沈浩，陸會(huì)飛，韓真

(皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院消化內(nèi)科，安徽蕪湖241001)

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抗腫瘤壞死因子療法在炎癥性腸病中的應(yīng)用

沈浩，陸會(huì)飛，韓真*

(皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院消化內(nèi)科，安徽蕪湖241001)

[摘要]目前，抗腫瘤壞死因子療法在炎癥性腸病的治療中發(fā)揮著重要的作用。在炎癥性腸病中使用抗腫瘤壞死因子抗體可能是至關(guān)重要的，以實(shí)現(xiàn)最終目的即腸道黏膜愈合。在疾病的早期階段，特別是在克羅恩病患者中，建議使用抗腫瘤壞死因子抗體。但由于其成本、副作用、藥物濃度監(jiān)測(cè)等問題，使抗腫瘤壞死因子抗體備受爭(zhēng)議。本文就最新相關(guān)數(shù)據(jù)來探討抗腫瘤壞死因子抗體在炎癥性腸病中的應(yīng)用。

[關(guān)鍵詞]抗腫瘤壞死因子療法；黏膜愈合；潰瘍性結(jié)腸炎；克羅恩病

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)是一種慢性復(fù)發(fā)與緩解交替出現(xiàn)的一種原因未明的腸道疾病，包括潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)和克羅恩病(Crohn’s disease，CD)。近幾十年來，IBD的發(fā)病率持續(xù)增高，特別是在經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)的北美、歐洲以及亞洲的日本等。CD在北美和歐洲的發(fā)病率分別為20.2/10萬人和12.7/10萬人，而UC的發(fā)病率則為19.2/10萬人和24.3/10萬人。在我國(guó)，大約有60萬IBD患者，UC和CD的發(fā)病率分別為11.6/10萬人和1.4/10萬人。IBD可發(fā)生在任何年齡，多見于20～40歲。男女性發(fā)病率無明顯差別[1]。

過去，IBD以控制癥狀和體征作為最終目標(biāo)，原因是傳統(tǒng)的治療方法大都無法促進(jìn)黏膜愈合[2]。使得臨床癥狀緩解與黏膜愈合之間缺乏相關(guān)性，也就難以判斷黏膜愈合對(duì)IBD自然病程的影響。臨床經(jīng)驗(yàn)表明，抗腫瘤壞死因子抗體不僅可以緩解臨床癥狀，而且可以促進(jìn)腸道黏膜的愈合，因此黏膜愈合已作為IBD治療的新目標(biāo)[3-4]。有學(xué)者還建議把控制胃腸道損害和相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生作為治療的最終目標(biāo)[5-6]，但目前尚缺乏足夠的證據(jù)。

目前，有4種抗腫瘤壞死因子單抗可應(yīng)用于IBD患者中，分別是英夫利昔單抗、阿達(dá)木單抗、賽妥珠單抗、戈利木單抗。他們屬于單克隆抗體，可以選擇性地阻斷腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)[7-8]。其作用機(jī)制是由于IBD患者的血清TNF-α水平明顯增高，抗TNF-α抗體通過與TNF特異性結(jié)合，可使黏膜局部淋巴細(xì)胞聚集，使表達(dá)TNF-α的炎癥細(xì)胞發(fā)生凋亡，從而使黏膜炎癥消失。

1黏膜愈合與IBD

1.1IBD治療的最新目標(biāo)是實(shí)現(xiàn)胃腸道黏膜的愈合[9]。目前，對(duì)黏膜愈合缺乏一個(gè)準(zhǔn)確而可靠的定義，特別是在UC治療中。臨床上，對(duì)黏膜愈合可以使用不同的量化評(píng)分，CD主要是CD內(nèi)鏡嚴(yán)重程度指數(shù)(Crohn’s disease endoscopic index of severity，CDEIS)和簡(jiǎn)化的CD內(nèi)鏡評(píng)分系統(tǒng)(simple endoscopic score for Crohn’s disease，SES-CD)；而對(duì)于UC主要是梅奧內(nèi)鏡評(píng)分(Mayo endoscopic subscore)和UC內(nèi)鏡下嚴(yán)重度指數(shù)(ulcerative colitis endoscopic index of severity，UCEIS)。深度緩解是指黏膜愈合且不伴有任何臨床癥狀[10]，內(nèi)鏡檢查并不是總能預(yù)測(cè)組織學(xué)緩解，把它作為一種目標(biāo)目前有待探討[9]。不過在UC中，有組織學(xué)緩解的患者要比無組織學(xué)緩解的患者可以顯著降低疾病爆發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)和大腸癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

黏膜愈合與IBD的低復(fù)發(fā)率、低住院率以及低手術(shù)率之間有著一定的聯(lián)系。黏膜愈合可以預(yù)測(cè)UC患者發(fā)生大腸癌的風(fēng)險(xiǎn)。這些都突出了黏膜愈合在IBD治療中的重要性。

1.2抗腫瘤壞死因子療法與黏膜愈合抗腫瘤壞死因子抗體能夠快速地誘導(dǎo)IBD患者黏膜發(fā)生愈合。英夫利昔單抗是最早應(yīng)用于IBD的抗腫瘤壞死因子單抗之一，大量研究表明它可以顯著改善CD患者的臨床癥狀，促進(jìn)黏膜的愈合、預(yù)防瘺管的發(fā)生，對(duì)于中重度IBD患者療效顯著，可以明顯提高患者的生活質(zhì)量[11]。英夫利昔單抗的用法：靜脈注射，劑量為5 mg/kg。D’Haens等[12]的一項(xiàng)多中心隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)CD患者使用英夫利昔單抗或安慰劑4周后，英夫利昔單抗組CDEIS評(píng)分低于安慰劑組(P<0.05)，說明英夫利昔單抗可以促進(jìn)CD患者黏膜的愈合。Colombel等[13]在英夫利昔單抗與硫唑嘌呤的試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)(第26周)，單用硫唑嘌呤可以使16.5%CD患者發(fā)生黏膜愈合，單用英夫利昔單抗可以使30.1%患者發(fā)生黏膜愈合，兩者聯(lián)合應(yīng)用則是43.9%。一般認(rèn)為英夫利昔單抗可以使30.4%～73.1%的患者出現(xiàn)黏膜愈合[13]。

阿達(dá)木單抗也能達(dá)到黏膜愈合的作用，用法：皮下注射，劑量為0周160 mg，第2周80 mg，以后每2周40 mg維持。試驗(yàn)組CD患者在第1周和第2周分別給予160 mg和80 mg的阿達(dá)木單抗，而對(duì)照組為40 mg的維持劑量或者是安慰劑。在52周以后，試驗(yàn)組的黏膜愈合率大于對(duì)照組(P<0.05)[14]。Hébuterne等[15]在UC患者中也發(fā)現(xiàn)了同樣的結(jié)果。

戈利木單抗在誘導(dǎo)和維持中重度UC中也發(fā)揮著重要作用。用法：皮下注射，劑量為0周、第2周及第4周400 mg，以后每4周400 mg維持。Sandborn等[16]研究發(fā)現(xiàn)，試驗(yàn)組患者口服100 mg戈利木單抗，對(duì)照組給予安慰劑處理，在第30周和54周觀察黏膜愈合程度，試驗(yàn)組黏膜愈合率分別為27.8%和42.4%，而對(duì)照組分別為15.6%和26.6%。戈利木單抗同其他抗腫瘤壞死因子抗體一樣，其安全性是一致的。

雖然黏膜愈合是IBD治療的最新目標(biāo)，但目前的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)都只是在24個(gè)月，沒有長(zhǎng)期的數(shù)據(jù)供我們參考[17]。在黏膜愈合之外，我們還要認(rèn)識(shí)到IBD導(dǎo)致患者出現(xiàn)腸道損害及其并發(fā)癥。盡管有諸多不足，但抗腫瘤壞死因子療法在阻止胃腸道進(jìn)一步損傷發(fā)揮了重要的作用。

2抗腫瘤壞死因子療法與血清藥物水平

雖然抗腫瘤壞死因子療法在IBD治療中隨處可見，但它并非在所有患者中都能有效地控制病情。據(jù)相關(guān)報(bào)道，25%～40%的CD患者最初使用抗腫瘤壞死因子治療時(shí)因不能忍受其不良反應(yīng)而失去對(duì)治療的應(yīng)答[18]。在CD患者中，考慮到需要加強(qiáng)劑量，對(duì)英夫利昔單抗和阿達(dá)木單抗而言，患者年應(yīng)答損失率分別在13%[19]和24%[20]。在UC患者中目前缺乏相關(guān)數(shù)據(jù)，尚不清楚。

目前，幾個(gè)因素可能影響血清藥物水平和藥物功效。例如性別、體重指數(shù)、血清C-反應(yīng)蛋白水平、血清TNF-α水平、與免疫抑制劑聯(lián)合治療等，它們可以增加抗腫瘤壞死因子抗體在血液中清除率[18]，這在CD患者中尤為重要?？鼓[瘤壞死因子抗體藥物的清除率主要取決于經(jīng)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用。此外，網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞還表達(dá)Brambell受體，它可以負(fù)責(zé)各種抗體(包括抗腫瘤壞死因子抗體藥物)的搶救與再循環(huán)[21]。在重度炎癥的情況下，這一機(jī)制可以刺激機(jī)體產(chǎn)生內(nèi)源性的IgG，從而降低抗腫瘤壞死因子抗體的治療半衰期[22]。嚴(yán)重腸道炎癥也可能導(dǎo)致蛋白質(zhì)丟失過多，增加糞便中抗腫瘤壞死因子抗體的排泄，也降低了血清藥物水平。

抗腫瘤壞死因子抗體屬于基因工程抗體，它們作為人體異種蛋白質(zhì)，進(jìn)入體內(nèi)必然能產(chǎn)生特異性抗體。雖然阿達(dá)木單抗是完全性人源性抗INF抗體，但相比英夫利昔單抗(嵌合型抗體)和賽妥珠單抗(人源性抗體)似乎并沒有產(chǎn)生較低的免疫應(yīng)答反應(yīng)。Nanda等[23]在一項(xiàng)關(guān)于血清抗英夫利昔單抗抗體在IBD患者中對(duì)血清藥物水平及臨床預(yù)后影響的薈萃分析中得知，在1 378例應(yīng)用英夫利昔單抗患者血清中，抗英夫利昔單抗抗體(+)患者與抗英夫利昔單抗抗體(-)患者相比，其合并風(fēng)險(xiǎn)比(RR)是3.2(95%CI：2.0～4.9，P<0.01)。

在CD患者中，英夫利昔單抗水平超過3 μg/ml時(shí)，可以達(dá)到臨床緩解且患者血清C-反應(yīng)蛋白水平較低。阿達(dá)木單抗水平高于5 μg/ml時(shí)，血清C-反應(yīng)蛋白水平較低并且提高了黏膜愈合率[24]。抗腫瘤壞死因子抗體的主要副作用是：感染，局部的注射反應(yīng)(如紅腫等)，自身免疫反應(yīng)[25]。抗腫瘤壞死因子抗體血清水平越高其不良事件發(fā)生率也越高，比如骨關(guān)節(jié)痛或者皮膚改變[26]。應(yīng)用抗腫瘤壞死因子抗體時(shí)一定要注意患者有無以下禁忌證：機(jī)會(huì)性感染(特別是結(jié)核)、過敏反應(yīng)、輸液反應(yīng)、重度心衰等[25]。

3抗腫瘤壞死因子抗體早期應(yīng)用策略

3.1上階梯治療傳統(tǒng)的治療方法是首先基于氨基水楊酸類和類固醇類制劑，其次是免疫抑制劑(硫唑嘌呤、環(huán)孢素)，最后是生物制劑(抗腫瘤壞死因子單抗)。不過這種上階梯治療策略在過去的十年間并沒有改變IBD疾病的自然史[27]。在國(guó)內(nèi)由于生物制劑價(jià)格昂貴，而不被作為一線治療藥物。如果客觀存在疾病活動(dòng)的跡象(如肛周病變、潰瘍活動(dòng)出血)，建議早期(6個(gè)月)應(yīng)用抗腫瘤壞死因子抗體進(jìn)行干預(yù)。這策略可以避免過度治療IBD。

3.2下階梯治療雖然上階梯治療策略受到廣大醫(yī)務(wù)工作者的認(rèn)可，但最近有學(xué)者提出了新的觀點(diǎn)，即高危患者可以首先考慮使用生物制劑以徹底控制癥狀，這種策略被稱為下階梯治療。自上而下的方法包括抗腫瘤壞死因子抗體→免疫抑制劑→類固醇→氨基水楊酸類，以實(shí)現(xiàn)快速和有效的疾病控制。

考慮早期治療與抗腫瘤壞死因子治療，聯(lián)合治療的可能性(抗腫瘤壞死因子治療的基礎(chǔ)上加用免疫抑制劑)治療方案也應(yīng)被討論。研究發(fā)現(xiàn)，在一些IBD患兒中聯(lián)合治療似乎是最有效的方案之一[28]。然而，在使用硫唑嘌呤失敗的患者中，其療效和其長(zhǎng)期安全狀況仍有爭(zhēng)議[29]。因此，更多的數(shù)據(jù)還需要確定到底哪些患者受益于聯(lián)合治療。需要對(duì)患者進(jìn)行嚴(yán)格的評(píng)估，包括患者的年齡、疾病的緩解、有無并發(fā)癥的發(fā)生、藥物使用禁忌證以及患者經(jīng)濟(jì)可承受能力等。

4展望

目前，在IBD患者中使用抗腫瘤壞死因子治療被認(rèn)為是一種重要的治療方法。雖然其有效性和安全性在IBD的治療中被大家公認(rèn)，但是抗腫瘤壞死因子抗體的相關(guān)知識(shí)和適應(yīng)證仍然在不斷的發(fā)展，使用抗腫瘤壞死因子抗體的最終目標(biāo)是實(shí)現(xiàn)黏膜愈合和預(yù)防胃腸道損害及患者的傷殘。

同時(shí)，考慮到抗腫瘤壞死因子抗體并不是對(duì)每一例IBD患者都是有效的。新的不同作用機(jī)制的藥物正在不斷出現(xiàn)，比如：抗IL-6抗體、抗IL-13抗體及抗JAK抗體等，他們可以作用于不同靶點(diǎn)起到控制疾病的作用。

因此，通過我們對(duì)抗腫瘤壞死因子抗體在IBD中的認(rèn)識(shí)和發(fā)展一些新的有效藥物，我們最終的目標(biāo)是改變IBD疾病的自然史。

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(文敏編輯)

Application of Anti-tumor Necrosis Factor Therapy in Inflammatory Bowel Disease

SHEN Hao,LU Huifei,HAN Zhen*

(Department of Gastroenterology,Yijishan Hospital of Wannan Medical College,Wuhu 241001，China)

[Abstract]At present,the anti-tumor necrosis factor therapy plays an important role in the treatment of inflammatory bowel disease.Using of anti-tumor necrosis factor antibody in inflammatory bowel disease in order to achieve the ultimate objective of intestinal mucosal healing may be crucial.In the early stages of the disease,especially in Crohn’s disease,it is recommended to use anti-tumor necrosis factor antibody.However,due to its cost,side effects,drug concentration monitoring and other issues,using of anti-tumor necrosis factor antibody is controversial.In this paper，the application of anti-tumor necrosis factor antibody in inflammatory bowel disease is explored with the latest data.

[Key words]anti-tumor necrosis factor therapy;mucosal healing;ulcerative colitis;Crohn’s disease

[收稿日期]2015-11-26

doi:10.16753/j.cnki.1008-2344.2016.02.016

[中圖分類號(hào)]R574

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A

[文章編號(hào)]1008-2344(2016)02-0102-04

[通訊作者]韓真(1957—)，男(漢)，主任醫(yī)師，副教授，研究方向：消化道疾病及內(nèi)鏡方向.E-mail:hanzhen1028@hotmail.com