徐佳茗，夏學(xué)軍，劉玉玲

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院藥物研究所，“藥物傳輸技術(shù)及新型制劑”北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100050

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*通信作者

紫杉醇新型制劑及臨床研究進(jìn)展

徐佳茗，夏學(xué)軍*，劉玉玲*

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院藥物研究所，“藥物傳輸技術(shù)及新型制劑”北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100050

[摘要]紫杉醇是一種臨床應(yīng)用廣泛的廣譜抗腫瘤藥物，其獨(dú)特的阻礙微管蛋白解聚的作用機(jī)制使其對(duì)多種實(shí)體瘤具有良好的療效。但由于紫杉醇的水溶性極低，早期上市的傳統(tǒng)制劑采用了高濃度的聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)作為增溶劑，后者易引發(fā)一系列過(guò)敏反應(yīng)，用藥前需進(jìn)行脫敏處理，嚴(yán)重限制了紫杉醇的臨床使用，同時(shí)給患者帶來(lái)極大的痛苦。不含Cremophor EL的紫杉醇新制劑的開發(fā)多年來(lái)持續(xù)受到國(guó)內(nèi)外的廣泛關(guān)注，其中成功上市的有紫杉醇脂質(zhì)體(力撲素?)、注射用白蛋白結(jié)合型紫杉醇(Abraxane?)和紫杉醇聚合物膠束Genexol?-PM，進(jìn)入Ⅰ～Ⅲ期臨床研究的有脂質(zhì)體LEP-ETU、陽(yáng)離子脂質(zhì)體EndoTA?-1、膠束化納米粒NK105和新型口服制劑DHP107。本文對(duì)上述新型制劑的特點(diǎn)及臨床研究進(jìn)展進(jìn)行回顧和綜述。

[關(guān)鍵詞]紫杉醇；脂質(zhì)體；白蛋白結(jié)合型紫杉醇；陽(yáng)離子脂質(zhì)體；聚合物膠束

0引言

紫杉醇具有獨(dú)特的抗腫瘤作用機(jī)制，在細(xì)胞內(nèi)與微管蛋白結(jié)合并促進(jìn)其聚合，阻礙微管蛋白解離，從而使細(xì)胞有絲分裂阻滯在G2/M期，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡[1]。臨床上紫杉醇單獨(dú)或與其他抗腫瘤藥物聯(lián)合使用，主要用于治療乳腺癌、卵巢癌、非小細(xì)胞肺癌等[2]。

由于紫杉醇極低的水溶性，傳統(tǒng)紫杉醇注射液臨床應(yīng)用需以Cremophor EL和無(wú)水乙醇的混合液作為增溶劑。Cremophor EL會(huì)帶來(lái)一系列的過(guò)敏反應(yīng)，用藥前需進(jìn)行脫敏處理，嚴(yán)重限制了紫杉醇的使用，同時(shí)給患者帶來(lái)了痛苦。此外，由于缺乏靶向特異性，作為一種細(xì)胞毒類藥物，紫杉醇在臨床應(yīng)用時(shí)，會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的毒性和不良反應(yīng)，主要有中性粒細(xì)胞減少、過(guò)敏反應(yīng)、神經(jīng)毒性及脫發(fā)、肌肉疼痛等。為方便臨床使用，減輕患者痛苦，自紫杉醇上市以來(lái)，研發(fā)不含Cremophor EL且具有靶向特異性的紫杉醇新型釋藥系統(tǒng)始終是國(guó)內(nèi)外廣泛關(guān)注的熱點(diǎn)。目前已成功上市的3種制劑，分別為國(guó)內(nèi)研制的紫杉醇脂質(zhì)體(力撲素?)，美國(guó)研制的注射用白蛋白結(jié)合型紫杉醇(Abraxane?)，以及韓國(guó)研制的紫杉醇聚合物膠束(Genexol?-PM)。此外，脂質(zhì)體LEP-ETU(美國(guó))、陽(yáng)離子脂質(zhì)體EndoTA?-1(德國(guó))、膠束化納米粒NK105(日本)和新型口服制劑DHP107(韓國(guó))也先后進(jìn)入到不同的臨床研究階段，與傳統(tǒng)注射劑相比，新型制劑在降低或去除過(guò)敏反應(yīng)、減小藥物毒副作用、提高腫瘤靶向性及耐受劑量等方面有著各自不同的表現(xiàn)。為系統(tǒng)評(píng)價(jià)不同的制劑形式在臨床使用中的特點(diǎn)，本文對(duì)國(guó)內(nèi)外已上市或正在進(jìn)行臨床研究的各類紫杉醇制劑的臨床研究進(jìn)展進(jìn)行回顧和綜述。

1傳統(tǒng)紫杉醇注射液-Taxol?及其仿制制劑

美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)1992年批準(zhǔn)在美國(guó)上市，由百時(shí)美施貴寶公司研制生產(chǎn)，商品名為Taxol?，采用Cremophor EL和無(wú)水乙醇助溶[3]。但Cremophor EL在體內(nèi)降解時(shí)能釋放組織胺，激活補(bǔ)體，帶來(lái)中性粒細(xì)胞減少、周圍神經(jīng)病變等嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)[4]，注射液使用前需要進(jìn)行脫敏處理。國(guó)內(nèi)有多家公司進(jìn)行了仿制，其中首仿產(chǎn)品為北京協(xié)和藥廠生產(chǎn)的紫素?。

FDA批準(zhǔn)的Taxol?適應(yīng)證為卵巢癌、乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌和艾滋病引起的卡波西肉瘤(AIDS-related Kaposi sarcoma)，國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)的適應(yīng)證為卵巢癌、乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的一線和二線治療，以及頭頸癌、食管癌、精原細(xì)胞瘤、復(fù)發(fā)非何金氏淋巴瘤等的治療。除已有適應(yīng)證外，目前臨床證實(shí)紫杉醇對(duì)胸腺癌[5]、宮頸癌[6]、膀胱癌[7]、血管肉瘤[8]等均有良好的效果。紫杉醇的治療方案也在進(jìn)一步探索中，目前已涵蓋一線化療、多線化療、姑息化療、輔助化療、新輔助化療等領(lǐng)域，為癌癥患者帶來(lái)新的選擇。產(chǎn)品規(guī)格及貯存：無(wú)色至淡黃色的澄明粘稠的液體，每支含紫杉醇30 mg/5 mL，于25 ℃下遮光、密閉保存，有效期24個(gè)月。藥代動(dòng)力學(xué)特征：腫瘤患者經(jīng)靜脈給藥后，藥物血漿濃度呈雙相曲線，藥代動(dòng)力學(xué)曲線呈非線性。血漿蛋白結(jié)合率為89%～98%，主要在肝臟代謝，隨膽汁進(jìn)入腸道，超過(guò)90%經(jīng)糞便排出體外，經(jīng)腎清除占總清除的1%～8%。臨床使用方法及給藥劑量：給藥前12 h先口服地塞米松10 mg，給藥前6 h再囗服地塞米松10 mg，給藥前30～60 min給予苯海拉明肌注20 mg，靜注西咪替丁300 mg或雷尼替丁50 mg，之后給予紫杉醇治療。

紫杉醇單獨(dú)使用的劑量為135～200 mg/m2，聯(lián)合用藥劑量為135～175 mg/m2，3～4周重復(fù)給藥1次，根據(jù)患者可耐受情況，通常2～3個(gè)周期為1個(gè)療程。使用前用500 mL 0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液稀釋，靜脈滴注3 h。

不良反應(yīng)：過(guò)敏反應(yīng)、骨髓抑制、神經(jīng)毒性、心血管毒性、肌肉關(guān)節(jié)疼痛、胃腸道反應(yīng)、肝腎毒性、脫發(fā)及靜脈滴注引起的局部反應(yīng)。傳統(tǒng)制劑的脫敏處理需使用激素，對(duì)于患有高血壓、糖尿病、胃潰瘍、感染等疾病患者，臨床治療受到限制[9]。此外，由于Cremophor EL會(huì)與聚氯乙烯類包裝材料發(fā)生反應(yīng)帶來(lái)肝損傷，需使用特殊的輸液瓶和輸液管，并連接過(guò)濾器[10]，臨床使用不便。

2紫杉醇脂質(zhì)體-力撲素?

脂質(zhì)體(Liposome)是由磷脂、膽固醇等材料構(gòu)成的類似于細(xì)胞膜的磷脂雙分子層結(jié)構(gòu)[11]，紫杉醇包被在其中能夠提高水溶性而無(wú)需添加Cremophor EL。南京綠葉思科藥業(yè)有限公司研制的注射用紫杉醇脂質(zhì)體(力撲素?)于2003年由國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)批準(zhǔn)在國(guó)內(nèi)上市銷售，適應(yīng)證為卵巢癌、卵巢轉(zhuǎn)移性癌、乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌的治療。

產(chǎn)品規(guī)格及貯存：力撲素?為凍干制劑，外觀為類白色或淡黃色固體，規(guī)格與傳統(tǒng)注射液相同，即每支含紫杉醇30 mg，但貯存條件有所不同，需在2～8 ℃下遮光、密閉保存，有效期為18個(gè)月。藥代動(dòng)力學(xué)特征：脂質(zhì)體是一種微米級(jí)甚至納米級(jí)的微粒，注射進(jìn)入血液后，易被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)攝取，富集于網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)豐富的器官和淋巴結(jié)中[12]。Wang等[13]考察了靜脈注射力撲素?在大鼠體內(nèi)的組織分布情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)藥物易富集于網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)豐富的器官中，尤以肝和脾中藥物含量最高，且消除緩慢。在大鼠和荷瘤裸鼠上進(jìn)行的藥物分布實(shí)驗(yàn)中，力撲素?老鼠組在肝、脾的藥物濃度明顯高于傳統(tǒng)注射液組，而在心、腎的分布較少，預(yù)示力撲素?能降低心臟毒性和腎毒性，減輕患者負(fù)擔(dān)[14]。腫瘤患者經(jīng)靜脈給藥后，藥物血漿濃度呈雙相曲線，血漿Cmax與劑量及滴注時(shí)間相關(guān)。血漿蛋白結(jié)合率為89%～98%，尿中僅有少量原型藥排出。

臨床使用方法及給藥劑量：力撲素?臨床常用劑量及療程與傳統(tǒng)注射劑相同，即135～175 mg/m2，靜脈滴注3 h，3～4周用藥1次。臨床使用前需先使用5%葡萄糖注射液溶解，置于專用振蕩器上振搖，再進(jìn)一步稀釋至約500 mL，無(wú)需特殊的容器或過(guò)濾器處理。稀釋后的藥液在室溫(25 ℃)和室內(nèi)燈光下24 h內(nèi)穩(wěn)定。

力撲素?在臨床應(yīng)用時(shí)仍需采用脫敏預(yù)處理，具體方法為用前30 min，靜注地塞米松5～10 mg、肌注苯海拉明50 mg、靜注西米西汀300 mg。由于處方中不含Cremophor EL，與傳統(tǒng)注射液相比，力撲素?降低了脫敏治療的激素用藥量，縮短了激素處理時(shí)間，減輕了患者負(fù)擔(dān)[15]。

臨床療效：國(guó)內(nèi)開展的對(duì)力撲素?與傳統(tǒng)注射液的臨床比較實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，力撲素?對(duì)乳腺癌、胃癌、宮頸癌、非小細(xì)胞肺癌等癌癥的近期療效與傳統(tǒng)注射液相當(dāng)，但不良反應(yīng)有所降低[16-19]。

新制劑的開發(fā)給紫杉醇的臨床使用提供了新的思路。Wang等[20]進(jìn)行了力撲素?對(duì)伴有惡性胸腔積水的非小細(xì)胞肺癌腔內(nèi)治療的Ⅰ期臨床研究，試驗(yàn)組采用力撲素?，對(duì)照組采用傳統(tǒng)紫杉醇注射液，給藥劑量均為125 mg/m2，將胸水導(dǎo)出后胸腔給藥1次，采集患者的胸水、血液和尿進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)分析。結(jié)果表明，力撲素?組的毒性低于傳統(tǒng)注射液組。力撲素?組胸腔積液完全緩解率和總有效率在1、2、3、6個(gè)月時(shí)分別為27.3%、18.2%、9.1%、9.1%和90.9%、72.7%、63.6%、54.5%。力撲素?組胸水中藥物的Cmax、t1/2和AUC0→96分別是傳統(tǒng)注射液組的2倍、2倍和2.5倍；力撲素?組的血藥濃度明顯高于傳統(tǒng)注射液組，但24 h內(nèi)尿中排泄量低于傳統(tǒng)注射液組。

與傳統(tǒng)注射液相比，力撲素?變態(tài)反應(yīng)發(fā)生率更低，合并高血壓及糖尿病的患者應(yīng)用力撲素?時(shí)調(diào)整降壓藥及降糖藥的幾率明顯下降[21]。

3白蛋白結(jié)合型紫杉醇注射劑-Abraxane?

白蛋白結(jié)合型紫杉醇注射劑(Abraxane?)是美國(guó)生物制藥公司賽爾基因(Celgene)研制的一種新型紫杉醇納米制劑，于2005年由FDA批準(zhǔn)上市，先后批準(zhǔn)用于治療乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌和胰腺癌，近期在日本獲批用于胃癌[22]。該產(chǎn)品2009年后進(jìn)口中國(guó)，CFDA批準(zhǔn)其用于聯(lián)合化療失敗的轉(zhuǎn)移性乳腺癌或輔助化療后復(fù)發(fā)的乳腺癌。

產(chǎn)品規(guī)格及貯存：Abraxane?是將人血白蛋白與紫杉醇通過(guò)高壓振動(dòng)技術(shù)制成的納米微粒凍干粉針[23]，外觀為白色至淡黃色固體。規(guī)格不同于傳統(tǒng)注射劑或力撲素?，為每支含紫杉醇100 mg和人血白蛋白約900 mg。未開瓶的Abraxane?在20～30 ℃下穩(wěn)定，稀釋后的藥液可在室溫(25 ℃)下保存8 h。藥代動(dòng)力學(xué)特征：在大鼠上進(jìn)行的藥物分布實(shí)驗(yàn)中，經(jīng)同位素法檢測(cè)，24 h時(shí)Abraxane?組與傳統(tǒng)注射液組的大鼠體內(nèi)各組織中的紫杉醇含量相似，均主要分布于肝和胃腸道；5 d時(shí)兩制劑組中紫杉醇均主要分布于大鼠肝、睪丸和肺中，但傳統(tǒng)注射液組大鼠肺中紫杉醇含量是Abraxane?的3.6倍[24]。

腫瘤患者經(jīng)靜脈給藥后，藥物血漿濃度呈雙相曲線，AUC與給藥劑量成比例增加，藥代動(dòng)力學(xué)曲線呈線性。血漿蛋白結(jié)合率為89%～98%，經(jīng)糞排泄的紫杉醇約占總給藥量的20%，經(jīng)尿排泄約5%。

通常認(rèn)為在血漿和組織中，游離型藥物是具有活性的[25]。Gardner等[26]利用質(zhì)譜法對(duì)紫杉醇制劑給藥后血漿中總紫杉醇和游離型紫杉醇含量分別進(jìn)行了測(cè)定。患有惡性腫瘤的患者分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，試驗(yàn)組給予Abraxane?，劑量為260 mg/m2，靜注30 min；對(duì)照組給予傳統(tǒng)紫杉醇注射液，劑量為175 mg/m2，靜注3 h。對(duì)血漿測(cè)定顯示，Abraxane?與傳統(tǒng)注射液給藥劑量雖然不同，但兩組制劑血漿中總紫杉醇暴露情況基本相似，Abraxane?和傳統(tǒng)注射液的總紫杉醇AUC 分別為20 324.5 h·ng/mL和20 821.1 h·ng/mL，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；但給予Abraxane?的患者，血漿中游離型藥物部分的Cmax和AUC分別是傳統(tǒng)注射液的10倍和3倍，顯著高于傳統(tǒng)注射液。Sparreboom等[24]對(duì)分別給予Abraxane?和傳統(tǒng)注射液的患者進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)分析，Abraxane?組給予260 mg/m2，靜注30 min；傳統(tǒng)注射液給予175 mg/m2，靜注3 h。結(jié)果表明，Abraxane?組的表觀分布容積和血漿清除率明顯高于傳統(tǒng)注射液組[CL 21.13 L/(h·m2)與14.76 L/(h·m2)；VZ 663.8 L/m2與433.4 L/m2]。同時(shí)進(jìn)行的兩種制劑大鼠藥代動(dòng)力學(xué)比較顯示出了與臨床實(shí)驗(yàn)相似的情況。推測(cè)是由于傳統(tǒng)注射液中聚氧乙烯蓖麻油在血液中形成膠束，阻礙了紫杉醇的釋放，造成血漿中總紫杉醇含量較高而實(shí)際游離藥物含量很低。這可以在一定程度上解釋傳統(tǒng)注射液的藥代動(dòng)力學(xué)曲線是非線性，而Abraxane?的藥代動(dòng)力學(xué)曲線是線性的原因[27]。

由于以白蛋白作為載體，Abraxane?能夠利用細(xì)胞膜上的白蛋白受體Gp60、細(xì)胞膜穴樣內(nèi)凹以及富含半胱氨酸酸性分泌性蛋白(SPARC)，促進(jìn)藥物進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，提高靶向作用[28-31]。

臨床使用方法及給藥劑量：Abraxane?使用前以生理鹽水稀釋，滴注時(shí)間僅為30 min，且無(wú)需使用類固醇或抗組胺藥物預(yù)防過(guò)敏反應(yīng)，臨床使用更為靈活[32]。

Ⅰ期臨床研究表明，Abraxane?的最大耐受劑量為300 mg/m2，推薦劑量為260 mg/m2，高于傳統(tǒng)紫杉醇注射液的175 mg/m2[33]。可能與其藥代動(dòng)力學(xué)特征的改變及全身毒性的降低有關(guān)。

臨床療效[34]：在歐美多國(guó)進(jìn)行的一項(xiàng)針對(duì)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的臨床實(shí)驗(yàn)中，患者被隨機(jī)分為2組。給予Abraxane?的患者劑量為260 mg/m2，30 min滴注，每3周給藥1次；給予傳統(tǒng)注射液的患者劑量為175 mg/m2，3 h滴注，每3周給藥1次。Abraxane?的緩解率(21.5%)明顯高于傳統(tǒng)注射劑(11.1%)。在中國(guó)進(jìn)行的相同的臨床實(shí)驗(yàn)中，Abraxane?的緩解率為54%，傳統(tǒng)注射劑的緩解率為29%，表明在耐受劑量提高基礎(chǔ)上增大給藥劑量，Abraxane?的療效顯著優(yōu)于傳統(tǒng)注射液。

與傳統(tǒng)注射劑或力撲素?相比，Abraxane?不僅提高了耐受劑量、去除了過(guò)敏反應(yīng)，同時(shí)還使治療效果得到明顯改善，成為國(guó)際公認(rèn)的紫杉醇最先進(jìn)的制劑，目前已在36個(gè)國(guó)家上市。但由于使用了大量的人血白蛋白，價(jià)格極為昂貴，此外，臨床使用時(shí)配制過(guò)程較為繁瑣復(fù)雜，極易產(chǎn)生泡沫，對(duì)配置場(chǎng)地的環(huán)境及人員素質(zhì)都有極高的要求。

4紫杉醇聚合物膠束-Genexol?-PM

Genexol?-PM是韓國(guó)Samyang公司開發(fā)的注射用膠束化紫杉醇，目前已在韓國(guó)上市，并獲得美國(guó)FDA的臨床研究申請(qǐng)(IND)批準(zhǔn)。Genexol?-PM為聚乙丙交酯[PEG-b-poly(D,L-lactide)]包裹紫杉醇形成的膠束，不含有聚氧乙烯蓖麻油。聚乙二醇作為聚合物膠束的外殼，能夠避免網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的吞噬，延長(zhǎng)體內(nèi)循環(huán)時(shí)間[35]。

產(chǎn)品規(guī)格及貯存：與傳統(tǒng)注射液相似，在韓國(guó)上市的產(chǎn)品為無(wú)色至淡黃色的澄明粘稠的液體。有兩種規(guī)格，為每支含紫杉醇30 mg/5 mL或100 mg/16.7 mL，于15～30 ℃下遮光、密閉保存，有效期24個(gè)月。稀釋后的藥液在15～30 ℃下27 h穩(wěn)定。藥代動(dòng)力學(xué)特征：Ⅰ期臨床實(shí)驗(yàn)顯示，Genexol?-PM最大給藥量為390 mg/m2[36]，藥代動(dòng)力學(xué)曲線呈線性，Cmax、AUC和t1/2均小于傳統(tǒng)注射液，推測(cè)是由于傳統(tǒng)注射液中Cremophor EL的存在抑制了人體對(duì)紫杉醇的消除，使得不含Cremophor EL的Genexol?-PM清除速率較高，Cmax、AUC和t1/2水平較低。

臨床使用方法及給藥劑量：盡管該產(chǎn)品的耐受劑量明顯提高，但目前在韓國(guó)上市的Genexol?-PM推薦給藥劑量與傳統(tǒng)注射液相同，為175 mg/m2，3周重復(fù)給藥1次。臨用前用0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液稀釋，靜脈滴注3 h。臨床療效：后期進(jìn)行的Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn)中，Genexol?-PM的劑量提高到230 mg/m2，與順鉑聯(lián)合用藥治療非小細(xì)胞肺癌，總有效率達(dá)37.7%。然而由于出現(xiàn)了3/4度過(guò)敏反應(yīng)(2/15)，該劑量下Genexol?-PM在之后的臨床實(shí)驗(yàn)中仍需采用類固醇藥、止吐藥、抗組胺藥等脫敏預(yù)處理[37]。改進(jìn)后的ⅡB期臨床實(shí)驗(yàn)中Genexol?-PM(230 mg/m2)和傳統(tǒng)注射液(175 mg/m2)分別與順鉑聯(lián)合用藥治療非小細(xì)胞肺癌，患者總有效率、無(wú)病生存期和總生存期無(wú)差別。此外，盡管Genexol?-PM組的3度中性白細(xì)胞減少情況較高，但兩種制劑的總不良反應(yīng)情況基本相同，表明Genexol?-PM和順鉑聯(lián)合用藥與傳統(tǒng)注射液和順鉑聯(lián)合用藥治療非小細(xì)胞肺癌效果無(wú)差別[38]。

5Ⅰ～Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)階段的紫杉醇新制劑

5.1紫杉醇脂質(zhì)體-LEP-ETU(Liposome-encapsulated paclitaxel,easy-to-use)制劑類型及特點(diǎn)：LEP-ETU是美國(guó)NeoPharm公司在已進(jìn)入Ⅰ期臨床的紫杉醇脂質(zhì)體LEP基礎(chǔ)上進(jìn)行處方改良而形成的一種更為穩(wěn)定的凍干制劑。制備工藝為改良的薄膜水化法，將紫杉醇、卵磷脂、膽固醇、心磷脂、維生素E琥珀酸酯整合形成脂質(zhì)體。凍干前后脂質(zhì)體粒徑基本沒有變化，藥物包封率達(dá)90%以上，體外釋放實(shí)驗(yàn)表明其在PBS中120 h僅釋放6%。紫杉醇LEP-ETU可在2～8 ℃和25 ℃下保存12個(gè)月，凍干復(fù)溶后的制劑也更加穩(wěn)定[39]。

臨床研究進(jìn)展：LEP-ETU的Ⅰ期臨床在進(jìn)展期的乳腺癌、卵巢癌、結(jié)腸癌患者中展開，結(jié)果表明，LEP-ETU的最大耐受劑量為325 mg/m2，在該劑量下，中性白細(xì)胞減少的情況與傳統(tǒng)注射液175 mg/m2劑量相當(dāng)[40-41]。Ⅱ期臨床中，35例轉(zhuǎn)移型乳腺癌患者給予275 mg/m2劑量的LEP-ETU，不進(jìn)行任何給藥前預(yù)防用藥處理，給藥周期為3周。結(jié)果患者均能很好地耐受LEP-ETU，乳腺癌完全緩解、部分緩解、疾病穩(wěn)定分別為1例、15例和10例[42]。另一項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn)在乳腺癌、結(jié)腸癌等進(jìn)展期癌癥患者中展開，LEP-ETU和傳統(tǒng)紫杉醇注射劑均給予175 mg/m2，對(duì)血漿中的藥物含量進(jìn)行檢測(cè)。兩種制劑的Cmax和AUC基本相同，符合生物等效性80%～125%的標(biāo)準(zhǔn)，表明這兩種制劑在體內(nèi)有相似的藥代動(dòng)力學(xué)行為[43]。

5.2紫杉醇陽(yáng)離子脂質(zhì)體-EndoTA?-1制劑類型及特點(diǎn)：EndoTA?-1是德國(guó)MediGene公司開發(fā)的基于陽(yáng)離子脂質(zhì)體而形成的一種新型紫杉醇制劑。被陽(yáng)離子脂質(zhì)體包裹的藥物以腫瘤新生血管作為靶標(biāo)，聯(lián)合其他抗腫瘤藥物可以對(duì)腫瘤組織產(chǎn)生更大的殺傷作用。該陽(yáng)離子脂質(zhì)體由紫杉醇、1,2-二油?；?3-三甲胺基丙烷(1,2-dioleoyl-3-trimethylammonium-propane，DOTAP)、1,2-二油?；字Ｄ憠A(1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine，DOPC)組成[44]。

臨床研究進(jìn)展：目前已完成EndoTA?-1對(duì)胰腺癌、頭頸部鱗癌、三陰型乳腺癌的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究。EndoTA?-1(每2周1次，每次11～44 mg/m2)與吉西他濱(每周1次，每次1 000 mg/m2)聯(lián)合治療不能手術(shù)的轉(zhuǎn)移性胰腺癌，與僅使用吉西他濱組相比，聯(lián)合用藥組的中位生存期高出30%[45]。在對(duì)頭頸部鱗癌的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究中，EndoTA?-1采用0.55 mg/kg或1.10 mg/kg的劑量每周給藥3次，患者均能很好地耐受，5例中4例疾病穩(wěn)定，并能有效地控制癌癥向皮膚轉(zhuǎn)移[46]。Awada等[47]應(yīng)用EndoTA?-1聯(lián)合傳統(tǒng)紫杉醇注射液治療三陰型乳腺癌，與僅使用EndoTA?-1或傳統(tǒng)注射液相比，聯(lián)合用藥組效果更好，患者耐受性良好。有報(bào)道稱EndoTA?-1對(duì)結(jié)腸癌、乳腺癌等癌癥肝轉(zhuǎn)移也具有很好的療效，半數(shù)患者疾病穩(wěn)定(9/18)[48]。但EndoTA?-1給藥前仍需進(jìn)行脫敏預(yù)處理，包括類固醇藥、止吐藥、抗組胺藥。

5.3紫杉醇長(zhǎng)循環(huán)膠束納米粒-NK105制劑類型及特點(diǎn)：NK105是日本NanoCarrier公司開發(fā)的長(zhǎng)循環(huán)紫杉醇聚合物膠束納米粒制劑。以親水性的聚乙二醇接枝疏水性的聚天冬氨酸為載體材料，并在天冬氨酸游離羧基上修飾4-苯基-1-丁醇，形成長(zhǎng)循環(huán)聚合物PEG-b-poly(Aspartate-4-phenyl-1-butanolate)[49]。聚乙二醇接枝聚天冬氨酸的兩親性結(jié)構(gòu)使其自然形成了“殼-核”型結(jié)構(gòu)，聚氨基酸的引入一方面讓“核”部分更具有疏水性，載藥能力更強(qiáng)，加強(qiáng)了對(duì)藥物的包裹作用；另一方面使得形成的膠束納米粒結(jié)構(gòu)更為緊湊，平均粒徑及粒徑分布窄。此外，由于在聚氨基酸上修飾的4-苯基-1-丁醇能夠與紫杉醇形成π-π堆積作用，進(jìn)一步使藥物包裹于膠束納米粒的核心之中，加上聚乙二醇外殼能有效避免被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的吞噬，因此NK105能穩(wěn)定地存在于血液循環(huán)中[50]。

臨床研究進(jìn)展：Ⅰ期臨床顯示NK105的最大給藥量為180 mg/m2，推薦劑量為150 mg/m2。藥代動(dòng)力學(xué)分析顯示，NK105(150 mg/m2)的AUC是傳統(tǒng)注射液(210 mg/m2)的15倍[51]。而與同為膠束的Genexol?-PM(300 mg/m2)相比，NK105(150 mg/m2)的AUC、Cmax分別是前者的33倍和13倍，血漿清除速度比前者慢70倍。NK105的Ⅱ期臨床試驗(yàn)在一線化療失敗的胃癌患者中展開，劑量為150 mg/m2，用藥前不進(jìn)行脫敏過(guò)程，每3周給藥1次，結(jié)果表明，患者能很好地耐受NK105，其中腫瘤完全緩解和部分緩解為25%，中位生存期為14.4個(gè)月[52]。目前針對(duì)轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的乳腺癌的Ⅲ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

5.4口服紫杉醇制劑-DHP107制劑類型及特點(diǎn)：DHP107是韓國(guó)DAE HWA制藥公司研制的一種口服紫杉醇制劑，它應(yīng)用粘膜粘著型脂質(zhì)，利用腸粘膜細(xì)胞對(duì)脂質(zhì)的吸收和轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程促進(jìn)紫杉醇的吸收，無(wú)需使用p糖蛋白抑制劑。DHP107是由紫杉醇、油酸單甘油酯、三辛酸甘油酯、吐溫80經(jīng)超聲形成的半固體混合物，載藥量為10 mg/mL，熔點(diǎn)為33～35 ℃，服用前需溫?zé)嶂馏w溫[53]。

臨床研究進(jìn)展：Ⅰ期臨床試驗(yàn)DHP107應(yīng)用于進(jìn)展期惡性腫瘤患者安全可行，給藥劑量60～600 mg/m2，未出現(xiàn)劑量限制性毒性，250 mg/m2以上劑量DHP107的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)不再成比例增加。AUC的變異系數(shù)為11.8%～34.0%，與靜脈注射傳統(tǒng)紫杉醇注射液組(175 mg/m2)的24.4%相似。所有患者無(wú)4度毒性反應(yīng)，疾病穩(wěn)定的患者占33.3%，表明了DHP107治療的安全可靠性[54]。對(duì)于口服和注射紫杉醇藥代動(dòng)力學(xué)相關(guān)計(jì)算和評(píng)價(jià)的模型正在研究中[55]。目前Ⅲ期臨床試驗(yàn)正在一線化療失敗后的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)性胃癌患者中進(jìn)行。

6結(jié)語(yǔ)

與傳統(tǒng)注射劑相比，國(guó)內(nèi)上市的脂質(zhì)體力撲素?及韓國(guó)上市的紫杉醇聚合物膠束Genexol?-PM，均顯示出一定的被動(dòng)靶向作用，因去除了聚氧乙烯蓖麻油，過(guò)敏反應(yīng)均有不同程度降低，脫敏預(yù)處理的激素用量有所減少。

相比之下，白蛋白結(jié)合型紫杉醇Abraxane?不僅完全避免了激素脫敏處理，還改變了體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)特征、提高了耐受劑量、改善了治療效果，成為迄今為止在臨床上無(wú)需激素脫敏而直接給藥的唯一的紫杉醇上市制劑。但作為輔料的人血白蛋白價(jià)格昂貴，來(lái)源有限，給患者帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

正在Ⅰ～Ⅲ期臨床研究階段的各紫杉醇制劑中，美國(guó)NeoPharm的脂質(zhì)體制劑LEP-ETU和日本NanoCarrier公司的長(zhǎng)循環(huán)膠束納米粒NK105，均顯示出無(wú)需脫敏處理且提高耐受劑量的優(yōu)勢(shì)，未來(lái)的臨床前景值得期待。但對(duì)于引入新型聚合物材料的制劑，其對(duì)人體潛在的安全性影響需高度關(guān)注。

德國(guó)MediGene公司的陽(yáng)離子脂質(zhì)體EndoTA?-1制劑特異性以腫瘤新生血管作為靶標(biāo)，聯(lián)合其他細(xì)胞毒藥物可以達(dá)到良好的抗腫瘤效果，給紫杉醇的使用帶來(lái)新的思路。但使用前仍需進(jìn)行脫敏預(yù)處理給臨床使用帶來(lái)不便。

口服制劑DHP107可提高患者依從性，但給藥途徑的改變是否會(huì)帶來(lái)新的不良反應(yīng)仍需探究。隨著藥劑學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，相信會(huì)有更多功能性的新型紫杉醇制劑進(jìn)入臨床，不僅能消除過(guò)敏反應(yīng)、降低毒副作用，還能夠提高腫瘤靶向性、增大耐受劑量、改善治療效果，并且方便臨床用藥、降低治療費(fèi)用，大大提高患者的獲益程度。

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Advances in clinical research of new formulation of paclitaxel

XU Jia-ming,XIA Xue-jun*,LIU Yu-lin*

(Beijing Key Laboratory of Drug Delivery Technology and Novel Formulation,Institute of Materia Medica,Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medical College,Beijing 100050,China)

[Abstract]ObjectivePaclitaxel is a widely used broad spectrum antitumor drug in clinical treatment.Its specific mechanism of anti-cancer,which is inhibiting depolymerization of microtubules,makes it efficient in various solid tumors.However,Cremophor EL has always been used as solubilizer in the market because of the poor aqueous solubility of paclitaxel.Premedication to prevent a series of side effects caused by Cremophor EL is necessary,which has severely restricted the use of paclitaxel and brought patients great suffering.Recently,various new formulations of paclitaxel without Cremophor EL have been developed and have been given widespread attention at home and abroad for years.Among them,liposomal paclitaxel formulation (Lipusu?) and albumin-bound paclitaxel (Abraxane?) have already been on the market,meanwhile,other formulations,such as paclitaxel encapsulated in liposomes (LEP-ETU),cationic liposomes (EndoTA?-1),polymeric micelles (Genexol?-PM) or micellar nanoparticles (NK105) and oral paclitaxel formulation (DHP107),are being studied in Phase Ⅰto Phase Ⅲ.In this article,the characteristics and research advances of these formulations of paclitaxel are reviewed.

Key words：Paclitaxel; Liposomes; Albumin-bound paclitaxel; Cationic liposomes; Polymeric micelles

收稿日期：2015-07-31

DOI:10.14053/j.cnki.ppcr.201604033