金月，汪裕偉

（皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院腎內(nèi)科，安徽蕪湖241001）

IgA腎病的治療進(jìn)展

金月，汪裕偉*

（皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院腎內(nèi)科，安徽蕪湖241001）

IgA腎?。↖gAN）是腎小球疾病最常見的病理類型，也是引起終末期腎病最常見的病因，因此尋找有效的治療方法來阻止腎功能進(jìn)展是有必要的，傳統(tǒng)治療上以控制血壓、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等為主，近年來隨著對(duì)IgAN發(fā)病機(jī)制等方面了解的深入，新的治療方案不斷被提出。

IgA腎病；治療；進(jìn)展

［Abstract］Immunoglobulin A nephropathy（IgAN）is the most common type of glomerulonephritis in the world and causes end-stage renal disease（ESRD），So there is a need for effective treatment strategies to prevent the decline in kidney function. Traditional treatment is based on blood pressure control，angiotensin converting enzyme inhibitors（ACEI）or angiotensin receptor blockers（ARB），corticosteroid and immunosuppressive.In recent years，along with a better understangding of its pathogenesis，the new treatment has been put forward.

［Key words］IgA nephropathy；treatment；progress

IgA腎?。↖gA nephropathy，IgAN）是一組以IgA（免疫球蛋白A）或IgA為主的免疫復(fù)合物沉積于腎小球系膜區(qū)和（或）毛細(xì)血管襻為主要表現(xiàn)的原發(fā)性腎小球疾病，該疾病是腎小球疾病最常見的病理類型，也是引起終末期腎?。╡nd-stage renal disease，ESRD）最常見的病因［1-2］，因此尋找有效的治療方法來阻止腎功能進(jìn)展是有必要的［3］，但因該疾病臨床表現(xiàn)多樣，發(fā)病機(jī)制尚不明確，傳統(tǒng)治療上多以控制血壓、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（angiotensin-converting enzyme inhibitors，ACEI）、血管緊張素受體拮抗劑（angiotensin receptor blocker，ARB）、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等為主，近年來隨著對(duì)IgAN發(fā)病機(jī)制等方面了解的深入，新的治療方案不斷被提出，現(xiàn)就近年來該疾病治療進(jìn)展情況做一綜述。

1　病理

IgAN的病理分級(jí)有多種，但大多數(shù)尚未被廣泛接受，國際IgA腎病協(xié)作組與腎臟病理協(xié)作組于2009年提出最新牛津病理分型標(biāo)準(zhǔn)［4-5］，是目前被認(rèn)為最嚴(yán)謹(jǐn)?shù)姆中腕w系，該分型方法以系膜細(xì)胞增生、腎小球毛細(xì)血管內(nèi)增生、節(jié)段性腎小球硬化或球囊黏連、腎小管萎縮/間質(zhì)纖維化4項(xiàng)來評(píng)估、預(yù)測IgAN的臨床及預(yù)后，研究發(fā)現(xiàn)，系膜細(xì)胞增生程度、內(nèi)皮細(xì)胞增殖評(píng)分、節(jié)段性腎小球硬化以及腎小管萎縮/間質(zhì)纖維化的程度與腎臟預(yù)后獨(dú)立相關(guān)［4-6］。但這一結(jié)論是否適用于不同種族患者尚需進(jìn)一步研究。

2　非免疫抑制劑治療

2.1ACEI和ARBACEI與ARB因其有獨(dú)立于降壓外的降低尿蛋白作用而被認(rèn)為療效較為肯定的治療IgAN的藥物，一項(xiàng)涉及2 838名參與者的研究顯示僅抗高血壓藥，尤其是ACEI和ARB類能為IgAN患者的治療提供益處［7］，最新的改善全球腎臟病預(yù)后組織（kidney disease improving global outcomes，KDIGO）指南［8］建議當(dāng)尿蛋白大于1.0 g/d時(shí)，推薦使用ACEI或ARB類，并根據(jù)血壓情況調(diào)整藥物劑量，對(duì)于蛋白尿在0.5～1 g/d之間的患者，指南也推薦使用ACEI/ARB類，為了評(píng)估腎素-血管緊張素系統(tǒng)（renin-angiotensin system，RAS）阻滯劑在IgAN中的應(yīng)用價(jià)值，Coppo等［9］將66例尿蛋白在1～3.5 g/d，血肌酐清除率大于50 ml/ min的患者分為試驗(yàn)組（貝那普利治療組）和對(duì)照組（安慰劑治療組），結(jié)果顯示在試驗(yàn)組和對(duì)照組分別有1例（3.1%）和9例患者（26.5%）的血肌酐清除率下降30%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。然而，目前尚無證據(jù)能證明雙重使用RAS阻滯劑對(duì)IgAN患者有好處，相反，有研究顯示雙重使用RAS阻滯劑，尤其是在一些特殊的IgAN患者群體中，不僅不能獲益，還增加了不良反應(yīng)的發(fā)生率［10-12］。

阿利吉侖是一種相對(duì)新型的直接腎素抑制劑，已逐漸應(yīng)用于糖尿病及高血壓腎病患者。香港的一項(xiàng)研究中，納入25例經(jīng)最大劑量的ARB治療后仍有持續(xù)性蛋白尿的患者繼續(xù)給予12個(gè)月的阿利吉侖治療，結(jié)果顯示阿利吉侖能顯著降低IgAN患者的尿蛋白［13］。

2.2扁桃體切除術(shù)在亞洲支持激素聯(lián)合扁桃體切除術(shù)能使IgAN患者獲益，而歐洲的幾項(xiàng)小量、單中心研究得出的結(jié)論正好相反。在Yang等［14］的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）研究中，將98例病理活檢為IgAN的患者隨機(jī)分為扁桃體切除聯(lián)合藥物治療組（A組）和單獨(dú)使用藥物治療組（B組），結(jié)果顯示，扁桃體切除術(shù)能使患者獲益，尤其是使患者得到更早、更長期的緩解，同時(shí)能減少患者的遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率。而在歐洲一項(xiàng)VALIGA研究收集了1 147例IgAN的患者并進(jìn)行為期4.7年的跟蹤調(diào)查顯示扁桃體切除術(shù)與保護(hù)腎功能方面無確切聯(lián)系［15］。

2.3其他的治療包括他汀類、魚油、ω-3脂肪酸等。他汀類對(duì)IgAN患者的療效仍然是未知的，在Moriyama等［16］的一項(xiàng)研究中，將未接受過激素和免疫抑制劑治療的24例確診IgAN患者服用他汀類藥物治療，對(duì)比分析1年前與1年后的臨床發(fā)現(xiàn)顯示他汀類藥物在穩(wěn)定IgAN患者的腎功能及獨(dú)立降低尿蛋白等方面有益。魚油可能因其富含ω-3脂肪酸，能緩解IgAN患者腎臟炎癥而使患者獲益。Liu等［17］的一項(xiàng)涉及5個(gè)RCT研究的薈萃分析顯示尚無足夠的證據(jù)證明ω-3脂肪酸對(duì)IgAN患者在降低尿蛋白及保護(hù)腎功能方面有效。

3　免疫抑制劑

針對(duì)免疫調(diào)節(jié)的治療可能成為阻止IgAN進(jìn)展的方式之一，但近些年的研究尚無足夠證據(jù)證明免疫抑制劑是治療IgAN的有效方法。

3.1糖皮質(zhì)激素自1980年以來，糖皮質(zhì)激素常被用于伴有持續(xù)性中到重度蛋白尿的IgAN患者，一項(xiàng)涉及9個(gè)RCT研究的薈萃分析顯示大劑量、短期的激素治療能夠很好的保護(hù)腎功能，但低劑量、長期的激素治療并無此療效［18］。最新的KDIGO指南［8］推薦對(duì)于腎小球?yàn)V過率（GFR）大于50 ml/（min·1.73 m2）且尿蛋白持續(xù)大于1 g/d的患者，在連續(xù)使用3～6個(gè)月的最佳支持治療（包括RAS阻滯劑以及良好的血壓控制）后，若療效不明顯，建議使用6個(gè)月的糖皮質(zhì)激素進(jìn)行治療。為評(píng)估其價(jià)值，Pozzi等［19-20］作過兩次前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，將86例血肌酐小于1.5 mg/dl，平均尿蛋白在1～3.5 g/d的患者隨機(jī)分為2組，試驗(yàn)組（43例）分別在第1，3，5個(gè)月初連續(xù)用甲強(qiáng)龍（1 g/ d）沖擊治療3 d，間期隔天使用強(qiáng)的松（0.5 mg/ kg）連續(xù)治療6個(gè)月；對(duì)照組（43例）予以支持治療，5年及10年后的研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組在降低尿蛋白及保護(hù)腎功能上明顯優(yōu)于對(duì)照組，但其中有1例出現(xiàn)不良反應(yīng)，即在治療結(jié)束時(shí)出現(xiàn)2型糖尿病。在Lv等［21］的一項(xiàng)研究中，將30例患者給予單一ACEI（西拉普利）治療，余33例患者在此基礎(chǔ)上加用糖皮質(zhì)激素治療6～8個(gè)月，激素初始劑量為1 mg/（kg·d），持續(xù)2個(gè)月，以后每2周減少5～10 mg，在治療48個(gè)月后，單一治療組和聯(lián)合治療組分別有7例（24.3%）和1例（3%）血肌酐增加50%。

3.2環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）聯(lián)合糖皮質(zhì)激素在Ballardie［22］的一項(xiàng)關(guān)于38例患者的研究中，結(jié)果顯示CTX能減少腎衰的發(fā)生率。在中國，一項(xiàng)多中心，涉及113例該類患者的研究顯示聯(lián)合治療對(duì)保護(hù)腎功能無益［23］，最新KDIGO指南建議激素聯(lián)合CTX治療可用于有新月體形成伴腎功能急劇惡化的IgAN患者，具體治療方案類似于ANCA相關(guān)性血管炎性［8］。

3.3霉酚酸酯（mycophenolate mofetil，MMF）既往的研究顯示，MMF在不同種族人群的研究中得出的結(jié)論不一致，在Liu等［24］一項(xiàng)涉及1 466例中國患者包含29個(gè)RCT研究的薈萃分析顯示，在與糖皮質(zhì)激素對(duì)比中，MMF在緩解尿蛋白上療效顯著，而最近一項(xiàng)涉及52例來自美國和加拿大的兒童、青少年及成年IgAN患者的研究得出相反的結(jié)論，且因MMF不能降低尿蛋白而被迫提前終止試驗(yàn)［25］。Chen等［26］對(duì)涉及357例患者的8項(xiàng)RCT研究進(jìn)行薈萃分析顯示，MMF與其他治療方法的療效及不良反應(yīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析中差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，在降低尿蛋白及保護(hù)腎功能方面無確切療效，然而，小群體的分析結(jié)果顯示相對(duì)短程的治療（＜18個(gè)月）可能會(huì)使IgAN患者獲益，長期使用并無明顯療效。最新KDIGO指南不建議使用MMF［8］。

綜上所述，免疫抑制劑對(duì)IgAN的治療尚無統(tǒng)一的結(jié)論，最近一項(xiàng)德國的研究也得出令人失望的結(jié)論，該項(xiàng)歷時(shí)3年的STOP-IgAN研究結(jié)果顯示［27］，在優(yōu)化支持治療的基礎(chǔ)上加用免疫抑制劑治療并不能給具有進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的IgAN患者帶來保護(hù)效應(yīng)，該項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)性雙盲研究將患者分為2組進(jìn)行研究，將經(jīng)過6個(gè)月的優(yōu)化支持治療后尿蛋白持續(xù)大于0.75 g/d的患者隨機(jī)分為2組，優(yōu)化支持治療組繼續(xù)給予優(yōu)化支持治療，免疫抑制劑治療組在優(yōu)化支持治療的基礎(chǔ)上，根據(jù)患者的腎功能情況選擇不同的免疫抑制治療方案，將GFR≥60 ml/min的患者予以1999年的Pozzi［19］方案治療，將GFR在30～59 ml/min之間的患者予以2002年的Ballardie［19］方案治療，結(jié)果顯示2組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且免疫抑制劑治療組患者更容易并發(fā)嚴(yán)重感染、糖耐量受損、體重增加等并發(fā)癥，其中有1例因敗血癥死亡。由于STOP-IgAN研究方案樣本較小，終點(diǎn)事件并非目前較公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)，且對(duì)不同GFR患者采用不同免疫抑制劑治療，因此該項(xiàng)研究并不能完全否認(rèn)激素或免疫抑制劑給IgAN帶來額外益處。

4　IgAN合并腎功能不全患者的治療

最新KDIGO指南建議激素僅用于GFR＞50 ml/min的患者，而對(duì)于GFR＜30 ml/min的患者是棄用的［8］。近期，Pozzi等［28-29］作了一項(xiàng)研究，將登記的253例IgAN患者根據(jù)對(duì)其腎功能評(píng)估將其分為3組，分別為eGFR＞60 ml/min組，eGFR 30～60 ml/min組，eGFR＜30 ml/min組，再將每組根據(jù)治療方案進(jìn)一步分為3組，分別為支持治療（NT）組，激素治療（S）組，激素聯(lián)合硫唑嘌呤（S+ A）組，將平均尿蛋白定量（TA-尿蛋白）作為評(píng)估治療療效的指標(biāo)。結(jié)果顯示S或S+A治療組對(duì)已存在腎功能不全的患者仍有明顯的降低尿蛋白效果。在治療6個(gè)月后，在不同程度腎功能不全的各組中，尿蛋白下降的速度和幅度是相近的，在治療12個(gè)月后各組尿蛋白降至1 g/d以下，但隨著隨訪觀察時(shí)間的延長，這種平均尿蛋白下降趨勢(shì)僅在GFR＞60 ml/min的患者組中可見，而在基線GFR值較低的患者中，尿蛋白有上升趨勢(shì)，但仍低于1.5 g/d。在NT治療組，平均尿蛋白定量未見明顯下降，綜上所述，對(duì)已存在腎功能不全的IgAN患者，S或S+A治療方案并不能糾正腎功能不全，但能延遲腎臟替代治療時(shí)間。

5　新提出的治療方式

隨著對(duì)IgAN的發(fā)病機(jī)制更深入的理解，尤其對(duì)黏膜免疫及B細(xì)胞的激活等研究的深入，為一些新型治療方法提出提供可能。

5.1腸布地奈德NEFIGAN實(shí)驗(yàn)是一項(xiàng)于2012年開展的用于研究腸布地奈德的療效與安全性的Ⅱb期研究，該研究涉及來自于10個(gè)歐洲國家的90例患者，預(yù)實(shí)驗(yàn)顯示在給予6個(gè)月腸布地奈德治療后再觀察3個(gè)月，患者平均尿蛋白下降23%，中等程度增加eGFR8%；在治療9個(gè)月后有明顯的降低尿蛋白及保護(hù)腎功能作用［30］。

5.2B細(xì)胞清除/抑制劑Blisibimod是一種新型的皮下給藥的選擇性B細(xì)胞活化因子（BAFF）抑制劑，最近一項(xiàng)BRIGHT-SC研究正在開展中。

5.3脾酪氨酸激酶（Syk）抑制劑有研究顯示，在IgAN患者腎活檢標(biāo)本中的Syk基因表達(dá)增加，藥理性抑制Syk基因或用SiRNA敲除Syk基因顯著降低了IgAN患者的人系膜細(xì)胞中致炎癥介質(zhì)的增加和合成，還抑制了系膜細(xì)胞的增生［31］。目前一項(xiàng)使用fostamatinib（一種選擇性的Syk抑制劑）治療IgAN的療效研究正在進(jìn)行中。

綜上所述，對(duì)于有肉眼血尿或者鏡下血尿，且尿蛋白＜0.3 g/d的患者，僅長期隨訪即可；對(duì)于尿蛋白在0.3～0.9 g/d的患者，可應(yīng)用ACEI和或ARB進(jìn)行治療，如果治療數(shù)月或增加藥物劑量仍無法達(dá)到治療效果（尿蛋白下降30%以上或低于0.5 g/d）可考慮聯(lián)合其他藥物治療，對(duì)于尿蛋白＞1 g/d的患者，同時(shí)伴有高血壓，且GFR＞30 ml/ min的患者，在應(yīng)用RAS類藥物外，可聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療；對(duì)于GFR＜30 ml/min的患者，應(yīng)予以RAS類、透析、腎移植等治療；如果患者尿蛋白持續(xù)性的很高或者逐漸升高，考慮使用糖皮質(zhì)激素；免疫抑制劑（如環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤等）可應(yīng)用于病理檢查為進(jìn)展性腎功能不全，或血管炎性損害的IgAN患者。

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Research Progress in Management of IgA Nephropathy

JIN Yue，WANG Yuwei
（Department of Nephrology，Yijishan Hospital，Wannan Medical Colleege，Wuhu 241001，China）

R277.5

A

1008-2344（2016）05-0396-04

10.16753/j.cnki.1008-2344.2016.05.024

2016-03-16

（吳迪 編輯）

汪裕偉（1966—），男（漢），主任醫(yī)師，研究方向：慢性腎臟病的診治.E-mail：wangyuwei921@sina.com