肖俊杰

（上海大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院再生與衰老實(shí)驗(yàn)室，上海200444）

心臟重構(gòu)與再生：心血管研究熱點(diǎn)聚焦

肖俊杰

（上海大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院再生與衰老實(shí)驗(yàn)室，上海200444）

肖俊杰，男，1983年生，上海大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院副教授，再生與衰老實(shí)驗(yàn)室創(chuàng)始人和負(fù)責(zé)人.本期《心臟重構(gòu)與再生》專刊特邀主持人.同濟(jì)大學(xué)與哈佛大學(xué)聯(lián)合培養(yǎng)博士，2015年度上海市青年崗位能手獲得者.師從中國科學(xué)院院士陳義漢教授和美國哈佛大學(xué)、麻省總院心臟科主任Anthony Rosenzweig教授.現(xiàn)任美國2015年基礎(chǔ)心臟病年會組委會委員（2015 USA BCVS Meeting Program Committee），中國心胸血管麻醉學(xué)會圍術(shù)期基礎(chǔ)與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)分會常務(wù)委員、中國康復(fù)醫(yī)學(xué)會心血管專業(yè)委員會青年委員和上海市康復(fù)醫(yī)學(xué)會心血管專業(yè)委員會委員.擔(dān)任《BMC Medicine》（影響因子7.28）編委，《BMC Sports Science，Medicine and Rehabilitation》副主編，《Frontiers in Cardiovascular Medicine》副主編，《Annals of Translational Medicine》分科編輯和《臨床與病理雜志》中青年編委.

心力衰竭是多種心臟疾病的終末期狀態(tài)，嚴(yán)重危害人類健康［1］.據(jù)美國疾病預(yù)防和控制中心統(tǒng)計，全美約有540萬人患有心力衰竭，約50%被診斷為心力衰竭的患者會在5年之內(nèi)死亡，目前心力衰竭是65歲以上人群最常見的出院診斷［2-4］.《中國心血管病報告2015》中的數(shù)據(jù)顯示，我國有心力衰竭患者約450萬人，心血管病死亡原因占城鄉(xiāng)居民總死亡原因的首位.盡管血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、β-受體阻滯劑等臨床治療藥物對抵抗心肌細(xì)胞肥大、凋亡以及壞死具有一定的作用［5-6］，LCZ696（血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑）較之于傳統(tǒng)的心衰治療藥物能夠進(jìn)一步降低心衰住院率和心因性死亡率［7］.然而，目前仍然缺乏特異性有效治愈心力衰竭的方法，因此探索新的防治心力衰竭的療法具有重大意義.

心臟重構(gòu)不良是心力衰竭發(fā)生的重要病理過程，心臟重構(gòu)時伴隨著大量的心肌纖維化以及心肌細(xì)胞的凋亡和壞死，因此抑制心臟重構(gòu)不良是治療心力衰竭的一個重要策略［1，5］.此外，心臟具有一定的再生能力，心臟干細(xì)胞乃至心肌細(xì)胞都具有一定的增殖能力，因此對于心臟再生機(jī)制的探索，將有助于發(fā)掘替換凋亡和壞死心肌細(xì)胞的新策略［8］.在本期《心臟重構(gòu)與再生》?？?，國內(nèi)外研究者將聚焦心臟重構(gòu)與再生研究領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，從基因治療、干細(xì)胞治療及中醫(yī)藥治療等方面進(jìn)行詳細(xì)闡述，同時對心力衰竭相關(guān)研究領(lǐng)域的生物標(biāo)記物研究進(jìn)行報道，希望可以起到一個拋磚引玉的作用.

基因治療在心力衰竭等心血管疾病的治療中具有廣闊的前景，中國科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院的丁秋蓉等在“心血管疾病的基因治療”一文中詳細(xì)闡述了非病毒載體、腺病毒載體、腺相關(guān)病毒載體、慢病毒載體等不同基因治療載體在心血管疾病治療中的研究進(jìn)展，并對近期國際上熱門的CRISPR/Cas9基因組編輯技術(shù)進(jìn)行了簡介，同時系統(tǒng)地總結(jié)了基于CRISPR/Cas9技術(shù)的基因治療方案.當(dāng)然，基因治療距離真正走向心力衰竭等心血管疾病的臨床應(yīng)用尚需一定的時間，尤其是隨著SERCA2a治療心力衰竭臨床實(shí)驗(yàn)的失敗，如何尋找更好的治療靶點(diǎn)以及尋找體內(nèi)組織和細(xì)胞的高效特異導(dǎo)入方式將是未來研究的方向之一.

心力衰竭的發(fā)生不僅伴隨著大量的心臟纖維化，也包含心肌細(xì)胞的凋亡乃至壞死，因此補(bǔ)充丟失的心肌細(xì)胞是一個潛在的治療策略.從治療途徑而言，包括外源性的干細(xì)胞治療和內(nèi)源性的多種途徑的心臟再生［8］.復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院龔惠等在“干細(xì)胞與心肌再生”一文中系統(tǒng)闡述了干細(xì)胞與心肌再生的研究進(jìn)展，包括骨髓干細(xì)胞與心肌再生、心臟側(cè)群干細(xì)胞與心肌再生以及誘導(dǎo)多能干細(xì)胞與心肌再生，該研究團(tuán)隊在上述3個研究方向都取得了一系列原創(chuàng)性成果，如何推動相關(guān)技術(shù)早日進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)將是未來努力的方向.蘇州大學(xué)心血管病研究所的胡士軍等在“誘導(dǎo)多功能干細(xì)胞與心臟再生”一文中主要論述了誘導(dǎo)多能干細(xì)胞與心臟再生，除了總結(jié)誘導(dǎo)多能干細(xì)胞在心臟再生中的應(yīng)用模式之外，也指出了誘導(dǎo)多能干細(xì)胞參與心臟再生所面臨的挑戰(zhàn)，包括細(xì)胞異質(zhì)性、分化細(xì)胞的不成熟性以及細(xì)胞制備的規(guī)模化和標(biāo)準(zhǔn)化等，為未來的研究指明了方向.內(nèi)源性的心臟再生途徑包括細(xì)胞轉(zhuǎn)分化、激活心臟干細(xì)胞、促進(jìn)心肌細(xì)胞增殖等，上海大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院肖俊杰課題組在“運(yùn)動誘導(dǎo)心臟再生：治療心血管疾病的新途徑”一文中詳細(xì)闡述了運(yùn)動誘導(dǎo)的生理性心肌肥大的分子基礎(chǔ)的研究進(jìn)展.由于運(yùn)動可以促進(jìn)新的心肌細(xì)胞形成，該團(tuán)隊著眼于激活運(yùn)動誘導(dǎo)的生理性心肌肥大的關(guān)鍵靶點(diǎn)，促進(jìn)新的心肌細(xì)胞形成，實(shí)現(xiàn)心臟內(nèi)源性再生.

非編碼RNA是國際上的研究熱點(diǎn)，其功能失調(diào)在心臟重構(gòu)與再生中也發(fā)揮著重要作用.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院陳靜海課題組在“非編碼RNA調(diào)控心臟重構(gòu)與再生”一文中詳細(xì)總結(jié)了非編碼RNA調(diào)控心臟重構(gòu)與再生的研究進(jìn)展，包括微小RNA、長鏈非編碼RNA等，該課題組開展的miR-17-92家族在心肌細(xì)胞增殖方面的研究取得了一系列原創(chuàng)性成果.而如何將非編碼RNA領(lǐng)域的眾多研究成果迅速轉(zhuǎn)化為心力衰竭治療領(lǐng)域的臨床應(yīng)用將是未來值得重點(diǎn)推進(jìn)的方向.青島大學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)院王建勛等在“非編碼RNA與心肌重構(gòu)”一文中系統(tǒng)總結(jié)了微小RNA、長鏈非編碼RNA和環(huán)狀RNA與心臟重構(gòu)方面的研究成果，該課題組的杰出工作提升了中國在該研究領(lǐng)域的國際地位.當(dāng)然，更多的非編碼RNA如piwi-相互作用RNA（piwi-interacting RNAs，piRNAs）等在心臟重構(gòu)與再生中的作用還有待進(jìn)一步研究.

此外，復(fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院孟丹課題組在“轉(zhuǎn)錄因子Bach1在心血管疾病中的研究進(jìn)展”一文介紹了轉(zhuǎn)錄因子Bach1的基本結(jié)構(gòu)、調(diào)控的細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制，以及與血管新生和血管重構(gòu)的關(guān)系.該課題組在Bach1與血管新生方面的開拓性工作，為臨床缺血性疾病的治療提供了新的思路.上海交通大學(xué)系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)研究院張冰等在“Slit-Robo信號通路在心血管發(fā)育中的作用”一文中綜述了Slit-Robo4信號通路在調(diào)控血管新生、促進(jìn)工程組織中血管網(wǎng)絡(luò)的形成、調(diào)控心臟系統(tǒng)靜脈回流和心包膜的發(fā)育等方面的作用，也描述了該課題組在硫酸乙酰肝素通過Slit-Robo4信號通路調(diào)節(jié)血管新生以及膈肌發(fā)育方面的開拓性工作.可見，未來通過干預(yù)Slit-Robo4信號通路調(diào)控血管新生將有望成為預(yù)防和治療心血管疾病的一個突破口.同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院許嘉鴻課題組在“前列地爾對急性心肌梗死后左心室重構(gòu)的影響”一文中對前列地爾的功效進(jìn)行了評估，發(fā)現(xiàn)前列地爾在短期內(nèi)對急性心肌梗死后心功能有改善作用，但是對于左室重構(gòu)影響較小.廣東省人民醫(yī)院單志新課題組的在“巨噬細(xì)胞移動抑制因子缺失加重苯腎上腺素誘導(dǎo)的小鼠心肌肥厚”一文中闡述了巨噬細(xì)胞移動抑制因子缺失對皮下注射苯腎上腺素誘導(dǎo)的小鼠心肌肥厚的影響，發(fā)現(xiàn)該因子的缺失會降低SOD1和Trx2的表達(dá)，加重苯腎上腺素誘導(dǎo)的小鼠心肌細(xì)胞的凋亡和心肌肥厚，說明增加巨噬細(xì)胞移動抑制因子可能是一個防治心肌肥厚乃至心力衰竭的重要方法.

正如國務(wù)院關(guān)于印發(fā)中醫(yī)藥發(fā)展戰(zhàn)略規(guī)劃綱要（2016—2030年）的通知中所指出，“中醫(yī)藥作為我國獨(dú)特的衛(wèi)生資源、潛力巨大的經(jīng)濟(jì)資源、具有原創(chuàng)優(yōu)勢的科技資源、優(yōu)秀的文化資源和重要的生態(tài)資源”，在心室重構(gòu)和心力衰竭的治療中具有獨(dú)特的價值，一些品種的中藥也已經(jīng)在臨床上應(yīng)用，個別品種中藥的臨床療效已經(jīng)經(jīng)過大規(guī)模隨機(jī)雙盲多中心臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)，并已寫入中國心力衰竭治療指南［9］.動脈粥樣硬化是一種慢性的、漸進(jìn)性動脈疾病，可以引起冠狀動脈粥樣硬化性心臟病，最終發(fā)展為心力衰竭.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)楊力明課題組在“中藥提取物聲敏劑在聲動力治療動脈粥樣硬化中的作用”一文中對于大黃素、姜黃素及其衍生物、金絲桃素及偽金絲桃素等中藥提取物聲敏劑在聲動力學(xué)治療動脈粥樣硬化中的應(yīng)用進(jìn)行了系統(tǒng)總結(jié).北京中醫(yī)藥大學(xué)商洪才課題組在“中成藥改善慢性心衰患者左室射血分?jǐn)?shù)與腦鈉肽水平的系統(tǒng)評價和Meta分析”一文中闡述了通過實(shí)驗(yàn)評價和分析，發(fā)現(xiàn)中成藥在改善慢性心衰患者左室射血分?jǐn)?shù)與血漿腦鈉肽水平方面有一定的療效.但是除個別研究外，多數(shù)研究的質(zhì)量偏低，數(shù)據(jù)有限，亟需高質(zhì)量的臨床實(shí)驗(yàn)明確中成藥在治療心衰中的有效性和安全性.

除了發(fā)掘新的心室重構(gòu)和心力衰竭的治療靶點(diǎn)之外，生物標(biāo)記物的研究也是心臟重構(gòu)與再生領(lǐng)域的一個重大研究方向.南京醫(yī)科大學(xué)王暉課題組在“D二聚體評估急性心力衰竭短期預(yù)后的臨床意義”一文中闡述了基于國家十二五科技支撐計劃進(jìn)行的急性心衰臨床注冊研究，探索了D二聚體在評估急性心衰短期預(yù)后中的臨床意義，發(fā)現(xiàn)D二聚體可以作為評估急性心衰患者出院后3個月內(nèi)發(fā)生心血管事件的生物標(biāo)記物，且聯(lián)合分析可以增加N末端B型腦鈉肽（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）的預(yù)測價值.循環(huán)血微小RNA由于其良好的穩(wěn)定性以及可以特異性對疾病狀態(tài)或治療產(chǎn)生反應(yīng)而日漸成為一個新的研究熱點(diǎn).南京醫(yī)科大學(xué)孔祥清課題組在“循環(huán)血miR-21-3p作為膿毒癥心肌病的標(biāo)記物”一文中通過比較健康人和膿毒癥心肌病患者的血漿miR-21-3p的表達(dá)水平發(fā)現(xiàn)，血漿miR-21-3p可以作為膿毒癥心肌病診斷的新的標(biāo)記物，且miR-21-3p與B型腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）和心肌肌鈣蛋白T（cardiac troponin T，cTNT）呈正相關(guān).當(dāng)然，該結(jié)果尚有待于大規(guī)模樣本的臨床研究加以證實(shí).北京大學(xué)人民醫(yī)院丁榮晶課題組在“不同運(yùn)動強(qiáng)度對急性心肌梗死大鼠心功能的影響及循環(huán)miRNAs差異表達(dá)”一文中提出循環(huán)微小RNA差異表達(dá)有望成為運(yùn)動強(qiáng)度和效果判斷的生物標(biāo)記物，但是一個或者多個特異性的循環(huán)微小RNA作為運(yùn)動強(qiáng)度和效果判斷的生物標(biāo)記物尚有待進(jìn)一步發(fā)掘.哈佛醫(yī)學(xué)院麻省總院Saumya Das課題組在“基于循環(huán)血微小RNA預(yù)測心臟再同步化治療療效”一文中詳細(xì)闡述了該課題組在miR-30d預(yù)測心臟再同步化治療反應(yīng)性的工作，miR-30d有望成為一個新的實(shí)現(xiàn)心臟再同步化治療精準(zhǔn)化人群選擇的生物標(biāo)記物.當(dāng)然，更多的非編碼RNA在預(yù)測心臟再同步化治療療效中的價值有待進(jìn)一步探索.

上海大學(xué)的心血管研究是一個從無到有的過程，本期《心臟重構(gòu)與再生》專刊的成功出版，是對于2012年以來的4年中上海大學(xué)心血管研究成果的一個肯定.來自國內(nèi)外17個高等院?；蜓芯繖C(jī)構(gòu)的科研工作者的16篇論文初步闡述了心臟重構(gòu)與再生研究領(lǐng)域的研究進(jìn)展，正如本期?？慕M織得到了國內(nèi)外兄弟院校多個實(shí)驗(yàn)室的積極幫助和支持一樣，上海大學(xué)的心血管研究一直以來也得到了這些高校合作實(shí)驗(yàn)室的支持，沒有你們，也就沒有我們心血管研究團(tuán)隊的快速成長，再此表示深深的謝意！

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10.3969/j.issn.1007-2861.2016.04.020