤細(xì)胞p53的表達(dá)密切相關(guān)。

2.3 抗腫瘤血管生成 肝癌組織中新生血管形成與原發(fā)性肝癌的侵襲、轉(zhuǎn)移及術(shù)后復(fù)發(fā)有關(guān)；血管生成因子[如血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、肝細(xì)胞生長因子(HGF)等]在血管形成方面扮演著重要角色。有研究證實(shí)，IFNs可通過下調(diào)VEGF和抑制HGF表達(dá)，發(fā)揮抗腫瘤血管形成作用[21]；轉(zhuǎn)錄因子Sp1在腫瘤組織中有異常表達(dá)和活化，可參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移[22]。近年研究發(fā)現(xiàn)，Sp1可通過與VEGF啟動子特異性結(jié)合，導(dǎo)致VEGF下游基因過度表達(dá)，從而上調(diào)VEGF，增強(qiáng)腫瘤血管生成，促進(jìn)癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移[23]；IFN-α可下調(diào)肝癌細(xì)胞株MHCC97H中Sp1的活性及磷酸化水平[24]。以上研究說明，IFNs可能通過影響肝癌組織Sp1的表達(dá)和活性，間接下調(diào)VEGF表達(dá)，發(fā)揮抑制血管生成作用。因此，在一定程度上Sp1可作為預(yù)測IFN-α治療肝癌效果的指標(biāo)。

2.4 其他 ①干擾素刺激基因15(ISG15)：ISG15是一種類泛素蛋白基因，受IFN-α轉(zhuǎn)錄的調(diào)節(jié)。研究發(fā)現(xiàn)，ISG15異常表達(dá)可增加整體蛋白泛素化，通過上調(diào)腫瘤抑癌基因蛋白表達(dá)促進(jìn)肝癌細(xì)胞凋亡[25]。但Li等[26]研究認(rèn)為，ISG15能夠引發(fā)肝癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移。上述研究對ISG15治療肝癌的作用存在爭議。有待進(jìn)一步設(shè)計更加嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膶?shí)驗(yàn)加以證實(shí)。②免疫調(diào)節(jié)：晚期原發(fā)性肝癌患者病情進(jìn)展迅速，與機(jī)體免疫損傷有著密切關(guān)系。IFNs作為一種重要的免疫調(diào)節(jié)劑，早期研究證實(shí)其可通過促進(jìn)癌細(xì)胞表面主要組織相容性復(fù)合體表達(dá)，提高Th細(xì)胞、APC以及CTL等靶細(xì)胞對癌細(xì)胞的識別作用，減弱癌細(xì)胞逃避機(jī)制而發(fā)揮抗腫瘤作用[27，28]。近年黃得校等[29]采用大劑量IFNs聯(lián)合TACE治療肝癌，患者血清T細(xì)胞亞群明顯升高，如CD3+、CD4+、NK細(xì)胞比例等。由此推測，IFNs可加速人NK細(xì)胞增殖，從而增強(qiáng)NK細(xì)胞與靶細(xì)胞的黏合，直接非特異性地溶解腫瘤細(xì)胞。

綜上所述，IFNs可通過抑制病毒復(fù)制及肝細(xì)胞纖維化控制慢性病毒性肝炎病情進(jìn)展；通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、影響細(xì)胞周期和抑制腫瘤血管形成等降低肝癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，有望成為一種新型的抗腫瘤藥物。

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貴州省科技計劃課題(黔科合SY字[2011]3056號)。

陳安海(E-mail： 490027214@qq.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.24.040

R735.7

A

1002-266X(2016)24-0103-03

2015-12-01)