邱勤明　石秋燕　王江　楊莉佳　潘巍巍

(嘉興學(xué)院醫(yī)學(xué)院，浙江 嘉興　314001)

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綜述

Hippo信號通路與腫瘤發(fā)生的研究進(jìn)展*

邱勤明1石秋燕1王江楊莉佳潘巍巍△

(嘉興學(xué)院醫(yī)學(xué)院，浙江 嘉興314001)

Research progress of hippo pathway and tumorigenesis*

Qiu Qin-ming, Shi Qiu-yan, Wang Jiang, Yang Li-jia, Pan Wei-wei△

(Medical college of Jiaxing University, Zhejiang Jiaxing 314001)

摘要Hippo信號通路是近年來研究發(fā)現(xiàn)的能夠協(xié)調(diào)細(xì)胞增殖、細(xì)胞死亡和細(xì)胞分化，調(diào)控組織生長的一個(gè)高度保守的生長控制信號通路，其核心成分是Yap/Taz等轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子。該信號通路的組成原件包括Mst1/2、Sal、Last1/2和Mob1，這些蛋白具有腫瘤抑制功能，Yap/Taz具有致瘤作用。因此該信號通路與控制器官大小，癌癥的發(fā)生有著密切的關(guān)系。本文主要介紹Hippo信號通路在器官大小控制和癌癥發(fā)生中的作用。

關(guān)鍵詞：Hippo信號通路；器官大小控制；癌癥

Hippo信號通路在調(diào)節(jié)生長發(fā)育過程中起到非常重要的作用。最先在果蠅中發(fā)現(xiàn)這條路徑的突變，它可以導(dǎo)致果蠅組織增生。在過去的十年里有研究表明Hippo信號通路能調(diào)控組織生長，協(xié)調(diào)細(xì)胞增殖、細(xì)胞死亡和細(xì)胞分化[1]。

1Hippo信號通路的組成

Hippo信號通路在不同的物種中高度保守，包括多細(xì)胞動(dòng)物果蠅、小鼠和哺乳動(dòng)物。在果蠅中最先發(fā)現(xiàn)的Hippo信號通路因子是腫瘤抑制因子(Warts，wts)，河馬蛋白(Hippo，hpo)和接頭蛋白(Salvador，sav)。Wts編碼一個(gè)核心的蛋白激酶(NDR)。Hpo激酶與銜接蛋白sav相聯(lián)系，磷酸化激活wts激酶，而wts激酶與mats結(jié)合磷酸化Yorkie(Yki)。有學(xué)者已證實(shí)Hippo信號通路通過抑制細(xì)胞凋亡和增加細(xì)胞增殖來限制器官大小。這種調(diào)控的實(shí)現(xiàn)至少需要目標(biāo)基因，比如cycE、diap1的轉(zhuǎn)錄激活。這暗示著轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子是Hippo信號通路的下游效應(yīng)器。確實(shí)，在果蠅中已證實(shí)轉(zhuǎn)錄輔激活因子Yki是Hippo信號通路下游的有效效應(yīng)因子，wts可直接磷酸化Yki，并導(dǎo)致Yki在胞質(zhì)中滯留和失活。

在哺乳動(dòng)物中，Hippo信號通路的主要功能是抑制轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子Yap和Taz的活性[2]，其核心組成元件為Mst1/2(Ste20組蛋白激酶的成員，Hpo同系物)，Lats1/2(AGC激酶家族的成員, wts同系物)[3]，以及它們的適配器蛋白質(zhì)SAV[4]和 Mps-one binder 1(Mob1，mats同系物)。LAST1/2被MST1/2磷酸化，可能也有自磷酸化作用。SAV1通過SARAH結(jié)構(gòu)域與MST1/2相互作用，然后被MST1/2磷酸化。MOB1被MST1/2磷酸化，增強(qiáng)了其與LAST1/2的相互作用。MST1/2是促凋亡的激酶，通過與Ras相關(guān)域家族(RASSF)蛋白結(jié)合而被激活，這可能是因?yàn)?MST1/2亞細(xì)胞位置定位改變而引起的。MST1/2的激活導(dǎo)致LAST1/2的磷酸化和激活。Hippo信號通路通過促進(jìn)LAST1/2從而磷酸化YAP的五大結(jié)合域HXRXXS，并轉(zhuǎn)錄共激活TAZ蛋白的PDZ結(jié)合域來維持組織大小。磷酸化的YAP和TAZ通過與14-3-3結(jié)合域結(jié)合，抑制自身活性，使其在細(xì)胞質(zhì)堆積，促進(jìn)泛素化介導(dǎo)的蛋白發(fā)生水解。YAP和TAZ通過調(diào)節(jié)不同轉(zhuǎn)錄因子的活性，如TEADs(TEA domain family member)和Smads，來促進(jìn)組織生長和細(xì)胞存活。TEADs是介導(dǎo)YAP，TAZ和YKI的關(guān)鍵下游因子，但是，這些因子如何調(diào)節(jié)組織生長的具體機(jī)制還不清楚。Hippo信號通路上游蛋白主要通過激活核心蛋白激酶元件從而抑制YAP的活性，其次核心蛋白激酶也能與YAP形成復(fù)合物，將其招募到細(xì)胞連接處，從而阻止YAP進(jìn)核，使其滯留在細(xì)胞質(zhì)中。

實(shí)驗(yàn)證明，緊密連接和縫隙連接復(fù)合物可以和YAP緊密結(jié)合，從而調(diào)節(jié)YAP/TAZ的活性。例如，AMOT蛋白可以與YAP結(jié)合并將其定位在細(xì)胞緊密連接或肌動(dòng)蛋白骨架上。此外，AMOT蛋白還可以誘導(dǎo)LAST1/2的活性。因此，AMOT蛋白可以通過依賴LAST1/2和非依賴LAST1/2的機(jī)制調(diào)節(jié)YAP的活性。粘合連接的組成原件α-catenin可以與14-3-3和磷酸化的YAP形成三聚體從而調(diào)節(jié)YAP的活性。

2Hippo信號通路與器官大小控制：

器官發(fā)育是形態(tài)形成相協(xié)調(diào)和器官大小增加的過程，它是通過信號通路之間的廣泛交叉對話來實(shí)現(xiàn)的。最近研究表明Hippo信號通路能與其他信號通路相互影響從而控制器官的大小，比如TGF-beta信號通路、Wnt信號通路、Notch信號通路、Hedgehog信號通路。Wnt信號通路在組織發(fā)育中扮演著重要角色，該通路異常激活與人類多種癌癥的形成有關(guān)，尤其是消化道癌癥[5]。Hippo途徑抑制Wnt信號從而抑制心肌細(xì)胞增殖和控制心臟大小。Notch信號通路是另一條與多細(xì)胞動(dòng)物發(fā)育有關(guān)的重要信號通路，它與人類多種疾病有關(guān)，包括癌癥。它與hippo信號通路相互作用對果蠅的視神經(jīng)上皮的增殖和分化有一定的影響。Hedgehog信號通路是細(xì)胞分化、組織極性和細(xì)胞增殖的主要調(diào)控者器官大小的控制是生物學(xué)最基本的問題，但是人們對于它的潛在機(jī)制知之甚少。在過去的十年中發(fā)現(xiàn)，Hippo信號通路在器官大小的控制中扮演著重要的角色。

在果蠅中，Hippo信號通路的突變將導(dǎo)致器官增大；Hippo信號通路在哺乳動(dòng)物中也能控制器官大小。例如，在外源導(dǎo)入Yap的轉(zhuǎn)基因小鼠中，YAP的過表達(dá)導(dǎo)致肝體積增大4倍，但是抑制YAP的表達(dá)后肝臟體積可恢復(fù)正常。然而持續(xù)的YAP過表達(dá)將導(dǎo)致腫瘤的形成[6]。相似的肝特異性表達(dá)在mst1和mst2，sav1或mer敲除的模型中也可觀察到。Yap的過表達(dá)和基因擴(kuò)增在人類癌癥和小鼠乳腺癌模型中也被觀察到。此外YAP蛋白水平的提高和核定位在人類多種癌癥中被觀察到，YAP的此種改變可能對一些特定的人類癌癥有評估預(yù)后的價(jià)值。而且TAZ(YAP的旁系同源)的過表達(dá)在人類乳腺癌樣本和非小型肺癌中是明顯的。這些研究強(qiáng)調(diào)了Hippo信號通路在器官大小控制和癌癥形成中的重要作用。最近的研究表明Hippo信號通路控制器官大小是通過拉伸和壓縮。在培養(yǎng)的哺乳細(xì)胞中，Hippo信號通路感應(yīng)細(xì)胞骨架肌動(dòng)蛋白的張力狀態(tài)，當(dāng)細(xì)胞被拉伸，YAP和TAZ的活性升高；當(dāng)細(xì)胞被壓扁，YAP和TAZ的活性受到抑制。

總結(jié)以上，這些基因的研究可以證明Hippo信號通路確實(shí)是器官大小控制的關(guān)鍵調(diào)控因子。此外，基因突變與細(xì)胞極性和細(xì)胞間粘連有關(guān)，并且可導(dǎo)致器官大小的顯著改變。最近發(fā)現(xiàn)可以通過細(xì)胞極性和細(xì)胞粘附蛋白調(diào)控Hippo信號通路，此種調(diào)控是Hippo信號通路和細(xì)胞極性蛋白在器官大小調(diào)節(jié)中交叉對話的基礎(chǔ)。在果蠅中與細(xì)胞極性和細(xì)胞結(jié)合有關(guān)的數(shù)個(gè)基因突變，會(huì)導(dǎo)致大量過度的生長，如Lgl突變可導(dǎo)致Yki的核轉(zhuǎn)錄增加，Hippo信號通路靶基因在果蠅上皮組織中上調(diào)。

3Hippo信號通路與癌癥

Hippo信號通路在不同物種中控制器官大小，通路的反?？烧T導(dǎo)腫瘤的發(fā)生，與人類多種癌癥的發(fā)生有關(guān)，包括胃癌、結(jié)腸癌、卵巢癌、前列腺癌、肺癌和肝癌。無限制的細(xì)胞增殖是腫瘤形成的前提。

Mer是已得到確認(rèn)的人類腫瘤抑制基因，它的突變將導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)、眼睛、皮膚的損傷。mob1和sav1的突變，已經(jīng)在人腎癌細(xì)胞株、皮膚和色素瘤中被觀察到。其他Hippo信號通路元件在癌癥樣本中也被觀察到異常表達(dá)，比如RASSF1是一種在人類癌癥中最普遍的沉默基因，它的啟動(dòng)子超甲基化，并且在一些人類癌癥中mst和lats的表達(dá)向下調(diào)節(jié)。與此形成對照的是，TAZ在乳腺癌中被發(fā)現(xiàn)向上調(diào)節(jié)，尤其是在浸潤性導(dǎo)管癌中更明顯。在果蠅的囊胚中，Yki活性增加可以加快細(xì)胞周期進(jìn)程。在小鼠組織中，YAP的過表達(dá)或異常激活可以誘導(dǎo)多種組織過度增殖，包括肝臟、胃腸道、皮膚和心臟。此外，有研究表明YAP和TAZ活性的異常能夠阻止經(jīng)典的腫瘤抑制檢測點(diǎn)。這些均說明Hippo信號通路異常會(huì)引起細(xì)胞增殖。有些粘合蛋白、E-鈣粘蛋白、Crumbs、PATJ、PALS能夠與YAP和TAZ形成復(fù)合物并且調(diào)控YAP和TAZ。這些蛋白被認(rèn)為能夠通過在細(xì)胞節(jié)點(diǎn)分離它們形成的復(fù)合物而抑制YAP和TAZ，如此可以阻止YAP和TAZ進(jìn)核。因此，YAP和TAZ機(jī)能亢進(jìn)可能會(huì)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖。

此外，細(xì)胞間失去接觸抑制也會(huì)引起癌癥的發(fā)生。接觸抑制是當(dāng)細(xì)胞與相鄰細(xì)胞接觸時(shí)，貼壁細(xì)胞停止增殖的一種現(xiàn)象，它是避免組織過度增長的機(jī)制，能夠維持機(jī)體組織的正常形態(tài)。有趣的是，失去Hippo信號通路上游蛋白NF2或者YAP的過表達(dá)，能夠刺激細(xì)胞克服接觸抑制，使細(xì)胞的接觸抑制喪失。另外，在培養(yǎng)細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，YAP和TAZ的活性和亞細(xì)胞定位可通過接觸抑制來調(diào)控，但其具體機(jī)制還不是很清楚。有一種可能是，當(dāng)細(xì)胞匯合時(shí)，它們之間形成穩(wěn)定的節(jié)點(diǎn)并且通過結(jié)合蛋白相互作用而分離一定比例的YAP和TAZ細(xì)胞群。在果蠅上皮組織的進(jìn)一步研究中發(fā)現(xiàn)，YKI突變會(huì)驅(qū)動(dòng)組織過度生長，并且使得肌動(dòng)蛋白的聚合增加。Hippo信號通路的這種感應(yīng)能力，可能是因?yàn)槿祟惸[瘤中YAP和TAZ活性的升高。Hippo信號通路的反?？赡苁悄[瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的強(qiáng)效促進(jìn)因子，當(dāng)YAP過表達(dá)時(shí)能促進(jìn)培養(yǎng)細(xì)胞的上皮—間質(zhì)轉(zhuǎn)化(Epithelial-mesenchymal transition，EMT)，并且抑制失巢凋亡(Anoikis)。然而Hippo信號通路的異常在人類癌癥轉(zhuǎn)移中已經(jīng)被觀察到，比如乳腺癌和前列腺癌。

現(xiàn)在的觀點(diǎn)認(rèn)為Hippo信號通路致癌的原因可能是具有致癌蛋白YAP/TAZ所代表的腫瘤抑制基因(TSGs)[7]，所以YAP/TAZ很有可能具有致癌作用。在小鼠實(shí)驗(yàn)中已經(jīng)證明，mst1/2的敲除將會(huì)導(dǎo)致不同類型腫瘤的發(fā)生，然而Yap的過表達(dá)就可導(dǎo)致腫瘤的形成。敲除last1的小鼠也發(fā)生腫瘤。但是Yap不是總是具有致瘤作用的?，F(xiàn)已有證據(jù)說明Yap的致作用或腫瘤抑制功能依賴于乳腺癌亞型。這不僅是對人類乳腺癌有效，在結(jié)腸癌中也觀察到了該現(xiàn)象。Camargo和他的同事描述了鼠腸中Yap的生長抑制功能和Yap在人類大腸癌中的沉默[8]。與此相反，其他研究發(fā)現(xiàn)在人類的結(jié)直腸癌中Yap有上調(diào)，以及需要YAP在β連環(huán)蛋白驅(qū)動(dòng)人類結(jié)腸癌細(xì)胞株的生存和轉(zhuǎn)換[9]。因此,未來的研究應(yīng)該在癌癥亞型分析的基礎(chǔ)上針對腫瘤抑制和/或Yap的致瘤功能(也包括TAZ)。最有可能的是，Hippo信號依賴和獨(dú)立Yap /Taz的機(jī)制涉及機(jī)械和細(xì)胞骨架的變化這些將需要更深入的研究和結(jié)合臨床情況。

Hippo信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路包括Mst1/2、Ww45、Last1/2、Mob1、Yap、Taz和Mer 等，其中Hippo信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路核心是Yap基因。Yap基因與胰腺導(dǎo)管腺癌、非小細(xì)胞肺癌、胃癌、肝癌、乳腺癌等都有關(guān)，Yap的上游有Mst1/2、Ww45、Lats1/2、Mob1等腫瘤抑制因子，通過磷酸化和促進(jìn)細(xì)胞質(zhì)/細(xì)胞核轉(zhuǎn)位對YAP起負(fù)性調(diào)節(jié)作用[10,11]。LAST1/2是Hippo信號通路核心分子激酶組成的最后一個(gè)成員，可以磷酸化YAP的激酶，LAST1與YAP直接相互作用，研究證明LAST1能有效抑制YAP，通過對Lats1基因進(jìn)行敲除進(jìn)一步證實(shí)YAP是LAST1的主要作用靶點(diǎn)，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生。在胃癌、乳腺癌、食管癌、前列腺癌、肺癌等多種惡性腫瘤中，Lats1/2表達(dá)出現(xiàn)突變或下調(diào)的現(xiàn)象。Hippo通路中其他因子通過磷酸化負(fù)性調(diào)控YAP水平[12]，和YAP過度表達(dá)類似，Hippo通路中其他因子的突變能增加YAP的活性，導(dǎo)致下游轉(zhuǎn)錄因子cyclinE，DIAP1等表達(dá)增加，促進(jìn)細(xì)胞增殖，抑制細(xì)胞凋亡。YAP轉(zhuǎn)錄輔助活性取決于YAP在細(xì)胞內(nèi)的位置，位于細(xì)胞核內(nèi)時(shí)，它與轉(zhuǎn)錄激活因子一起共同啟動(dòng)基因轉(zhuǎn)錄，YAP磷酸化后轉(zhuǎn)位進(jìn)入胞漿于胞漿中積聚，胞漿中的YAP通過磷酸化的ser127與14-3-3白相結(jié)合而無法進(jìn)入細(xì)胞核從而喪失作為轉(zhuǎn)錄輔激活因子的功能。過度表達(dá)的Yap使誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(Induceded pluripotent stem cells，iPS)重編程效率提高2倍，YAP可和多種與干細(xì)胞相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子如(PcG)蛋白、Nanog、Oct4、和Sox2結(jié)合，調(diào)節(jié)干細(xì)胞。通過對大量的人肝癌組織和正常肝組織的檢測分析，發(fā)現(xiàn)YAP的表達(dá)和腫瘤細(xì)胞的低分化、高血清AFP 表達(dá)及再發(fā)腫瘤的血管滲透呈強(qiáng)烈正相關(guān)。在細(xì)胞質(zhì)中，正常卵巢組織和卵巢癌組織YAP陽性率分別是50%，98%，差異有顯著性。在胰腺癌組織中，Yap mRNA表達(dá)水平較正常胰腺組織和慢性胰腺炎組織分別高2.5倍和1.3倍。在胃癌及肝癌中也有類似結(jié)果。雖然多數(shù)研究認(rèn)為[13]，YAP作為促癌因子促進(jìn)腫瘤的發(fā)生，但在某些情況下，YAP具有促調(diào)亡的作用，主要表現(xiàn)在DNA損傷時(shí)，PML募集YAP及p73蛋白到核體內(nèi)，做為轉(zhuǎn)錄輔助激活因子YAP增強(qiáng)p73相關(guān)調(diào)亡基因的轉(zhuǎn)錄；此外，Danovi等人的研究也發(fā)現(xiàn)，YAP是介導(dǎo)c-Jun依賴性調(diào)亡的重要蛋白質(zhì)；基于以上發(fā)現(xiàn)，有研究者質(zhì)疑Yap 做為癌基因在腫瘤發(fā)病機(jī)制中的作用，Yuan等人進(jìn)行的乳腺癌的研究中，Yap在乳腺癌中的表達(dá)明顯下調(diào)甚或缺失，YAP缺失的乳腺癌細(xì)胞表現(xiàn)出更強(qiáng)的侵潤及轉(zhuǎn)移的能力；動(dòng)物模型中，該基因敲除的裸鼠腫瘤發(fā)生早而且生長迅速。因此，一些研究者認(rèn)為Yap作為癌基因的角色需要重新考慮。也有一些研究者提出Yap到底作為癌基因或者是抑癌基因與具體的內(nèi)環(huán)境及腫瘤本身有關(guān)。

Hippo信號通路在癌癥中的異常使得這條通路可以作為一個(gè)抗癌治療策略的有趣靶點(diǎn)[14]。比如靶向激酶，同源結(jié)構(gòu)域相互影響蛋白激酶2(Homeodomaininteracting protein kinase 2，HIPK2)是最具希望的靶點(diǎn)。從功能上來說，Hippo信號通路最吸引人的治療靶點(diǎn)是關(guān)鍵癌蛋白YAP和TAZ，這些治療靶點(diǎn)是我們現(xiàn)階段很感興趣的研究方向。

4總結(jié)與展望

由此可知，Hippo信號通路調(diào)控著器官大小，而且并不是單一地發(fā)揮作用，而是與其他信號通路相互作用。Hippo信號通路也參與了人類多種癌癥的發(fā)生，尤其是YAP和TAZ[15]，但是我們對它所參與疾病機(jī)制的研究還有待深入。對該通路的深入研究，不僅為我們靶向研究相關(guān)的治療措施提供方向，而且對于尋找新的治療靶點(diǎn)有積極意義。總之，進(jìn)一步的研究Hippo信號通路有利于今后人類多種癌癥、干細(xì)胞疾病、組織再生等的治療，提高腫瘤治療的特異性和靶向性，減少藥物對正常干細(xì)胞的損傷以及在癌癥中的耐藥機(jī)制。該通路與其他信號通路在器官大小控制，癌癥中有著怎樣的聯(lián)系，是否存在網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，都有待與我們進(jìn)一步研究。

參考文獻(xiàn)

1Yu FX, Guan KL. The Hippo pathway: regulators and regulations[J]. Genes Dev, 2013, 27(4): 355-371.

2Hong W, Guan KL. The YAP and TAZ transcription co-activators: key downstream effectors of the mammalian Hippo pathway[J]. Semin Cell Dev Biol, 2012, 23(7): 785-793.

3Hergovich A. Regulation and functions of mammalian LATS/NDR kinases: looking beyond canonical Hippo signaling[J]. Cell Biosci, 2013, 3(1): 32-32.

4Avruch J, Zhou D, Fitamant J, et al. Protein kinases of the Hippo pathway: regulation and substrates[J]. Semin Cell Dev Biol, 2012, 23(7): 770-784.

5許飛,張進(jìn),馬端. Hippo/YAP和 Wnt/β-catenin 信號通路的對話[J]. 遺傳, 2014, 36(2): 95-102.

6Gomez M, Gomez V, Hergovich A. The Hippo pathway in disease and therapy: cancer and beyond[J]. Clin Transl Med. 2014, 3: 22-22.

7Johnson R, Halder G. The two faces of Hippo: targeting the Hippo pathway for regenerative medicine and cancer treatment[J]. Nat Rev Drug Discov, 2014, 13(1): 63-79.

8Hergovich A. YAP-Hippo signaling downstream of leukemia inhibitory factor receptor: implications for breast cancer[J]. Breast Cancer Res, 2012, 14(6): 326-326.

9Li VS, Clevers H. Intestinal regeneration: YAP-tumor suppressor and oncoprotein[J]. Curr Biol, 2013, 23(3): R110-R112.

10Barry ER, Morikawa T, Butler BL, et al. Restriction of intestinal stem cell expansion and the regenerative response by YAP[J]. Nature, 2013, 493(7436): 106-110.

11Qin H, Blaschke K, Wei G, et al. Transcriptional analysis of pluripotency reveals the Hippo pathway as a barrier to reprogramming[J]. Hum Mol Genet, 2012, 21(9): 2054-2067.

12Yu FX, Luo J, Mo JS, et al. Mutant Gq/11 promote uveal melanoma tumorigenesis by activating YAP[J]. Cancer Cell, 2014, 25(6): 822-830.

13Yu FX, Zhao B, Guan KL. Hippo pathway in organ size control, tissue homeostasis, and cancer[J]. Cell, 2015, 163(4): 811-828.

14Meng Z, Moroishi T, Mottier-Pavie V, et al. MAP4K family kinases act in parallel to MST1/2 to activate LATS1/2 in the Hippo pathway[J]. Nat Commun, 2015, 6: 8357-8357.

15Moroishi T, Park HW, Qin B, et al. A YAP/TAZ-induced feedback mechanism regulates Hippo pathway homeostasis[J]. Genes Dev, 2015, 29(12): 1271-1284.

(收稿日期：2015-11-9)

作者簡介：邱勤明，男，臨床醫(yī)學(xué)學(xué)生， Email：915892505@qq.com。共同一作：石秋燕，女，臨床醫(yī)學(xué)學(xué)生，Email：1227548598@qq.com。△通訊作者：潘巍巍，女，副教授，主要從事細(xì)胞生物學(xué)研究，Email：aidspan@163.com。

*基金項(xiàng)目：嘉興學(xué)院SRT項(xiàng)目(編號：851714067)和浙江省大學(xué)生科技創(chuàng)新項(xiàng)目(編號：2014R417001)

1共同一作