高曉翠，張瑞芹

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院麻醉科，哈爾濱

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150086

非甾體類抗炎藥對惡性腫瘤患者術(shù)后轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的影響

高曉翠，張瑞芹*

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院麻醉科，哈爾濱

[摘要]近年來，全球惡性腫瘤患者的新發(fā)病例和死亡病例呈逐年上升趨勢。臨床上對惡性腫瘤患者的治療仍多以根治性手術(shù)為主。然而，盡管經(jīng)歷手術(shù)，仍有一部分患者術(shù)后存在腫瘤的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)。非甾體類抗炎藥的鎮(zhèn)痛作用較強，近年來關(guān)于其在圍術(shù)期是否具有免疫保護和抑制腫瘤轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的作用備受關(guān)注，現(xiàn)就國內(nèi)外對該類藥物免疫保護和抑制腫瘤轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)作用的基礎(chǔ)和臨床研究作簡要綜述。

[關(guān)鍵詞]非甾體類抗炎藥；惡性腫瘤；轉(zhuǎn)移；復(fù)發(fā)；免疫保護

0引言

非甾體類抗炎藥(Non steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)是一類具有解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎、抗風(fēng)濕作用的藥物。盡管不同種類的NSAIDs結(jié)構(gòu)不完全相同，但其藥理作用、作用機制及不良反應(yīng)相似。其主要、共同的作用機制為通過抑制體內(nèi)的環(huán)氧化酶(Cyclooxygenase，COX)的活性，使局部組織前列腺素(Prostaglandin，PG)的生物合成減少。由于非甾體類抗炎藥的鎮(zhèn)痛作用較強，近年來關(guān)于其在圍術(shù)期是否具有免疫保護和抑制腫瘤轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的作用備受關(guān)注，本文就該類藥物的免疫保護和抑制腫瘤轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)作用的基礎(chǔ)和臨床研究進行總結(jié)分析，現(xiàn)綜述如下。

1導(dǎo)致腫瘤患者術(shù)后轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)的原因

1.1手術(shù)操作惡性腫瘤根治性手術(shù)作為目前惡性腫瘤的主要治療手段，在為患者解除疾病困擾的同時，也可能引起嚴(yán)重的圍術(shù)期疼痛、炎癥反應(yīng)、應(yīng)激反應(yīng)、免疫抑制，甚至導(dǎo)致腫瘤播散、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)。除外手術(shù)操作引起腫瘤細胞脫落、導(dǎo)致種植轉(zhuǎn)移的可能外，還包括如下原因。

1.2炎癥反應(yīng)由手術(shù)進程導(dǎo)致的組織損傷與術(shù)后患者血漿炎癥因子水平的增加密切相關(guān)[1]。這種傷害性感受和炎癥因子之間的級聯(lián)反饋方式，導(dǎo)致血漿促炎細胞因子與抗炎細胞因子的分泌失去平衡。進而發(fā)生的系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)激活，可能導(dǎo)致腫瘤的轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)，這也有利于一些炎癥相關(guān)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移。越來越多的證據(jù)顯示，促炎性的微環(huán)境能夠影響乳腺癌細胞的遠距離轉(zhuǎn)移，尤其是有助于腫瘤細胞粘附于血管內(nèi)皮[2]。炎癥本身即與一些癌癥的發(fā)生密切相關(guān)，其中包括結(jié)腸癌、肝癌、胃癌、前列腺癌和膽囊癌。炎癥可以參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、血管形成、侵襲和轉(zhuǎn)移。研究表明，前列腺素激活炎癥反應(yīng)，能夠促進癌細胞黏附、遷移、侵襲，誘導(dǎo)腫瘤[3]。

1.3免疫抑制由手術(shù)進程導(dǎo)致的組織損傷，可以使患者在圍術(shù)期產(chǎn)生傷害性疼痛感受，還會導(dǎo)致機體應(yīng)激反應(yīng)和免疫功能紊亂。圍術(shù)期抑制免疫系統(tǒng)的因素眾多，其中，急性疼痛可能抑制淋巴細胞調(diào)控的免疫反應(yīng)，并增強手術(shù)因素導(dǎo)致的腫瘤復(fù)發(fā)[2]。另外，全身麻醉以及圍術(shù)期阿片類藥物的應(yīng)用等，可能損害中性粒細胞、巨噬細胞、T淋巴細胞和NK細胞等免疫細胞的功能[4]。此外，手術(shù)引起的應(yīng)激反應(yīng)也可能與惡性腫瘤切除術(shù)患者術(shù)后腫瘤轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)有一定相關(guān)性。因此，針對惡性腫瘤切除術(shù)患者，圍術(shù)期由系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)激活和免疫功能抑制導(dǎo)致的腫瘤轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)值得臨床關(guān)注[5-6]。

2NSAIDs在惡性腫瘤根治術(shù)患者圍術(shù)期抗炎及免疫保護作用

NSAIDs除了抑制PG的合成外，還可抑制炎癥過程中緩激肽的釋放，改變淋巴細胞反應(yīng)，減少粒細胞和單核細胞的遷移和吞噬作用，從而調(diào)控免疫反應(yīng)[7]。細胞因子反應(yīng)是術(shù)后發(fā)生炎癥反應(yīng)的主要步驟，然而大量的炎性細胞因子能夠?qū)е逻^度應(yīng)激。研究表明，炎性細胞因子和抗炎性細胞因子之間的平衡對宿主的免疫防御極其重要。由創(chuàng)傷、疼痛、麻醉、阿片類藥物的應(yīng)用、手術(shù)等引起的機體免疫功能的抑制性改變與術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生關(guān)系密切，因此，臨床醫(yī)生應(yīng)該盡量抑制這種不利的應(yīng)激反應(yīng)和免疫功能的抑制性改變的發(fā)生[8]。多項研究表明，NSAIDs能夠不同程度地抑制這種改變[3,9-12]。

在Adams[13]有關(guān)全膝關(guān)節(jié)成形術(shù)的研究中指出，盡管通過術(shù)后疼痛管理可以使患者達到良好的術(shù)后鎮(zhèn)痛效果，但患者內(nèi)分泌系統(tǒng)和應(yīng)激反應(yīng)等方面的變化仍然不容忽視。因此，Adams把術(shù)后疼痛描述為次應(yīng)力(Secondary stress)，認為圍手術(shù)期的疼痛管理固然重要，但全方位調(diào)控應(yīng)激反應(yīng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)變化才是重點，機體的應(yīng)激反應(yīng)可被抑制PG合成的藥物阻斷。有研究認為，圍手術(shù)期使用NSAIDs能夠抑制應(yīng)激反應(yīng)，具有免疫保護及抗腫瘤作用。Hajime等[3]將氟比洛芬酯與芬太尼隨機對照應(yīng)用于需要長期鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛(>48 h)的術(shù)后重癥監(jiān)護室(ICU)患者，實驗數(shù)據(jù)顯示，在術(shù)后ICU第1天，芬太尼組的自然殺傷細胞的細胞毒作用(NKCC)明顯低于氟比洛芬酯組，第2天升高到與氟比洛芬酯組相當(dāng)?shù)乃剑涣馨图毎麃喨簻y定與血漿腫瘤壞死因子(TNF-α)、白細胞介素(IL)-1β、IL-6、IL-10水平組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。與氟比洛芬酯藥效學(xué)比較，芬太尼有短暫的NKCC抑制作用，提示醫(yī)生在選擇術(shù)后用藥時，應(yīng)牢記這些藥物對患者的潛在免疫抑制作用，尤其是需要長期用藥的患者，如在ICU 觀察治療的患者。在另外一項針對腹腔鏡膽囊切除術(shù)患者的研究中，術(shù)后相應(yīng)時間點應(yīng)用帕瑞昔布鈉的觀察組患者血漿IL-6、皮質(zhì)醇和血糖濃度低于對照組，而IL-10濃度高于對照組。應(yīng)用帕瑞昔布鈉鎮(zhèn)痛有效地減弱了術(shù)中應(yīng)激反應(yīng)，降低血壓、心率的波動幅度[14]。結(jié)果表明，NSAIDs能夠抑制應(yīng)激反應(yīng)，具有免疫保護作用。

3NSAIDs抑制腫瘤轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的可能機制

3.1抑制血管生成研究表明，圍術(shù)期有效的抗炎策略可能對血管生成調(diào)控的癌癥播散有一定抑制作用。阿片類藥物嗎啡臨床常用劑量可以促進血管生成，促進腫瘤生長，但是這一作用可以被塞來昔布抑制[15]。

3.2抑制腫瘤細胞粘附于血管內(nèi)皮促炎性的微環(huán)境能夠影響乳腺癌細胞的遠距離轉(zhuǎn)移，尤其是有助于腫瘤細胞粘附于血管內(nèi)皮,阿司匹林可以顯著地抑制乳腺癌細胞粘附于人臍靜脈內(nèi)皮細胞[13]，另一項研究也證明了阿司匹林可以抑制前列腺癌細胞粘附于內(nèi)皮細胞[14]，從而抑制腫瘤的遠距離轉(zhuǎn)移。另外，對于體內(nèi)模型化學(xué)性肝癌的肺轉(zhuǎn)移，阿司匹林能夠通過減少中袖細胞和血管內(nèi)皮粘附抑制肺轉(zhuǎn)移[16]。

3.3基因水平NSAIDs還可能通過調(diào)控基因表達水平以減少腫瘤的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)。在大鼠模型中，塞來昔布能夠顯著減少循環(huán)血中腫瘤細胞形成的轉(zhuǎn)移灶。人非小細胞肺癌A594細胞株表達高水平的CD44，其CD44水平能夠被IL-1上調(diào)，被塞來昔布下調(diào),另外，該藥物還能夠在體外抑制CD44的表達和細胞外基質(zhì)的粘附[17]。有研究表明，CD133的表達與多種實體性腫瘤的不良預(yù)后和化學(xué)抵抗有關(guān)。接受NSAIDs治療的患者，腫瘤組織中CD133和其他干細胞相關(guān)指標(biāo)表達下降[18]。另有研究發(fā)現(xiàn)，雙氯芬酸和布洛芬[19]有抑制HUVECs 中E-selectin、ICAM-1和 VCAM-1 表達的能力。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，定期使用NSAIDs可降低卵巢癌的發(fā)生和轉(zhuǎn)移風(fēng)險，其機制可能為氟比洛芬酯在癌細胞分化的非增殖階段通過誘導(dǎo)黑色素瘤分化相關(guān)基因MDA-7/IL24通路抑制COX-2，從而誘導(dǎo)細胞程序性凋亡[20]。與此同時，NSAIDs可能通過COX-2→ PGE→ SDF-1旁路影響SDF1水平，抑制潛在的腫瘤轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的過程,另外，NSAIDs還可能通過SDF/CXCR信號，阻斷骨髓干細胞的募集，完全控制腫瘤的加速生長[21]。通過以上研究可以看出，NSAIDs可能通過調(diào)控基因表達，調(diào)節(jié)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，抑制腫瘤的發(fā)生、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)。

3.4COX途徑NSAIDs可通過COX-2 及非COX-2 依賴性機制，抑制腫瘤細胞分裂，誘導(dǎo)細胞凋亡，抑制腫瘤血管生成、侵襲及轉(zhuǎn)移。研究表明，在一些類型的乳腺癌中COX-2過度表達，過度表達的COX-2能夠刺激上皮細胞增殖，減少細胞凋亡，促進血管生成，增加誘變劑的產(chǎn)生，從而抑制免疫系統(tǒng)，而上述幾點因素是促進乳腺癌細胞生長，增加腫瘤復(fù)發(fā)的主要風(fēng)險[22]。通過使用NSAIDs，可以抑制過度表達的COX-2，抑制乳腺癌生長，減少腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險。據(jù)報道，COX-2也在大多數(shù)非小細胞肺癌中過度表達，它能夠上調(diào)細胞粘附受體CD44，大多數(shù)肺癌患者的COX-2上調(diào)，COX-2在體外能夠促進腫瘤細胞的移行和浸潤，在體內(nèi)能夠促進腫瘤的轉(zhuǎn)移[17]。其中，體內(nèi)試驗中，圍術(shù)期持續(xù)給予塞來昔布組肺轉(zhuǎn)移灶顯著減少；在體外實驗，塞來昔布能夠呈劑量依賴性地顯著抑制細胞粘附于細胞外基質(zhì)。因此，圍術(shù)期COX-2的調(diào)控可能會成為這一危險時期的一項減少血循環(huán)中腫瘤細胞轉(zhuǎn)移的新策略。

4展望

綜上所述，經(jīng)歷惡性腫瘤根治術(shù)的患者，圍術(shù)期存在多方面的促進腫瘤轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的因素。從目前關(guān)于NSAIDs的基礎(chǔ)和臨床研究來看，NSAIDs鎮(zhèn)痛作用可靠,不良反應(yīng)少,其在減輕圍術(shù)期炎癥反應(yīng)，調(diào)控圍術(shù)期應(yīng)激反應(yīng)，提高患者免疫功能及抑制腫瘤轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)方面的作用表明，在惡性腫瘤根治性手術(shù)患者圍術(shù)期應(yīng)用NSAIDs，可能在一定程度上抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)，給腫瘤患者帶來良好的預(yù)后，但這一結(jié)論還需要更多的前瞻性研究進一步探討。相信通過不懈的努力，NSAIDs減少腫瘤轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的機制將被進一步闡明。

參考文獻：

[1]Kawasaki Y,Zhang L,Cheng JK,et al.Cytokine mechanisms of central sensitization:distinct and overlapping role of interleukin-1beta,interleukin-6,and tumor necrosis factor-alpha in regulating synaptic and neuronal activity in the superficial spinal cord[J].J Neurosci,2008,28:5189-5194.

[2]Page GG,Blakely WP,Ben-Eliyahu S.Evidence that postoperative pain is a mediator of the tumor-promoting effects of surgery in rats[J].Pain,2001,90:191-199.

[3]Heaney A,Buggy DJ.Can anaesthetic and analgesic techniques affect cancer recurrence or metastasis[J].Br J Anaesth,2012,109(Suppl 1):i17-i28.

[4]Brand JM,Frohn C.Early alterations in the number of circulating lymphocyte subpopulations and enhanced proinflammatory immune response during opioid-based general anesthesia[J].Shock,2003,20:213-217.

[5]Shakhar G,Ben-Eliyahu S.Potential prophylactic measures against postoperative immunosuppression.Could they reduce recurrence rates in oncological patients[J].Ann Surg Oncol,2003,10:972-992.

[6]Vakkila J,Lotze MT.Inflammation and necrosis promote tumour growth[J].Nat Rev Immunol,2004,4:641-648.

[7]Forget P,Berlière M,Van Maanen A,et al.Perioperative ketorolac in high risk breast cancer patients.Rationale,feasibility and methodology of a prospective randomized placebo-controlled trial[J].Medical Hypotheses,2013,81(4):707-712.

[8]PhD GS,PhD SB.Potential prophylactic measures against postoperative immunosuppression:could they reduce recurrence rates in oncological patients[J].An Surg Oncol,2003,10:972-992.

[9]Shebl FM,Hsing AW,Park Y,et al.Non-steroidal anti-inflammatory drugs use is associated with reduced risk of inflammation-associated cancers:NIH-AARP Study[J].PLoS One,2014,9(12):e114633.doi:10.1371/journal.pone.0114633.eCollection 2014.

[10]Sabichi AL,Lippman SM.COX-2 inhibitors and other NSAIDs in genitourinary cancer[J].Semin Oncol,2004,31(2 Suppl 7):36-44.

[11]Wang D,Dubois RN.Eicosanoids and cancer[J].Nat Rev Cancer,2010,10:181-193.

[12]安禮俊,胡偉,劉海林,等.氟比洛芬酯對婦科腹腔鏡手術(shù)患者血漿細胞因子和應(yīng)激反應(yīng)的影響[J].重慶醫(yī)學(xué),2014,(16):2059-2060.

[13]Bischofs E,Lubs D,Fritzsche F,et al.In vitro blockade of adhesion of breast cancer cells to endothelial cells using anti-inflammatory drugs[J].Anticancer Res,2012,(3):767-771.

[14]王京,溫來友,沈永強,等.帕瑞昔布鈉超前鎮(zhèn)痛對腹腔鏡膽囊切除術(shù)患者術(shù)后疼痛和應(yīng)激反應(yīng)的影響[J].臨床和實驗醫(yī)學(xué)雜志,2012,(1):52-53.

[15]Snyder GL,Greenberg S.Effect of anaesthetic technique and other perioperative factors on cancer recurrence[J].Br J Anaesth,2010,105:106-115.

[16]Futakuchi M,Ogawa K,Sano M,et al.Suppression of lung metastasis by aspirin but not indomethacin in an in vivo model of chemically induced hepatocellular carcinoma[J].Jpn J Cancer Res,2002,93(10):1175-1181.

[17]Lin G,Castanos R,Bart R.Perioperative cyclooxygenase 2 inhibition to reduce tumor cell adhesion and metastatic potential of circulating tumor cells in non-small cell lung cancer[J].J Thorac Cardiovasc Surg,2006,132(2):297-303.

[18]L?nnroth C,Andersson M,Nordgren S,et al.Downregulation of Prominin 1/CD133 expression in colorectal cancer by NSAIDs following short-term preoperative treatment[J].Int J Oncol,2012,41(1):15-23.

[19]Kapiotis S,Sengoelge G,Sperr WR,et al.Ibuprofen inhibits pyrogen-dependent expression of VCAM-1 and ICAM-1 on human endothelial cells[J].Life Sci,1996,58(23):2167-2181.

[20]Patel S,Lutz JM,Panchaqnula U,et al.Anesthesia and perioperative management of colorectal surgical patients-a clinical review (Part 1)[J].J Anaesthesiol Clin Pharmacol,2012,28:162-171.

[21]Retsky M,Rogers R,Demicheli R,et al.NSAID analgesic ketorolac used perioperatively may suppress early breast cancer relapse:particular relevance to triple negative subgroup[J].Breast Cancer Res Treatment,2012,134(2):881-888.

[22]Forget PM,Vandenhende JM,Berliere MMP,et al.Do intraoperative analgesics influence breast cancer recurrence after mastectomy? A retrospective analysis[J].Anesth Analg,2010,110:1630-1635.

Effects of non steroidal anti-inflammatory drugs on postoperative metastasis and recurrence in patients with malignant tumor

GAO Xiao-cui,ZHANG Rui-qin*

(Department of Anesthesia,the Second Affiliated Hospital of Harbin Medical University,Harbin 150086,China)

[Abstract]In recent years,the new cases and deaths of malignant tumor around the world are increasing year by year.The clinical treatment for patients with malignant tumor is still more by radical operation.However,in spite of the operation,there is still a part of the patients with tumor metastasis and recurrence.The role of non-steroidal anti-inflammatory drugs in the perioperative period used for immune protection and inhibition of tumor metastasis has been attached much attention due to the strong analgesic effects.The basic and clinical researches of its role in immune protection and inhibition of tumor metastasis are reviewed in this paper.

Key words：Non steroidal anti-inflammatory drugs;Malignant tumor;Metastasis;Recurrence;Immune protection

收稿日期：2015-09-09

基金項目：黑龍江省教育廳科學(xué)技術(shù)研究重點項目(12521-z018)

DOI:10.14053/j.cnki.ppcr.201604035

*通信作者