馬國(guó)成，賈金虎

1.蘭州軍區(qū)蘭州總醫(yī)院呼吸內(nèi)科，蘭州 730050；2.甘肅省酒泉市人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科，甘肅 酒泉 735000

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*通信作者

穿心蓮內(nèi)酯治療膿毒癥機(jī)制的研究進(jìn)展

馬國(guó)成1，賈金虎2*

1.蘭州軍區(qū)蘭州總醫(yī)院呼吸內(nèi)科，蘭州 730050；2.甘肅省酒泉市人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科，甘肅 酒泉 735000

[摘要]穿心蓮內(nèi)酯為中藥爵科植物穿心蓮的有效成分之一，既往研究提示，穿心蓮內(nèi)酯具有抗氧化、抗炎、抗腫瘤、調(diào)節(jié)免疫等作用，因其作用靶點(diǎn)及作用途徑較多，臨床上用于感染性疾病及部分自身免疫性疾病的治療，已成為膿毒癥治療領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，積極研究探討穿心蓮內(nèi)酯對(duì)膿毒癥治療的作用機(jī)制，可為膿毒癥的中醫(yī)輔助治療提供理論依據(jù)及策略。

[關(guān)鍵詞]穿心蓮內(nèi)酯；膿毒癥；炎性因子

0引言

穿心蓮內(nèi)酯是清熱解毒類中藥穿心蓮的活性成分，具有清熱解毒、涼血合營(yíng)、消腫止痛的功效，臨床用于多種感染性疾病的診療[1]。近年來(lái)，在中西醫(yī)結(jié)合菌毒共治理論的指導(dǎo)下，穿心蓮內(nèi)酯逐漸應(yīng)用于感染性疾病的治療，多項(xiàng)研究均提示穿心蓮內(nèi)酯可以減輕膿毒癥患者的炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)機(jī)體促炎因子的水平，調(diào)節(jié)感染患者的免疫功能[2]，在膿毒癥診療領(lǐng)域具有較好前景。

1穿心蓮內(nèi)酯的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及藥代學(xué)特性

穿心蓮內(nèi)酯屬于二萜類五元內(nèi)酯，分子式為C20H30O5，具有內(nèi)酯環(huán)反應(yīng)特征，其濃度在穿心蓮葉中最高，可達(dá)1.84%[3]。強(qiáng)酸或強(qiáng)堿環(huán)境均能破壞穿心蓮內(nèi)酯的有效成分[4]，穿心蓮內(nèi)酯溶解度低，口服吸收欠佳，注射給藥2 h左右血藥濃度可達(dá)高峰，半衰期為6.6 h[5]，72 h后基本消除[6]?？诜┬纳弮?nèi)酯主要在小腸以被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的形式吸收[7]，吸收入血后約55%可與血漿蛋白結(jié)合，分布到血運(yùn)豐富的組織器官，而雙鍵的磺酸化途徑為穿心蓮內(nèi)酯在體內(nèi)代謝的主要途徑[8]，其反應(yīng)主要發(fā)生在α、β不飽和內(nèi)酯的β碳以及19、3位羥基上，同時(shí)伴有一些異構(gòu)化現(xiàn)象，葡萄糖醛酸、硫酸化和脲結(jié)合產(chǎn)物為其在人體內(nèi)的主要代謝產(chǎn)物，89%的穿心蓮內(nèi)酯活性成分主要通過(guò)腎臟及糞便排出[9]。

2穿心蓮內(nèi)酯在膿毒癥治療中的抗炎機(jī)制

炎性因子是膿毒癥等感染性疾病發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的主要始動(dòng)因子及決策因子，在一定程度上決定感染性疾病的預(yù)后。白介素-6 (IL-6)、腫瘤壞死因子-α (TNF-α)為感染性疾病過(guò)程中最為活躍的促炎因子，在機(jī)體發(fā)病的不同階段呈不同的分泌特點(diǎn)[10]；一氧化氮(NO)是與急慢性炎癥關(guān)系最為密切的炎性因子之一[11]；核轉(zhuǎn)錄因子(Nuclear factor-kappa B,NF-κB)是誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)的重要調(diào)控通道。

穿心蓮內(nèi)酯具有調(diào)控NF-κB通道，減少NO產(chǎn)生，減少促炎因子IL-6、TNF-α等促炎因子產(chǎn)生的作用，從而抑制并減輕炎癥反應(yīng)。有研究提示，穿心蓮內(nèi)酯還能抑制脂多糖活化的細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2 (Extracellular signal regulated kinase 1/2，ERK1/2)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，并通過(guò)抑制ERK1/2的磷酸化，從而抑制促炎因子的釋放，減輕組織損傷，并具有減少機(jī)體血管壁炎性滲出的作用[12]。穿心蓮內(nèi)酯可以通過(guò)抑制感染病原體基因被膜的作用而發(fā)揮抑菌作用[13]，穿心蓮內(nèi)酯的抗炎作用可能是通過(guò)調(diào)節(jié)TLR4 mRNA 的表達(dá)來(lái)實(shí)現(xiàn)的[14]，此外，穿心蓮內(nèi)酯具有減輕肺炎鏈球菌等多種病原體引起的發(fā)熱及解熱抗菌作用[15]；對(duì)凝固酶陰性葡萄球菌具有強(qiáng)大的抑菌作用[16]；環(huán)氧化物酶-2(COX-2)是產(chǎn)生炎癥因子前列腺素E的關(guān)鍵酶，而穿心蓮內(nèi)酯可以通過(guò)抑制COX-2的產(chǎn)生間接抑制炎癥因子的產(chǎn)生而發(fā)揮抗炎作用。

免疫球蛋白是感染機(jī)體抗感染的主力軍，在機(jī)體不同感染階段起著啟動(dòng)被動(dòng)自然免疫及體液免疫的作用，能夠促進(jìn)巨噬細(xì)胞的吞噬作用，中和細(xì)菌釋放的毒素，啟動(dòng)人體免疫功能，可以反映感染機(jī)體抗感染能力的強(qiáng)弱，是人體在感染性疾病發(fā)展變化過(guò)程中不同階段免疫應(yīng)答的體現(xiàn)。有研究表明，清熱解毒中藥方劑治療嚴(yán)重感染性疾病的患者后，機(jī)體體內(nèi)的炎性因子水平較治療前下降，而免疫球蛋白含量(以免疫球蛋白IgM明顯)較治療前提高，患者癥狀改善明顯[17]。在感染性疾病特別是膿毒癥的治療中，提高機(jī)體免疫球蛋白的水平，可減輕機(jī)體的炎癥反應(yīng)[18]。有研究報(bào)道，膿毒癥患者是由于機(jī)體促炎和抗炎失衡，免疫抑制造成機(jī)體多器官功能障礙，而穿心蓮能夠調(diào)節(jié)炎性因子的分泌，提高機(jī)體免疫球蛋白的含量，對(duì)提高機(jī)體免疫功能有一定作用[19]?？傊?，穿心蓮內(nèi)酯通過(guò)多靶點(diǎn)、多通路發(fā)揮其抗炎及免疫調(diào)節(jié)作用。

3穿心蓮內(nèi)酯治療膿毒癥的理論依據(jù)

膿毒癥是指在感染基礎(chǔ)上出現(xiàn)的全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，病情危重，病死率高，是臨床上治療的難點(diǎn)之一[20]。感染的病原體以細(xì)菌多見(jiàn)，支原體、衣原體、病毒較少[21]，病原體感染機(jī)體后，機(jī)體通過(guò)啟動(dòng)天然免疫等一系列途徑，識(shí)別抗原-抗體后對(duì)病原體進(jìn)行清除[22]，其中T、B淋巴細(xì)胞及巨噬細(xì)胞起著重要的作用，然而膿毒癥時(shí)，機(jī)體不能通過(guò)自身免疫調(diào)節(jié)清除病原體。炎性因子(特別是促炎因子)在發(fā)病早期觸發(fā)和誘發(fā)膿毒癥發(fā)生和發(fā)展起關(guān)鍵作用[23]。促炎因子(如IL-6、TNF-α等)在炎癥早期就已產(chǎn)生，并且通過(guò)抗原-抗體識(shí)別后，通過(guò)一系列信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑及酶的催化、反應(yīng)，激活細(xì)胞內(nèi)NF-κB等形成細(xì)胞因子的逐級(jí)擴(kuò)大，這些炎性介質(zhì)之間相互交織的最終結(jié)果是通過(guò)機(jī)體自分泌及旁分泌途徑，形成細(xì)胞因子風(fēng)暴[24]，對(duì)膿毒癥患者是一種致命的威脅。另一方面，機(jī)體在產(chǎn)生促炎因子的同時(shí)，通過(guò)啟動(dòng)自身防御機(jī)制相應(yīng)產(chǎn)生一系列抑炎因子(如IL-10等)來(lái)減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)，但有研究證實(shí)，過(guò)多的抑炎治療并不能改善膿毒癥患者的預(yù)后[25]，這也提示在膿毒癥發(fā)病治療過(guò)程中某一階段，機(jī)體可能存在免疫抑制[26]，維持促炎與抑炎的動(dòng)態(tài)平衡及免疫調(diào)節(jié)可能是膿毒癥有效的藥物治療策略。

穿心蓮內(nèi)酯為穿心蓮的主要有效成分之一，可抑制多種病原體細(xì)胞膜合成，通過(guò)抑制脂多糖活化的細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路及ERK1/2的磷酸化，減輕感染機(jī)體促炎因子生成，通過(guò)調(diào)節(jié)TLR4 mRNA的表達(dá)來(lái)減少炎性因子的釋放。穿心蓮內(nèi)酯還能抑制COX-2的活化，間接抑制前列腺素E的表達(dá)及釋放，減少血管炎性因子NO的釋放而預(yù)防血管炎性滲出引起的感染性休克；調(diào)節(jié)免疫球蛋白濃度、預(yù)防感染機(jī)體免疫抑制的出現(xiàn)，通過(guò)機(jī)體天然免疫和被動(dòng)免疫多條途徑發(fā)揮免疫抗感染作用。有研究顯示，穿心蓮內(nèi)酯在治療膿毒癥小鼠模型中，可顯著減輕感染小鼠炎性滲出，具有比阿司匹林溫和的解熱鎮(zhèn)痛作用[27]；也有研究表明，穿心蓮內(nèi)酯在治療銅綠假單胞菌感染引起的膿毒癥患者時(shí)，可降低侵入細(xì)胞內(nèi)的銅綠假單胞菌數(shù)量，減少細(xì)菌感染所致上皮細(xì)胞LDH的釋放及減輕線粒體損傷，降低細(xì)胞損傷程度[28]。綜上所述，穿心蓮內(nèi)酯通過(guò)不同途徑及作用靶點(diǎn)治療膿毒癥，是膿毒癥中醫(yī)輔助治療的有效措施。

4結(jié)語(yǔ)

膿毒癥是臨床上常見(jiàn)的急危重癥，發(fā)病機(jī)制極其復(fù)雜，治療較為棘手，死亡率高，近年來(lái)對(duì)其發(fā)病機(jī)制的研究已成為研究熱點(diǎn)，促炎與抗炎因子的動(dòng)態(tài)平衡及免疫抑制等機(jī)制已成為膿毒癥發(fā)病主要機(jī)制的共識(shí)，但針對(duì)維持促炎與抑炎因子平衡治療及免疫調(diào)節(jié)治療的研究較少。多項(xiàng)研究表明，穿心蓮內(nèi)酯可以抑制促炎因子產(chǎn)生，調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)的多條途徑，對(duì)提高機(jī)體免疫具有一定作用，積極研究穿心蓮內(nèi)酯對(duì)膿毒癥治療的作用機(jī)制，可為膿毒癥階段性合理治療及中醫(yī)輔助治療提供理論依據(jù)，為膿毒癥的中西醫(yī)結(jié)合治療提供新策略。

參考文獻(xiàn)：

[1]尹青,鄧明明.穿心蓮內(nèi)酯抗炎作用機(jī)制研究進(jìn)展[J].廣東醫(yī)學(xué),2014,35(5):786-787.

[2]呂巧莉,涂國(guó)剛,王嘉琦,等.穿心蓮內(nèi)酯的研究進(jìn)展及臨床應(yīng)用[J].南昌大學(xué)學(xué)報(bào),2013,53(1):83-86.

[3]李曙光,葉再元.穿心蓮內(nèi)酯的藥理活性作用[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊,2008,26(5):983-985.

[4]李志亨,路新華,李曉英,等.穿心蓮總內(nèi)酯的研究進(jìn)展[J].時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥,2012,23(11):2854-2856.

[5]Parnassian A,Hovhannisyan A,Mamikonyan G,et al.Pharmacokinetic and oral bioavailability of andrographolide from andrographis paniculata fixed combination kan jiang in rats and human[J].Phytomedicine,2000,7(5):35l-364.

[6]Panossian A.Pharmacokinetic and oral bioavailability of andrographolide from anfrographis paniculasta fixed combination kan jang in rats and human[J].Phytomdedicine,2000(5):351-354.

[7]張英豐,李玉潔,楊慶,等.采用離體外翻腸囊模型進(jìn)行穿心蓮內(nèi)酯的腸吸收特性研究[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志,2010,16(9):107-110.

[8]王芳,翟文婷,李艷麗,等.穿心蓮內(nèi)酯制劑及藥代動(dòng)力學(xué)的研究進(jìn)展[J].中國(guó)藥業(yè),2013,22(9):1-4.

[9]Bothiraja C.Improved bioavailability of orally administered andrographolide from Ph-sensitive nanoparticles[J].Eur J Drug Pharmacokinetic,2011,35(2):123-139.

[10]李明,陳偉強(qiáng),胡太平,等.穿心蓮內(nèi)酯對(duì)巨噬細(xì)胞炎癥因子表達(dá)的影響[J].廣東藥學(xué)院學(xué)報(bào),2010,26(4):423-425.

[11]Iuvone T,Carnuccio R,Di Rosa M.Modulation of granuloma formation by endogenous nitric oxide[J].Eur J Pharmacol,1994,265(12):89-92.

[12]覃林花,呂礁,孔玲,等.穿心蓮內(nèi)酯對(duì)活化巨噬細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的抑制作用[J].中西醫(yī)結(jié)合學(xué)報(bào),2011,9(6):632-637.

[13]劉江,張庚,程慧娟.第六屆全國(guó)中醫(yī)藥免疫學(xué)術(shù)研討會(huì)論文匯編[C].沈陽(yáng):中國(guó)免疫學(xué)會(huì)中醫(yī)藥免疫分會(huì),2011.

[14]李利燕,李洪春,馬萍.穿心蓮內(nèi)酯在銅綠假單胞茵誘導(dǎo)的大鼠肺部感染模型中的抗炎作用及其作用機(jī)制[J].檢驗(yàn)醫(yī)學(xué),2014,29(5):535-538.

[15]陳伶俐.穿心蓮內(nèi)酯基本理化性質(zhì)考察[J].今日藥學(xué),2010,20(1):41.

[16]王志國(guó),王丹巧,于友華,等.組胺致Beagle犬類過(guò)敏反應(yīng)實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ脱芯縖J].中國(guó)中藥雜志,2011,(14):1842.

[17]嚴(yán)晶晶.大承氣湯保留灌腸對(duì)膿毒癥患者血清免疫學(xué)指標(biāo)的影響[J].中西醫(yī)結(jié)合研究,2013,5(3):113-115.

[18]陳文毅,李燕玲,楊自力,等.膿毒血癥對(duì)大鼠外周血樹(shù)突狀細(xì)胞免疫功能的影響[J].廣東醫(yī)學(xué),2013,34(6):848-850.

[19]楊純,蘇美仙.膿毒血癥患者免疫功能的改變與治療對(duì)策[J].醫(yī)學(xué)綜述,2010,16(6):1604-1606.

[20]姚詠明,盛志勇,林洪遠(yuǎn),等.膿毒癥定義及診斷的新認(rèn)識(shí)[J].中國(guó)危重病急救醫(yī)學(xué),2004,16(6):321-324.

[21]覃月秋,廖品琥.重癥急性胰腺炎臟毒癥發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)綜述,2013,19(8):1359-1362.

[22]Medzhitov R.Recognition of microorganisms and activation of the immune response[J].Nature,2007,449(7164):819-826.

[23]王劍,沈立松.Toll樣受體在調(diào)節(jié)性T細(xì)胞增殖和功能中的作用[J].國(guó)際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志,2008,29(4):370-372.

[24]Chenevier-Gobeaux C,Trabattoni E,Elfassy Y,et al.Decisional procalcitonin thresholes are not adapted to elderly patients admitted to the emergence room[J].Biomarkers,2012,17(5):477-481.

[25]Altunhan H,Annagür A,?rs R,et al.Procalcitonin measurement at 24 hours of age may be helpful in the prompt diagnosis of early-onset neonatal sepsis[J].Int J Infect Dis,2011,15(12):854-858.

[26]李敏如,汪根樹(shù),汪國(guó)營(yíng),等.合并膿毒癥的肝移植患者免疫狀態(tài)的變化特點(diǎn)[J]中華醫(yī)學(xué)雜志,2012,92(5):539-540.

[27]夏東利,徐志立,張瑩,等.穿心蓮內(nèi)酯對(duì)小鼠鎮(zhèn)痛抗炎作用的實(shí)驗(yàn)研究[J].兒科藥學(xué)雜志,2013,19(4):1-6.

[28]王靜,華子瑜,沈犁,等.穿心蓮內(nèi)酯對(duì)臨床銅綠假單胞菌感染人支氣管上皮細(xì)胞的干預(yù)研究[J].重慶醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2013,38(10):1194-1198.

Research progress on andrographolide in the treatment of sepsis

MA Guo-chen1,JIA Jin-hu2*

(1.Department of Respiratory,Lanzhou General Hospital of Lanzhou Military Command,Lanzhou 730050,China;2.Department of Respiratory,People′s Hospital of Jiuquan City,Jiuquan 735000,China)

[Abstract]Andrographolide is the effective component of Chinese medicine Prince of plants,and it is proved that andrographolide has antioxidant,anti-inflammatory effect,antitumor and immune regulation effect,so it is applied in treating infectious diseases and autoimmune diseases,especially in the treatment of sepsis.Study on its mechanism of treatment for sepsis can provide theoretical basis and measures for adjuvant treatment for sepsis with Traditional Chinese medicine.

Key words：Andrographolide;Sepsis;Inflammatory factors

收稿日期：2015-08-15

DOI:10.14053/j.cnki.ppcr.201604034