李映輝， 杜憬生， 徐 婷

（廣東省中醫(yī)院藥學(xué)部，廣東廣州510370）

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基于中西藥相互作用探討中醫(yī)院臨床藥學(xué)藥學(xué)監(jiān)護(hù)要點(diǎn)

李映輝， 杜憬生， 徐 婷

（廣東省中醫(yī)院藥學(xué)部，廣東廣州510370）

摘要：目的 探討綜合型中醫(yī)院臨床藥學(xué)藥學(xué)監(jiān)護(hù)要點(diǎn)。方法 通過(guò)醫(yī)院HIS住院系統(tǒng)，隨機(jī)抽取臨床各內(nèi)科2015年1月1日—1月31日出院病歷各100份，分析各科常用中藥注射劑、中成藥、方劑、中西藥聯(lián)用方案，從藥物不良反應(yīng)、相互作用及注意事項(xiàng)等方面探討藥學(xué)監(jiān)護(hù)要點(diǎn)。結(jié)果 抽查7個(gè)內(nèi)科科室，共700份病歷，僅少部分患者因病情或自身原因拒絕服用中藥外，基本都予中西藥聯(lián)合治療，比例高達(dá)99.4％，其中西藥+中成藥/中藥注射劑+中藥湯劑合用為主，占70.9％。各科中藥方劑/中成藥使用有各自特點(diǎn)。結(jié)論 中醫(yī)院臨床藥學(xué)藥學(xué)監(jiān)護(hù)應(yīng)在現(xiàn)有西藥監(jiān)護(hù)的基礎(chǔ)上，同時(shí)監(jiān)護(hù)中藥注射劑、中藥與專(zhuān)科常用西藥、中藥與安全系數(shù)小，需要進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)西藥合理使用情況。

關(guān)鍵詞：中西藥相互作用；臨床藥學(xué)；藥學(xué)監(jiān)護(hù)

中醫(yī)中藥是中華名族的瑰寶，隨著醫(yī)藥事業(yè)發(fā)展，中西醫(yī)藥逐漸融匯逐步形成了中西醫(yī)并重，中西藥合璧的醫(yī)療用藥模式，美國(guó)對(duì)服用處方藥的成年人進(jìn)行調(diào)查，有150萬(wàn)人（占全部用藥人數(shù)的18.4％）至少正在服用一種植物藥或大劑量維生素（其中61.5％的人未告訴醫(yī)生）［1］；國(guó)內(nèi)近年統(tǒng)計(jì)，逾57％主要使用西藥的人士同時(shí)會(huì)服用中成藥。因此，對(duì)于臨床藥學(xué)工作來(lái)說(shuō)，探究中西藥結(jié)合的用藥模式下藥學(xué)監(jiān)護(hù)特別有意義?，F(xiàn)筆者結(jié)合中醫(yī)院用藥實(shí)際，在中西藥相互作用文獻(xiàn)研究基礎(chǔ)上，探討中醫(yī)院臨床藥學(xué)藥學(xué)監(jiān)護(hù)要點(diǎn)。

1 資料與方法

通過(guò)醫(yī)院HIS住院系統(tǒng)，隨機(jī)抽取臨床各內(nèi)科2015年1月1日—1月31日出院病歷各100份，共700份病歷，分析各科用藥特點(diǎn)，包括用藥趨勢(shì)、常用中藥注射劑、中成藥、方劑、中西藥聯(lián)用方案，從藥物不良反應(yīng)、相互作用及注意事項(xiàng)等方面分析。

2 結(jié)果

700份病歷中，僅少部分患者因病情或自身原因拒絕服用中藥外，基本都予中西藥聯(lián)合治療，比例高達(dá)99.4％，其中西藥+中成藥/中藥注射劑+中藥湯劑合用為主，占70.9％，西藥+單純中藥湯劑占25.1％，西藥+單純中成藥/中藥注射劑占3.4％，純西藥治療占0.6％。詳見(jiàn)表1。

表1　臨床各內(nèi)科病歷用藥情況調(diào)查表（例）

3 討論

3.1 用藥特點(diǎn)及傾向分析 臨床各內(nèi)科結(jié)合疾病、季節(jié)特點(diǎn)，中醫(yī)辨證常有瘀證，具體辨證有脾腎氣虛，濕熱瘀阻；脾虛濕瘀互結(jié)；氣虛痰瘀阻絡(luò)；氣陰兩虛血瘀；肺脾腎虛，痰濁阻肺等，故活血化瘀類(lèi)中藥注射劑最常用。而且，各科根據(jù)病種特點(diǎn)、臨床研究和經(jīng)驗(yàn)、藥物所含成分，使用的活血化瘀藥物有燈盞花素、疏血通、丹紅、大株紅景天、血栓通等。中藥湯劑各科也依中醫(yī)辨證施治原則，各有傾向，詳見(jiàn)表2。

表2　臨床各內(nèi)科常用的中藥類(lèi)別、品種及方劑

表3　中藥注射劑不良反應(yīng)品種及頻率

3.2 藥學(xué)監(jiān)護(hù)要點(diǎn)分析

3.2.1 中藥注射液不良反應(yīng)藥學(xué)監(jiān)護(hù) 近年中藥注射劑使用越來(lái)越普遍，同時(shí)其不良反應(yīng)/事件報(bào)道也越來(lái)越多，吳嘉瑞等［2］收集和研究中藥注射劑不良反應(yīng)群案文獻(xiàn)，提示總體不良反應(yīng)發(fā)生率2.00％，不良反應(yīng)發(fā)生率最高的品種是華蟾素注射劑（43.28％），最低的是莪術(shù)油注射劑（0.25％）；梁延燕等［3］對(duì)2010 -2011年文獻(xiàn)中的中藥注射劑不良反應(yīng)分析，提示活血化瘀類(lèi)藥物占中藥不良反應(yīng)的53.36％，合并用藥時(shí)不良反應(yīng)構(gòu)成比率高。結(jié)合我們醫(yī)院實(shí)際，王穎彥等［4］報(bào)道2005 -2010年近5年不良反應(yīng)藥物相對(duì)集中在抗菌藥物和中藥注射劑，占不良反應(yīng)總數(shù)的62.5％。根據(jù)芳村分院2010至今上報(bào)的中藥注射劑不良反應(yīng)共69例，其中補(bǔ)益中藥注射劑和活血化瘀中藥注射劑發(fā)生不良反應(yīng)的頻率較高，分別為30.4％和29.0％。詳見(jiàn)表3。不良反應(yīng)主要累及皮膚、呼吸、消化、循環(huán)、神經(jīng)系統(tǒng)等多個(gè)系統(tǒng)器官，主要表現(xiàn)為寒戰(zhàn)、發(fā)熱；皮膚瘙癢、皮疹等。詳見(jiàn)表4?；谥兴幾⑸鋭┦褂靡笥忻鞔_適應(yīng)癥，合適的溶媒、濃度、滴速；不良反應(yīng)發(fā)生與患者個(gè)體差異、藥物本身、臨床辨證施治、是否合理用藥密切相關(guān)，故中藥注射液藥學(xué)監(jiān)護(hù)可做的工作有：（一）臨床藥師要明確各中藥注射劑適應(yīng)癥，溶媒、滴速、濃度、療程要求，對(duì)相關(guān)內(nèi)容可整理成冊(cè)，以便去臨床及時(shí)查閱。如溶媒只能用鹽水的有燈盞細(xì)辛、鴉膽子油乳劑、復(fù)方苦參素等；溶媒只能用葡萄糖的有丹參、參麥、大株紅景天等；只能肌肉注射的有柴胡、喘可治；有濃度要求的藥物有苦碟子、痰熱清；滴注速度要慢，尤其是老年人和兒童，一般20～40 gtt/min；（二）對(duì)于有特殊不良反應(yīng)的藥物要密切監(jiān)測(cè)，如葛根素注射劑滴注過(guò)程中定期監(jiān)測(cè)膽紅素、網(wǎng)織紅細(xì)胞、血紅蛋白及尿常規(guī)；一旦患者出現(xiàn)寒戰(zhàn)、發(fā)熱、黃疸、腰痛、尿色加深等癥狀立即停藥，及時(shí)治療；（三）關(guān)注過(guò)敏史，用藥前30 min密切觀(guān)察；（四）中西藥接滴合用時(shí)，兩種藥物間一定要用生理鹽水或葡萄糖沖管。

表4　中藥注射液不良反應(yīng)累及系統(tǒng)-器官及臨床表現(xiàn)

3.2.2 中藥與常用西藥合用的藥學(xué)監(jiān)護(hù) 抗血小板類(lèi)藥氯吡格雷是臨床最常用的藥物之一，尤其在心血管、神經(jīng)、內(nèi)分泌等老年人居多的科室，基于氯吡格雷藥物特點(diǎn)，本身不具有抗血小板活性，必須在體內(nèi)經(jīng)過(guò)細(xì)胞色素P450 （CYP450）氧化水解成活性代謝產(chǎn)物后才能選擇性地、不可逆地與血小板表面二磷酸腺苷（ADP）受體P2Y12結(jié)合，抑制血小板的聚集。其中，CYP2C19是氯吡格雷生物活性轉(zhuǎn)化的主要代謝酶，其活性對(duì)氯吡格雷的轉(zhuǎn)化過(guò)程起決定性作用［5］。氯吡格雷和西藥尤其是質(zhì)子泵抑制劑（PPI）相互作用相對(duì)明確，然而中藥與其相互作用研究較少，有研究表明［6-9］，中藥呋喃香豆素類(lèi)藥白芷、吳茱萸次堿，黃酮類(lèi)化合物黃芩素、槲皮素、橙皮素、柚皮素，生物堿類(lèi)化合物喜樹(shù)堿、金雀花堿、鹽酸小檗堿，黃酸，芝麻素，大劑量穩(wěn)心顆粒對(duì)CYP2C19有抑制作用，銀杏葉提取物、丹參酮IIA對(duì)CYP2C19有誘導(dǎo)作用，所以當(dāng)氯吡格雷與以上中藥合用時(shí)藥師要特別注意監(jiān)測(cè)凝血功能，評(píng)估出血情況。

腫瘤化療病人尋求中西醫(yī)治療較普遍，我院腫瘤科治療方案常在化療和對(duì)癥止痛的基礎(chǔ)上，合并抗腫瘤、扶正補(bǔ)益中藥，部分化療藥物本身有嚴(yán)格的濃度、溶媒要求，且遵循時(shí)間藥理學(xué)用藥，如順鉑在紫杉醇之前或同時(shí)給藥，因順鉑干擾多烯紫杉醇對(duì)癌細(xì)胞的捕獲和細(xì)胞凋亡，并影響多烯紫杉醇誘導(dǎo)的Bc1-2磷酸化而發(fā)生拮抗作用，它們的相互作用具有高度給藥順序依賴(lài)性［10］。亦有文獻(xiàn)報(bào)道提示，當(dāng)紫杉醇與阿霉素聯(lián)合使用時(shí)，可能會(huì)提高阿霉素的血藥濃度，并且紫杉醇在阿霉素前給藥，中性粒細(xì)胞減少和口腔炎更重。中藥與紫杉醇的相互作用也有少量的研究報(bào)道，Etheridge A S等［11］研究提示，銀杏提取物增加紫杉醇化療濃度，可能導(dǎo)致毒性作用?；谧仙即贾饕?jīng)CYP2C8，少部分經(jīng)CYP3A4代謝，是否影響此酶的中西藥亦影響紫杉醇的濃度，給藥時(shí)間順序是否亦有考究需進(jìn)一步明確，故臨床藥師在監(jiān)護(hù)使用紫杉醇同時(shí)合用中藥的患者時(shí)，密切關(guān)注不良反應(yīng)情況。另外，腫瘤科藥學(xué)監(jiān)護(hù)要點(diǎn)還包括化療藥物濃度、溶媒、給藥順序等，如只能用生理鹽水配的有培美曲塞二鈉、吉西他濱、奈達(dá)鉑等；只能用葡萄糖配的有卡鉑、奧沙利鉑、吡柔比星等；濃度有特殊要求的有依托泊苷、表柔比星等；化療方案給藥順序有要求的有先長(zhǎng)春新堿、后環(huán)磷酰胺、先甲氨蝶呤、后氟尿嘧啶、先伊立替康、后依托泊苷等。

3.2.3 中藥與安全系數(shù)小的西藥合用的藥學(xué)監(jiān)護(hù) 安全系數(shù)小，需要進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)的西藥使用較普遍，品種主要有地高辛、氨茶堿、他克莫司、華法林，監(jiān)護(hù)中藥對(duì)他們血藥濃度和不良反應(yīng)的影響有重要意義。

地高辛是治療充血性心力衰竭和某些心律失常的常用藥物，《中華人民共和國(guó)藥典臨床用藥須知》（2010年版）規(guī)定其血藥濃度治療窗為0.8～2.0 ng/mL。有文獻(xiàn)報(bào)道［12］，當(dāng)?shù)馗咝裂帩舛却笥?.0 ng/m L時(shí)，中毒發(fā)生率明顯增加。研究顯示［13-16］，能升高地高辛血藥濃度的中藥有含強(qiáng)心苷的中藥蟾酥、夾竹桃、麻黃，含鈣制劑如石膏、牡蠣等，烏頭堿類(lèi)中藥如川烏、草烏，湯劑四逆湯，中成藥有麝香保心丸、心可寧、血栓心脈寧、大活絡(luò)膠囊等；降低地高辛血藥濃度的中藥有生脈注射液、黃芪注射液、貫葉連翹。

氨茶堿是呼吸科最常用的平喘藥物之一，其安全范圍較窄，個(gè)體差異大，有效血藥濃度是10～20 μg/mL，＞20 μg/mL即可產(chǎn)生毒性反應(yīng)。其主要經(jīng)肝微粒體CYP1A2代謝滅活，與常用的西藥如喹諾酮類(lèi)、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)等有相互作用，研究提示［17-26］有因誘導(dǎo)CYP1A2而使茶堿清除率增加，血藥濃度降低中藥/中成藥有銀杏、甘草、吳茱萸次堿、葛根素、苦參、隱丹參酮、三七總皂苷（血塞通）；因抑制CYP1A2使茶堿血藥濃度升高中藥有穿心蓮、白芷；合用不良反應(yīng)增加的中藥有麻黃；因競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合血漿蛋白，明顯影響氨茶堿表觀(guān)分布容積的中藥有雙黃連。

華法林是心血管常用的抗凝藥，治療過(guò)程中需監(jiān)測(cè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率INR的變化。研究提示［27-28］，能增強(qiáng)華法林抗凝作用的中藥有丹參、當(dāng)歸、枸杞、番木瓜、銀杏、大蒜素、芒果、黃連、黃柏等，食物有核桃仁、魚(yú)油、大蒜、番木瓜、葡萄柚。降低華法林抗凝作用的中藥有人參、大豆、貫葉連翹、寧夏枸杞、綠茶等。

他克莫司（FK506）是腎科常用的免疫抑制劑，是肝臟、腸道細(xì)胞色素P450 3A（CYP3A）和腸道轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的作用底物，影響它們功能的藥物或食物均可導(dǎo)致他克莫司的濃度變化。其一般血藥濃度維持在5～20 μg/mL，近年多項(xiàng)研究和臨床實(shí)踐表明，五味子甲素抑制了CYP3A4活性，可使他克莫司血濃度顯著升高，明顯減少受者用量，減少相應(yīng)不良反應(yīng)，減輕受者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)［29-30］。另有研究表明［31-33］，葡萄柚汁、黃連素會(huì)升高其血藥濃度；貫葉金絲桃會(huì)降低其血藥濃度。

卡馬西平是抗癲癇藥物，為神經(jīng)科常用藥物之一。其代謝也經(jīng)CYP3A4。研究提示［34-39］，中藥虎杖、桔梗、赤芍、菖蒲會(huì)增加其血藥濃度，增強(qiáng)療效；人參皂苷、護(hù)肝寧（垂盆草虎杖丹參靈芝）、小柴胡湯會(huì)增加代謝，降低吸收。

另外，基于西藥多有較明確的代謝途徑，CYP450是體內(nèi)參與藥物代謝的重要酶系，主要是CYP3A4、CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2E1、CYP1A2和CYP2A6，最重要的是CYP3A4亞型，約占全部藥物的50％。據(jù)研究提示［40-41］，影響CYP3A4的中藥/中成藥較多，如誘導(dǎo)劑注射用益氣復(fù)脈、淫羊藿提取物、大豆、丹參酮等，抑制劑水飛薊賓、燈盞細(xì)辛、小檗堿、雙黃連制劑（金銀花、黃芩、連翹）、黃酮類(lèi)化合物中黃芩素、槲皮素、大黃酸，呋喃香豆素類(lèi)、半枝蓮水取物和乙醇提取物等。當(dāng)以上中藥與西藥合用時(shí)，必須密切關(guān)注中西藥可能存在的相互作用。

總之，中西藥聯(lián)合使用的監(jiān)護(hù)要點(diǎn)：（一）明確中西藥物藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，整理影響CYP酶各亞型的中藥，密切監(jiān)測(cè)西藥血藥濃度/不良反應(yīng)情況，及時(shí)調(diào)整藥物；（二）加強(qiáng)患者的用藥教育，不得隨意加大藥物的用量，增加藥物時(shí)要及時(shí)與醫(yī)生溝通；指導(dǎo)患者明確各種藥物的不良反應(yīng)特征表現(xiàn)，出現(xiàn)不適癥狀應(yīng)及時(shí)就醫(yī)；（三）部分中藥與西藥相互影響研究結(jié)論存在差異［42-48］，如山楂、丹參、人參對(duì)地高辛的影響，紅景天對(duì)氨茶堿的影響。究其原因，可能與體內(nèi)代謝途徑或代謝酶亞型不同，代謝酶的濃度依賴(lài)性等相關(guān)，需進(jìn)一步密切監(jiān)測(cè)。

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作者簡(jiǎn)介：李映輝（1980—），女，碩士，副主任藥師，研究方向?yàn)榕R床藥學(xué)。Te1：13825098963，E-mai1：gz1iyh@163.com

基金項(xiàng)目：廣東省中醫(yī)藥管理局項(xiàng)目（20132169）

收稿日期：2015-03-31

doi：10.3969/j.issn.1001-1528.2016.01.055

中圖分類(lèi)號(hào)：R287

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：B

文章編號(hào)：1001-1528（2016）01-0222-05