王霖蕾，姜宏衛(wèi)，馬瑜瑾，王　潔，范夢琳，黃　珂

?

·綜述·

自噬在脂多糖炎癥模型與胰島β細(xì)胞凋亡中的作用

王霖蕾1,2，姜宏衛(wèi)1，馬瑜瑾1，王潔1，范夢琳1,2，黃珂1,2

摘要：目的了解自噬在炎癥性疾病中的作用研究進(jìn)展，探索自噬對胰島β細(xì)胞的影響。方法檢索國內(nèi)外已經(jīng)發(fā)表的文獻(xiàn)，對脂多糖(LPS)誘導(dǎo)的急慢性炎癥模型的自噬及可能機(jī)制進(jìn)行綜述，并針對糖尿病胰島炎癥中β細(xì)胞的自噬進(jìn)行探討。結(jié)果LPS可誘導(dǎo)全身系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)，且伴隨自噬的變化。自噬在維持β細(xì)胞數(shù)量、結(jié)構(gòu)及功能方面起重要作用。β細(xì)胞自噬缺陷是胰島炎癥向糖尿病發(fā)展中的一個重要因素。結(jié)論自噬在維持炎癥平衡和胰島β細(xì)胞凋亡的病理生理過程中起重要作用，自噬失衡可導(dǎo)致多種疾病。通過藥物調(diào)控自噬，可能是炎癥性疾病和糖尿病的新的治療策略。

關(guān)鍵詞：自噬；脂多糖；炎癥；糖尿病；胰島β細(xì)胞；凋亡

2.河南科技大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，河南洛陽471003

隨著人們物質(zhì)生活水平的提高，營養(yǎng)過剩導(dǎo)致的代謝性疾病發(fā)病率急劇增加，如肥胖和2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)等，已成為世界范圍內(nèi)的重大挑戰(zhàn)。慢性低度炎癥是肥胖和T2DM的特征，常伴有胰島β細(xì)胞功能不同程度的改變[1]。最近的研究表明自噬(autophagy)參與免疫應(yīng)答和炎癥反應(yīng)的調(diào)控[2]。而在多種疾病中，均伴有自噬的改變。自噬是在各種應(yīng)激時(shí)細(xì)胞的一種保護(hù)機(jī)制，它可以降解胞內(nèi)受損的細(xì)胞器和長壽命蛋白，以維持細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)。本文回顧了自噬與系統(tǒng)性炎癥的相關(guān)資料，并針對其在胰島β細(xì)胞中的作用進(jìn)行綜述。

1自噬的概念、功能及調(diào)控機(jī)制

1.1自噬和自噬流的概念自噬，簡而言之即“自己吃自己”，細(xì)胞可通過自噬，對受損的細(xì)胞器和異常的蛋白質(zhì)等進(jìn)行分解，并循環(huán)再利用[3-4]。自噬流即自噬的流程，是一個動態(tài)的過程。最常見的自噬現(xiàn)象為巨自噬，包括6個階段：起始階段、囊泡的初始化、延伸、終止、成熟和降解。細(xì)胞雙層膜包繞有待降解的物質(zhì)而形成自噬小體，然后融合于溶酶體并降解其內(nèi)容物[5]。其中，自噬小體膜狀結(jié)構(gòu)的產(chǎn)生及底物清除是自噬流的兩個密切相關(guān)的過程。通常將LC3作為自噬的標(biāo)記蛋白，并結(jié)合自噬底物P62綜合評估細(xì)胞自噬情況。

1.2自噬的功能及分子機(jī)制在細(xì)胞的多種生命活動中，自噬均發(fā)揮作用，調(diào)節(jié)細(xì)胞存活、維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定狀態(tài)。主要表現(xiàn)在以下幾方面[6-7]：①“求生”機(jī)制：饑餓、缺氧、DNA 損傷，當(dāng)微生物感染時(shí)，在自噬作用下，細(xì)胞消化部分內(nèi)容物以提供生命物質(zhì)，對抗各種應(yīng)激；②細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的維持：自噬可調(diào)控胞內(nèi)部分蛋白的表達(dá)，并可更新線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)等；③參與部分組織的特異性融合過程；④細(xì)胞死亡的誘導(dǎo)：自噬在持續(xù)性激活狀態(tài)下，可以作為一種死亡程序，引起細(xì)胞死亡。自噬的起始階段需要兩個蛋白酶復(fù)合物：①ULK1/2-ATG13-FIP200；②Beclin1-Vps34-Vps15-ATG14。囊泡的形成同時(shí)依賴于上述兩種復(fù)合物[8]，Beclin1與PI3K、Vps34相關(guān)，導(dǎo)致PI3K相關(guān)蛋白的聚集，如DFCP1、WIPI等。而WIPI可識別PI3K在自噬小體的聚集，且在囊泡延伸復(fù)合物ATG12-ATG5-ATG16L1中是必需的[9]。囊泡閉合后其隨之與溶酶體結(jié)合，囊泡內(nèi)的內(nèi)容物即被降解。目前研究最多的自噬通路為mTOR信號通路，主要通過對Ulkl/2的磷酸化，抑制自噬體的形成。其上游調(diào)節(jié)信號通路為P13K/Akt途徑，可激活mTOR通路，導(dǎo)致自噬活性下降。自噬也可通過其他方式誘導(dǎo)，如AMPK、JNK-beclin1等，調(diào)控細(xì)胞代謝、凋亡、蛋白質(zhì)分泌及細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。

2自噬與脂多糖炎癥模型

2.1LPS誘導(dǎo)的炎癥模型脂多糖(lipopoly saccharide,LPS)作為革蘭陰性菌菌壁成分，可以啟動炎癥，導(dǎo)致內(nèi)毒素血癥。長期低劑量LPS干預(yù)，可以導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)低度炎癥綜合征，如肥胖、糖尿病(diabetes mellitus, DM)、非酒精性脂肪肝和慢性炎癥性腸病[10-11]。在飲食因素中，如攝入過度的脂肪會引起循環(huán)中LPS升高，導(dǎo)致代謝性內(nèi)毒素血癥，故高脂飲食被認(rèn)為是血液中LPS增高的啟動因素[12]。因此，LPS被廣泛用于誘導(dǎo)炎癥。LPS炎癥模型的不同，其給藥方式及劑量亦不同。常見的給藥方式有腹腔給藥、皮下給藥、灌胃及靜脈注射給藥。腹腔注射后，因腸系膜靜脈系統(tǒng)吸收面積大、速度快，常用于制備急性LPS炎癥模型；LPS通過皮下微血管、淋巴管吸收入血，因皮下血管少，吸收速度慢，可用于制備慢性LPS炎癥模型；因灌胃給藥存在首過效應(yīng)，會直接影響入血藥量；靜脈給藥，包括頸靜脈及尾靜脈注射，藥物直接入血，故可用于制備急性LPS炎癥模型。文獻(xiàn)報(bào)道在大鼠尾靜脈給藥，多采用5 mg·kg-1、7.5 mg·kg-1、10 mg·kg-1、20 mg·kg-1給藥[13-16]，腹腔給藥劑量從1～10 mg·kg-1不等[17]，并且單次注射構(gòu)建急性LPS炎癥模型。慢性炎癥模型的誘導(dǎo)，部分研究者采用5 mg·kg-1或10 mg·kg-1劑量單次腹腔給藥，分別給藥1個月、3個月、10個月[18-19]；有研究者用LPS 0.5 mg·kg-1，每3天1次，持續(xù)3個月[20]；Kitazawa等用LPS 0.5 mg·kg-1腹腔注射，每2周1次，持續(xù)6周構(gòu)建慢性LPS炎癥模型[21]。因此，模型不同，給藥方式也不同，藥物劑量也千差萬別。

2.2自噬與LPS炎癥模型目前LPS誘導(dǎo)的炎癥涉及多個系統(tǒng)，包括神經(jīng)、消化、呼吸、循環(huán)系統(tǒng)等，且伴自噬而變化。研究發(fā)現(xiàn)，10 mg·kg-1的LPS腹腔注射24 h后，腦組織中細(xì)胞因子IL-1β、IL-6等升高，自噬標(biāo)志物Beclin1、LC3Ⅱ及p62下降；在3個月的慢性誘導(dǎo)，IL-1β呈中等分泌，Beclin1、LC3Ⅱ下降，而p62增高[20]；用LPS誘導(dǎo)動物急性腎損傷模型中發(fā)現(xiàn)腎臟皮質(zhì)發(fā)生自噬，LC3Ⅱ隨LPS作用時(shí)間和劑量的增加而增加，并且Beclin1也升高[22]。研究表明LPS誘導(dǎo)的自噬對心肌細(xì)胞起保護(hù)作用，且Toll樣受體在此過程中起重要作用[23]。最新的研究提示ATG16L1與克隆氏病易感性相關(guān)，并證實(shí)其變異體結(jié)構(gòu)的存在，提示細(xì)胞自噬與克隆氏病存在密切聯(lián)系[24-25]。在LPS誘導(dǎo)的急性肝損傷中，發(fā)現(xiàn)GFP-LC3熒光斑點(diǎn)的增加，提示有自噬現(xiàn)象的存在，但并未明確自噬在肝損傷中是一種代償機(jī)制還是負(fù)向調(diào)控[26]；龔清安等在LPS誘導(dǎo)的急性肺損傷模型中發(fā)現(xiàn)Beclin-1表達(dá)增加，提示自噬能對肺損傷起一定的保護(hù)作用[27]。而在硅肺巨噬細(xì)胞中，LPS可能通過自噬小體的積累，加劇凋亡的發(fā)生[28]。

2.3自噬在LPS炎癥模型中的機(jī)制自噬對LPS炎癥的調(diào)控，可能通過以下幾個方面：①調(diào)控炎癥小體：自噬可作為炎癥小體的負(fù)向調(diào)控因子，囊泡延伸復(fù)合物中ATG16L1對自噬過程是必需的，其缺失可導(dǎo)致LPS刺激后IL-1β、IL-8的水平更高[29]。相反，自噬激活劑雷帕霉素誘導(dǎo)的自噬可導(dǎo)致IL-1β的降低[30]，自噬可直接包繞并降解炎癥小體和IL-1β，間接減少炎癥小體形成過程所產(chǎn)生的線粒體DNA、活性氧簇等。②自噬標(biāo)志物P62可調(diào)控氧化應(yīng)激：自噬除了可清除泛素化蛋白和細(xì)菌，在營養(yǎng)敏感通路中P62也參與氧化應(yīng)激相關(guān)基因的上調(diào)[31]，尤其是抗氧化轉(zhuǎn)錄因子Nrf2調(diào)控的基因。正常生理?xiàng)l件下，Nrf2在胞質(zhì)中與Keap1結(jié)合，氧化應(yīng)激時(shí)P62競爭Nrf2結(jié)合位點(diǎn)。因此，p62-keap1復(fù)合物經(jīng)自噬途徑降解，Nrf2活性增加，啟動下游抗氧化蛋白基因的轉(zhuǎn)錄，提高細(xì)胞抗氧化能力。③炎性介質(zhì)的分泌：除傳統(tǒng)的分泌途徑外，也存在“自噬性分泌”炎癥介質(zhì)，其涉及ATG蛋白及自噬過程[32]。據(jù)報(bào)道哺乳動物的“自噬分泌”有助于促炎因子IL-1β、IL-18的分泌，這個過程有賴于ATG5、自噬小體等的存在[33]。然而，關(guān)于炎癥與自噬的相互作用機(jī)制仍不十分明確，尚需進(jìn)一步研究。

3自噬、炎癥與胰島β細(xì)胞

3.1T2DM胰島免疫細(xì)胞浸潤目前研究顯示T2DM人群中存在胰島炎，胰島周圍免疫細(xì)胞浸潤。Ehses等[34]研究了9個T2DM和7個正常人胰島中CD68細(xì)胞的分布，發(fā)現(xiàn)T2DM中胰島相關(guān)巨噬細(xì)胞數(shù)目更高，另外，CD68浸潤與胰島素活性下降、淀粉樣沉積增多有關(guān)。Richardson等[35]對15個T2DM和16個正常人胰腺樣本進(jìn)行了CD68、胰島素染色，對545個DM胰島和564個正常人胰島的分析顯示DM胰島中CD68數(shù)目是后者的兩倍多。Marselli等[36]對DM樣本(23±9)個胰島和對照組(29±13)個胰島進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)兩者胰島內(nèi)平均巨噬細(xì)胞數(shù)分別為(8.3±8.1)和(3.6±4.3)；此外，在1個DM、2個對照組胰腺樣本未顯示巨噬細(xì)胞浸潤?？傮w來說，糖尿病中胰島免疫細(xì)胞浸潤存在各種各樣的情況，甚至在同一樣本，炎細(xì)胞浸潤可能發(fā)生，也可能不發(fā)生。在Ⅰ型糖尿病中，胰島免疫細(xì)胞也存在多樣性，胰島中僅有20%～30%的胰島素，提示胰島炎的存在[37]。雖然導(dǎo)致胰島免疫細(xì)胞浸潤多樣性的因素機(jī)制不詳，但仍可反應(yīng)β細(xì)胞的功能狀態(tài)但不影響β細(xì)胞的功能檢測。

3.2自噬與胰島β細(xì)胞在胰島β細(xì)胞數(shù)量和功能的維持方面，自噬具有重要作用。Atg7在自噬小體的形成中是極為重要的，β細(xì)胞特異性Atg7基因缺失小鼠出現(xiàn)高血糖、糖耐受不良，血胰島素水平較對照組偏低，提示在Atg7基因缺失小鼠，胰島素不足以代償糖耐受不良。并且，觀察到β細(xì)胞數(shù)量減少、死亡細(xì)胞增加、β細(xì)胞增殖減少、胰島素釋放減少等現(xiàn)象[38]。最近研究顯示β細(xì)胞特異性Atg7基因缺失小鼠與ob/ob肥胖小鼠雜交后，發(fā)生了嚴(yán)重的糖尿病，提示自噬缺陷的胰島β細(xì)胞可以代償基礎(chǔ)的代謝應(yīng)激，卻無法代償肥胖所致的代謝應(yīng)激[39]。因此，β細(xì)胞自噬缺陷是肥胖向糖尿病進(jìn)展中的一個重要因素。Marselli等[36]研究發(fā)現(xiàn)ATG3、ATG7、Beclin-1在胰島內(nèi)有不同程度的表達(dá)，電鏡下糖尿病胰腺組織中發(fā)現(xiàn)大量死亡的β細(xì)胞內(nèi)可見空泡樣改變，不伴隨核的改變，提示應(yīng)為自噬相關(guān)的細(xì)胞死亡；在分離胰島組織評估其基因表達(dá)，涉及自噬前期階段的Beclin1與Atg1沒有改變，自噬晚期階段LAMP-2轉(zhuǎn)錄下降。這些提示自噬的缺陷/受損與β細(xì)胞功能的失調(diào)有關(guān)。與其他多種器官不同，C57BL/6小鼠過夜禁食后不會誘導(dǎo)β細(xì)胞自噬，而胰島分離后體外饑餓會導(dǎo)致很小的自噬囊泡的積累，其直徑<0.5 μm，與C57BL/6小鼠標(biāo)準(zhǔn)飲食喂養(yǎng)結(jié)果一致。但在高脂飲食喂養(yǎng)下，可觀察到較大的自噬小體積累，直徑在0.5～2 μm，即自噬被誘導(dǎo)。持續(xù)的暴露于各種各樣的應(yīng)激中，如糖脂毒性、氧化應(yīng)激等，胰島β細(xì)胞具有高分泌活性[40]，但胰島β細(xì)胞是如何應(yīng)對各種應(yīng)激，其中自噬機(jī)制及其與其他組織有何不同，仍有待進(jìn)一步研究。

3.3自噬、炎癥與胰島β細(xì)胞在炎癥介質(zhì)中，如細(xì)胞因子在糖尿病β細(xì)胞死亡過程中起重要作用，導(dǎo)致β細(xì)胞凋亡[41]。自噬與凋亡之間存在聯(lián)系[42]，例如：P62調(diào)控蛋白質(zhì)和細(xì)胞器降解，并與幾個促凋亡、抗凋亡分子存在相互作用。此外Beclin-1與Bcl-2聯(lián)系密切，在促凋亡蛋白BH3作用下，由于Beclin-1的釋放，自噬即被啟動，而Bcl-2、Bcl-XL過表達(dá)可抑制自噬。炎性細(xì)胞因子暴露引起β細(xì)胞凋亡增加，胰島素分泌指數(shù)下降，加入伊馬替尼誘導(dǎo)自噬后，β細(xì)胞凋亡數(shù)目明顯減少，并保留胰島分泌能力，這些提示β細(xì)胞凋亡減少與自噬增強(qiáng)有關(guān)[36]。因此，推測LPS干預(yù)可誘導(dǎo)胰腺炎癥，損傷胰島細(xì)胞，其中自噬可能發(fā)揮重要作用。

4總結(jié)

總之，糖尿病胰島β細(xì)胞存在自噬機(jī)制，其在胰島β細(xì)胞凋亡的病理生理過程中起重要作用。而且，自噬在維持炎癥平衡方面起重要作用，自噬失衡可導(dǎo)致多種疾病。鑒于胰島β細(xì)胞的特殊性，了解胰島炎癥與自噬間的關(guān)系和其機(jī)制，有助于尋找新的治療靶點(diǎn)，保護(hù)胰島β細(xì)胞，以預(yù)防糖尿病的發(fā)生。

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作者單位：1.河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南洛陽471003

The Role of Autophagy in Inflammation Induced by LPS and the Apoptosis of Beta Cell of Pancreatic Islet

WANG Lin-Lei, JIANG Hong-Wei, MA Yu-jin, WANG Jie, FAN Meng-lin, HUANG Ke

(1.First Affiliated Hospital of Henan University of Science and Technology,Luoyang 471003,China;2.College of Clinical Medicine of Henan University of Science and Technology,Luoyang 471003,China)

Abstract:ObjectiveTo investigate the research progress of autophagy in inflammatory disease and explore the affection of autophagy on islet beta cells.MethodsRetrieving published literatures at home and abroad, we reviewed autophagy and its possible mechanism in acute or chronic inflammatory models induced by lipopolysaccharide (LPS),and discussed autophagy of beta cells in the pancreatic islet inflammation.ResultsLPS could induce systemic inflammation response with the change of autophagy. Autophagy plays a crucial role in beta cell quantity, structure and function. Deficient autophagy β-cells would be an important factor in the transition from islet inflammation to diabetes.ConclusionAutophagy plays an important role in the pathophysiology of pancreatic beta cell apoptosis and maintaining the balance of inflammation. Autophagy imbalance can lead to a variety of diseases. Regulation of autophagy through drugs may be a novel therapy for inflammatory disease and diabetes.

Key words:autophagy；lipopolysaccharide；inflammation；diabetes mellitus beta cell；apoptosis

文章編號：1672-688X(2016)02-0152-05

DOI：10.15926/j.cnki.issn1672-688x.2016.02.026

中圖分類號：R364.5，R587.1;R329.2+8

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(編號：U1404805)

收稿日期：2016-03-08

作者簡介：王霖蕾(1989-)，女，河南獲嘉人，從事內(nèi)分泌及代謝疾病臨床工作。

通信作者：姜宏衛(wèi)，男，博士，副主任醫(yī)師，E-mail：29202777@qq.com