潘琳琳，陳興無

（皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院呼吸內(nèi)科，安徽蕪湖241001）

表皮生長因子受體突變的肺腺癌影像學(xué)特征

潘琳琳，陳興無*

（皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院呼吸內(nèi)科，安徽蕪湖241001）

隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，肺癌靶向治療為基因突變型的肺腺癌患者帶來了福音，對于不能行表皮生長因子受體基因檢測的患者，通過影像學(xué)特征檢查等無創(chuàng)方法預(yù)測肺腺癌患者是否存在基因突變，是其接受表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑治療的前提，從而為診療提供依據(jù)，以期提高肺癌患者的生存質(zhì)量及預(yù)后。

表皮生長因子受體；基因突變；肺腺癌；影像學(xué)特征

［Abstract］With the development of molecular biology，lung cancer targeted therapy for the gene mutation of lung adenocarcinoma brought the gospel，for patients with lung adenocarcinoma who are not for EGFR gene detection，to predict whether there is a genetic mutation by noninvasive methods such as imaging features，and is the prerequisite for the treatment of EGFR-TKI，so as to provide a basis for diagnosis and treatment，in order to improve the survival quality and prognosis of patients with lung cancer.

［Key words］epidermal growth factor receptor；gene mutation；lung adenocarcinoma；imaging features

肺癌是嚴重危害人類健康的疾病，無論是其發(fā)病率還是死亡率，均居全球首位［1］。肺腺癌是其中最常見的組織學(xué)類型，也是CT檢查中最為豐富的類型，屬于非小細胞肺癌（non small cell lung cancer，NSCLC）。隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，肺癌尤其是NSCLC的靶向治療已成為熱點且有效應(yīng)用于臨床［2］。表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）是研究較成熟的靶點之一，EGFR基因突變或過表達容易引發(fā)肺癌等多種腫瘤，且與腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移、浸潤及預(yù)后程度相關(guān)［3］。針對EGFR基因突變的EGFR受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI），如吉非替尼、埃羅替尼等在緩解肺腺癌患者臨床癥狀及延長生存期方面表現(xiàn)突出［4-5］，為肺腺癌患者帶來了福音，但并非所有的肺癌患者都能從中獲益。EGFR突變狀態(tài)是NSCLC患者接受EGFR-TKI治療重要預(yù)測因子［6］，在治療前行EGFR突變檢測篩選特定人群是合理化治療的關(guān)鍵。對于不能接受手術(shù)或穿刺取病理確診并行EGFR突變基因檢測的患者，找到能有效預(yù)測EGFR基因突變的無創(chuàng)方法對診斷和治療有著重要的意義。CT在肺癌的診療及預(yù)后中有著不可取代的作用。近年來，越來越多的研究表明EGFR突變的肺癌患者肺部影像學(xué)表現(xiàn)［6］能在一定程度上預(yù)測EGFR突變的狀態(tài)，因此，本文對EGFR突變的肺腺癌的影像學(xué)特征做一綜述。

1　EGFR突變與肺癌的分子靶向治療

EGFR是EGF細胞增殖和信號傳導(dǎo)的酪氨酸激酶型受體，是ErbB1受體家族四大成員之一。EGFR的高表達或異常表達與腫瘤細胞的增殖、血管生成、腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移及細胞凋亡的抑制有關(guān)。研究表明EGFR在43%～89%的NSCLC中表達上調(diào)，其在腫瘤的形成及其介導(dǎo)瘤細胞的生物行為中發(fā)揮著重要的作用，是治療NSCLC的重要靶點之一［7］。

肺癌的分子靶向治療是以腫瘤組織或細胞所具有的特異性（或相對特異）分子為靶點，利用分子靶向藥物特異性阻斷該靶點的生物學(xué)功能，選擇性從分子水平逆轉(zhuǎn)腫瘤細胞的惡性生物學(xué)行為，從而達到抑制腫瘤生長甚至消除腫瘤的目的。以EGFR為靶點的肺癌靶向治療，代表藥物有吉非替尼（gefitinib）、厄洛替尼（erlutinib）等，可考慮用于化療失敗或無法接受化療的EGFR突變陽性的患者。有研究表明，EGFR-TKI對于有EGFR基因突變的作為一線治療的客觀有效率、無疾病進展生存時間和生活質(zhì)量均優(yōu)于化療，但患者的總生存時間無差別；作為維持治療的生存時間延長不多，意義不大［4］。大臨床試驗ISEL（IEESSA Survival Evaluation in Lung Cancer）表明，對于亞裔患者，吉非替尼組中位生存期較安慰劑組明顯延長（9.5個月vs 5.5個月），一年生存率顯著提高（41%vs 23%），證明EGFR-TKI可以作為NSCLC的三線治療［3］。

2　從影像學(xué)特征判斷肺腺癌EGFR突變的可行性

基因突變可對機體癌基因的表達、腫瘤血管生成等進行調(diào)控，從而對腫瘤的生物學(xué)行為（如腫瘤的生長方式、增殖速度、形態(tài)特征、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移等）產(chǎn)生影響，同時腫瘤的生物學(xué)行為決定其組織病理的大體形態(tài)，后者又可從影像上表現(xiàn)出來，這就使我們探討基因突變與影像學(xué)之間的內(nèi)在聯(lián)系成為可能。EGFR基因的突變和過表達，通過自分泌、旁分泌等作用促進腫瘤生長、增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移，EGFR基因突變是肺腺癌患者能夠接受靶向藥物治療的前提［3］。近年來，有不少學(xué)者針對影像特征表現(xiàn)不同的肺腺癌是否存在EGFR突變的差異進行了回顧性分析，表明EGFR突變的肺腺癌病灶CT征象、G/T［7］及胸部轉(zhuǎn)移等［6］特點在一定程度上預(yù)測EGFR的突變狀態(tài)，Liu等［8］回顧性分析了298例經(jīng)外科手術(shù)切除的周圍型肺腺癌的亞洲患者CT影像學(xué)特征，評估其預(yù)測EGFR突變狀態(tài)的能力，結(jié)果表明患者的臨床資料結(jié)合其影像學(xué)表現(xiàn)預(yù)測EGFR突變的能力顯著提高，ROC曲線下面積（area under the curve，AUC）值從0.667提高到0.709（P＜0001），認為通過周圍型肺腺癌的CT影像學(xué)表現(xiàn)可以捕獲有關(guān)腫瘤表型的有用的信息，對于不能行EGFR突變檢測的亞洲肺腺癌患者，預(yù)測其EGFR突變狀態(tài)有一定的價值，以期可以更好地為臨床提供診斷和治療依據(jù)。

3　肺腺癌的胸部CT影像學(xué)分析內(nèi)容

包括病灶的位置、最大直徑（Dmax）、內(nèi)部及周邊征象（分葉、空洞、毛刺、胸膜凹陷征、空氣支氣管征）、毛玻璃/腫瘤直徑比（groud glass opacity/tumor，G/T ratio）或病灶內(nèi)毛玻璃影成分（ground glass opacity，GGO）及胸部轉(zhuǎn)移征象（淋巴結(jié)、肋骨、肺部轉(zhuǎn)移、胸腔積液）。其中毛玻璃被定義為肺內(nèi)呈模糊的致密影，而其中仍可見到完整的支氣管結(jié)構(gòu)和肺血管。參考Lee等［7］文獻G/ T=（Dtumor-Dsolid）/Dtumor，Dtumor是指整個腫瘤在橫斷面上的Dmax，Dsolid是指同一層面實性部分的Dmax。

病灶部位與肺腺癌EGFR突變：周圍型肺癌以腺癌為主，至于EGFR突變對肺腺癌的發(fā)病部位有無傾向性，目前尚未見明確的文獻報道。

一般認為，腫瘤病灶的直徑大小隨著病情發(fā)展逐漸增大，且因診斷時間的早晚而有差異，而EGFR的突變狀態(tài)不會因病灶的大小改變。有文獻報道［12］，NSCLC中EGFR基因突變在不同大小的病灶中未見差異。然而有研究顯示［9］，腫瘤突變率與病灶直徑有較大關(guān)系，直徑在3 cm以下的周圍型肺腺癌中，其突變率更高，病灶直徑可能是預(yù)測EGFR突變的因素之一。對于病灶的Dmax，梁靜等［10］研究顯示野生型病灶的Dmax明顯高于突變組。既往Lee等［11］發(fā)現(xiàn)EGFR突變組的Dmax明顯小于野生組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。俞同福等［12］進一步采用ROC法觀察Dmax判斷基因突變的診斷價值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，以病灶Dmax=1.85為診斷閾值，其診斷效能最優(yōu)，但AUC值較低，僅為0.581，說明單純依靠Dmax預(yù)測EGFR基因突變的臨床價值有限。

普遍認為空洞性病變形成的機制是腫瘤生長過快，超過其血液供應(yīng)，致腫塊中心壞死?？张菡髯畛Ｒ娪谠缙诜蜗侔?2］，為擴張扭曲的細支氣管、肺泡、腫瘤壞死腔及腺腔組織。毛刺征為腫瘤細胞生長時向不同方向蔓延，引起周圍肺纖維結(jié)締組織增生，在一些研究中提示病理分化較差。王靜等［13］研究表明，伴有空泡或空洞性病變的突變率相對較高（P＜0.05），而與分葉、毛刺、胸膜凹陷征、空氣支氣管征等無明顯相關(guān)性。但尚未有文獻報道肺腺癌空洞及空泡征與EGFR突變之間有明確的相關(guān)性，因此，還需進一步增加樣本量來證實上述結(jié)論。

毛玻璃密度是早期肺腺癌的重要影像學(xué)表現(xiàn)，有研究認為GGO可以判斷肺腺癌EGFR突變情況［14］。據(jù)報道顯示［15］，毛玻璃密度預(yù)示腫瘤發(fā)展緩慢、預(yù)后良好，GGO所占比例越高，GEFR突變率越高。Wang等［16］研究認為根據(jù)IASLC/ATS/ ERS（國際肺癌研究協(xié)會/美國胸科協(xié)會/歐洲呼吸病學(xué)，International Association For the Study of LungCancer/AmericanThoracicSociety/EuropeanRespira-tory Society）分類系統(tǒng)，GGO影像學(xué)特征被證明與亞型腺癌相關(guān)，且對EGFR、KRAS（K-ras，p21）突變有預(yù)測價值。同樣，Yang等［17］進一步研究表明EGFR和KRAS突變和EML4-ALK（echinoderm microtubule-associated protein-like4-anaplasticlymphoma kinase）融合在GGO和實性癌相似，GGO成分所占的比例和直徑均與EGFR基因突變有相關(guān)性。肺腺癌組織學(xué)亞型中，EGFR、KRAS和EML4-ALK三大驅(qū)動基因突變無明顯差異，GGO比例在包括原位癌、微浸潤腺癌和鱗狀上皮浸潤性腺癌中明顯增高。GGO成分在識別的上述分子生物標志物有重要意義，從而為治療肺腺癌的相應(yīng)策略提供有用的信息。Hong等［18］對250例肺腺癌切除術(shù)后EGFR基因突變及組織學(xué)亞型與影像學(xué)特征之間的關(guān)聯(lián)進行研究，發(fā)現(xiàn)EGFR突變在非吸煙的女性患者中發(fā)生率更高，在有EGFR突變的肺腺癌病灶GGO的比例明顯高于EGFR野生型腫瘤，而CT影像上缺乏GGO表現(xiàn)是EGFR突變陰性的獨立預(yù)測因素。Yano等［19］回顧性分析了80例肺腺癌患者的影像資料認為在直徑＜3 cm的肺腺癌中，G/T＞50%組突變率高于G/T＜50%組突變率，提示G/T＞50%可能是預(yù)測肺腺癌EGFR突變的重要指標。此外，Lee等［20］研究發(fā)現(xiàn)發(fā)生在21外顯子錯義突變肺腺癌GGO體積百分比明顯高于其他位點突變。因此，在CT影像學(xué)表現(xiàn)上，對毛玻璃密度占腫瘤的比例即G/T進行量化有重要意義。然而當病灶中出現(xiàn)散在實性密度時，新的影像學(xué)分類方法避免了對毛玻璃密度的測量，即按照結(jié)節(jié)中實性成分的比例不同進行分類：純毛玻璃密度、實性成分＜50%、實性成分＞50%、散在實性密度及實性密度，對臨床的治療及預(yù)后有一定的意義［21］。

EGFR基因的突變和過表達，通過自分泌、旁分泌等作用促進腫瘤生長、增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移，有研究報道，EGFR突變的肺腺癌并發(fā)肺內(nèi)及肺外轉(zhuǎn)移的可能性更高［22］。胸腔積液中EGFR突變率多出現(xiàn)在肺腺癌患者［23］?？赡軝C制為，當EGFR發(fā)生突變時，可引起上皮間葉轉(zhuǎn)化（epithelial mesenchymal transition，EMT）受體酪氨酸激酶通路的激活和放大效應(yīng)［24］，繼而導(dǎo)致肺內(nèi)轉(zhuǎn)移和胸腔積液。此外，VEGF、TNF（腫瘤壞死因子）等表達的上調(diào)為腫瘤的轉(zhuǎn)移提供合適的微環(huán)境。Hasegawa等［25］等對EGFR基因突變的肺腺癌與野生型腺癌的高分辨率計算機斷層掃描（high resolution computerized tomography，HRCT）表現(xiàn)進行的比較，分析了263例EGFR突變狀態(tài)肺腺癌的影像學(xué)特征，結(jié)果認為與野生型組相比，突變組雙側(cè)多發(fā)肺轉(zhuǎn)移頻率顯著較高（P=0.0152），而胸腔積液發(fā)生率較野生型少（P=0.0064），HRCT預(yù)測對EGFR基因突變的敏感性為78.4%，特異性70.4%。

4　展望

大量研究表明，原發(fā)性肺腺癌EGFR突變率在特定人群中中發(fā)生比例較高，如女性、亞裔、非吸煙等［8，18］。EGFR基因突變對肺腺癌的生物學(xué)影響能在一定程度在通過影像學(xué)特征表現(xiàn)出來，為我們進一步探討二者之間的相關(guān)性奠定基礎(chǔ)。Liu等［26］回顧性分析了385例手術(shù)切除的亞洲肺腺癌患者，研究EGFR突變狀態(tài)及主要組織學(xué)亞型與其在CT影像上特點關(guān)系，認為預(yù)測存在EGFR突變的臨床變量及CT特征最重要和最顯著因素是那些從不吸煙的人、病灶直徑較小毛玻璃般透明均勻強化的腫瘤，組織學(xué)類型、病理分級、或鄰近支氣管血管束增厚。ROC曲線分析表明，肺腺癌患者的CT影像學(xué)特征（AUC=0.778）結(jié)合臨床變量用來預(yù)測EGFR突變狀態(tài)優(yōu)于單獨使用臨床變量（AUC=0.690）。

在臨床上，對于缺乏EGFR基因檢測結(jié)果的患者，我們可以在了解患者一般情況的條件下，結(jié)合CT影像上病灶的直徑大小、是否伴有伴空泡或空洞、GGO所占病灶比例的大小或G/T值是否＞50%及并發(fā)肺內(nèi)轉(zhuǎn)移和胸腔積液等情況綜合評估預(yù)測EGFR基因突變情況。另外，也有學(xué)者對患者PET-CT上最大化攝取值SUVmax值與EGFR突變進行相關(guān)性研究，表明二者之間有明顯的趨勢關(guān)系，采用SUVmax判斷基因突變的診斷價值相對更高。

因此，結(jié)合患者的一般資料及CT影像學(xué)表現(xiàn)推斷患者是否存在EGFR突變對于不能獲取有效標本行EGFR檢測的患者有一定的參考價值，期望以后的進一步深入研究可以為臨床診斷和治療、提高患者的生存質(zhì)量及預(yù)后提供幫助。

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Imaging Features of Lung Adenocarcinoma with Epidermal Growth Factor Receptor Gene Mutation

PAN Linlin，CHEN Xingwu*
（Department of Respiratory Medicine，Yijishan Hospital，Wannan Medicial College，Wuhu 241001，China）

R734.2

A

1008-2344（2016）-05-0392-04

10.16753/j.cnki.1008-2344.2016.05.023

2016-04-10

（吳迪 編輯）

陳興無（1968—），男（漢），主任醫(yī)師，博士，碩士研究生導(dǎo)師，研究方向：COPD和哮喘的臨床研究.E-mail：cxw0028@126. com