侯帥，樊琳琳綜述，戴光榮審校

非手術(shù)治療原發(fā)性肝癌研究進(jìn)展

侯帥，樊琳琳綜述，戴光榮審校

肝細(xì)胞癌（HCC）是世界范圍內(nèi)第五大常見腫瘤，為腫瘤相關(guān)死亡的第三大常見原因。由于HCC早期癥狀隱匿，大多數(shù)患者在確診時已是中晚期，失去了接受治愈性治療的機會。目前，HCC的非手術(shù)治療方法很多，包括介入栓塞化療、消融、放射治療、化療和分子靶向治療等。現(xiàn)有治療方法的單獨或組合應(yīng)用已被證明能夠控制腫瘤生長，延長生存時間，提高生活質(zhì)量。

肝細(xì)胞癌；非手術(shù)治療；進(jìn)展

肝細(xì)胞癌（Hepatocellular Carcinoma，HCC）是臨床常見的惡性腫瘤，是原發(fā)性肝癌的主要類型，在我國，肝癌的發(fā)病率位居所有惡性腫瘤的第四位，其死亡率仍高居第二位[1]。HCC治療方法的選擇很大程度上取決于肝功能、腫瘤大小和是否發(fā)生轉(zhuǎn)移或血管侵犯。而目前手術(shù)切除和肝移植被認(rèn)為是根治HCC的可能方法，但其切除率低與復(fù)發(fā)率高成為治療HCC的主要障礙。對于喪失根治性治療機會或者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的患者，非手術(shù)治療發(fā)揮了重要作用。聯(lián)合應(yīng)用手術(shù)治療與各種非手術(shù)治療，多種方案的優(yōu)化組合將成為綜合治療HCC患者的優(yōu)先選擇，可以提高療效[2，3]。目前，常用的非手術(shù)治療方法主要有肝動脈化療栓塞（Transcatheter arterial chemoembolization，TACE）、消融治療、放射治療、系統(tǒng)化療和分子靶向治療等。本文就近年來國內(nèi)外HCC非手術(shù)治療的主要進(jìn)展作簡要敘述。

1 肝動脈化療栓塞

TACE被認(rèn)為是原發(fā)性肝癌非手術(shù)治療的首選標(biāo)準(zhǔn)，已有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證明，TACE可以延長肝癌患者的生存期[4]。因此，TACE是中晚期肝癌治療的一線方案[5]。在不能手術(shù)的肝癌中TACE被證實有效，尤其是處于巴塞羅那分期B級的肝癌[6,7]。隨著近年來材料科學(xué)的不斷發(fā)展，新型栓塞材料如藥物洗脫微球（Drug-eluting beads，DEB）、放射性微球等不斷涌現(xiàn)。相比傳統(tǒng)的碘油TACE，DEB-TACE可提高藥代動力學(xué)，目前臨床上用于HCC栓塞治療的主要由阿霉素洗脫微球和多柔比星洗脫微球。臨床試驗證實，可有效降低藥物的全身系統(tǒng)毒性，并且安全有效。Cosgrove et al[8]研究認(rèn)為，對于晚期HCC患者，持續(xù)應(yīng)用索拉非尼聯(lián)合DEB-TACE治療，可以很好控制局部腫瘤，可能對患者生存益處，并且不會導(dǎo)致毒性的增加。由于TACE治療后腫瘤局部缺氧誘導(dǎo)新生血管生成，導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)或進(jìn)展。因此局部治療和抗血管生成藥物的聯(lián)用成為臨床研究熱點。索拉非尼具有抑制腫瘤細(xì)胞增值及抑制腫瘤血管生成的雙重作用[9]。Strebel et al[10]認(rèn)為，索拉非尼的抗血管生成作用在治療上達(dá)到與TACE互補的作用。索拉非尼雖然可以有效延長HCC患者的整體生存時間，但是其服用后所產(chǎn)生的藥物毒副作用可能會嚴(yán)重影響到患者的生活質(zhì)量[11]。TACE聯(lián)合索拉非尼的分子靶向治療是一種安全、有效的治療方法[12]，降低了VEGF的濃度，從而可能降低腫瘤的復(fù)發(fā)率，值得臨床推廣使用。此外，以釔-90為代表的放射性栓塞也是近年來研究的熱點，釔-90放射性栓塞治療尤其適用于合并門靜脈血栓的HCC患者，因為釔-90放射性栓塞是引起肝動脈微小閉塞的一個過程。李慕行[13]等研究認(rèn)為與TACE相比，釔-90微球經(jīng)動脈放療栓塞治療能明顯提高不可切除肝癌患者的腫瘤治療反應(yīng)率和遠(yuǎn)期生存率。

2 消融治療

消融治療是原發(fā)性肝癌綜合治療體系中不可或缺的組成部分。常用的消融治療方法包括經(jīng)皮無水乙醇注射（Percutaneous ethanol injection，PEI）、射頻消融（Radiofrequencyablation，RFA）、微波凝固治療（Microwave coagulation therapy，MCT）、高強度聚焦超聲（High intensive focused ultrasound，HIFU）和冷凍治療等。

2.1 PEI PEI具有操作簡單、方便、花費小等優(yōu)點，PEI對小肝癌具有良好的治療效果，對于腫瘤直徑小于3 cm的HCC的效果明顯優(yōu)于直徑大于5 cm的HCC，因腫瘤組織成分單一、結(jié)締組織少，乙醇彌散完全，施行PEI的療效可能較好，部分病例可獲得根治。根據(jù)相關(guān)報道，直徑小于3 cm的HCC患者的完全應(yīng)答率達(dá)到70%～80%，5年生存率達(dá)40%～60%[14]。影響PEI對HCC治療效果的因素包括：腫瘤大小、Child-Pugh分級、巴塞羅那分期及血清甲胎蛋白（Alpha fetal protein，AFP）水平[15]。鄰近主要膽管、膽囊、橫膈膜及直徑小于1.5cm的HCC強烈推薦行PEI治療[16]。然而PEI的最大缺點就是腫瘤邊緣的復(fù)發(fā)率高。

2.2 RFA RFA在最大限度保留正常肝組織的同時，最大程度地消滅腫瘤，尤其是小肝癌的局部消融治療，已成為繼肝移植、手術(shù)切除后第3種根治性治療手段，可獲得與手術(shù)切除相近的遠(yuǎn)期生存效果[17]，特別是對于直徑＜2 cm的小肝癌，不良反應(yīng)發(fā)生率更低。與單獨經(jīng)皮RFA相比，聯(lián)合TACE治療具有明顯的優(yōu)越性，是一種可供選擇的有效治療方法。循證醫(yī)學(xué)證據(jù)顯示，雖RFA術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率明顯小于手術(shù)治療，但總體療效仍低于手術(shù)治療[18]。然而對于早期肝細(xì)胞癌，雖然聯(lián)合治療術(shù)后并發(fā)癥明顯小于手術(shù)治療，但手術(shù)治療的總體療效仍優(yōu)于聯(lián)合治療[19]。RFA術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的獨立危險因素包括：（1）腫瘤直徑大于3 cm；（2）鄰近肝內(nèi)血管；（3）包膜下腫瘤；（4）PT時間延長3秒，在臨床中降低以上危險因素就可能提高RFA療效[20]。RFA治療中晚期HCC主要存在幾大難題，如較大腫瘤不易整體滅活；鄰近心膈面、胃腸、膽囊和肝門等外周區(qū)域的腫瘤難于確定安全范圍，術(shù)后易發(fā)生并發(fā)癥；侵犯鄰近大血管或因腫瘤血供豐富，致熱量損失，造成腫瘤易殘留和復(fù)發(fā)。

2.3 MCT MCT作為一種相對新的治療肝癌的方法，能有效地誘導(dǎo)腫瘤組織凝固性壞死。與RFA比較，MCT在局部療效、并發(fā)癥發(fā)生率和遠(yuǎn)期生存等方面都無顯著的優(yōu)勢。然而不利的位置或直徑大于3厘米排除有局部復(fù)發(fā)風(fēng)險的腫瘤適合MCT治療，在最近的一項研究中，MCT治療47例患者的80個腫瘤結(jié)節(jié)（腫瘤平均大小2.6±0.9厘米）的治療中[21]，高風(fēng)險的患者有28例（53%），在每個病人的基礎(chǔ)上局部復(fù)發(fā)率為17%，在每個腫瘤的基礎(chǔ)上局部復(fù)發(fā)率為12%，1例患者因不可控制的上消化道出血死亡，沒有MCT相關(guān)的并發(fā)癥出現(xiàn)，中位隨訪期為20個月。

2.4 HIFU雖然HIFU的研究還處于早期階段，但是現(xiàn)在已經(jīng)有一些相關(guān)報道。一項相似研究[22]，Orsietal收集了6例HCC患者（鄰近主要肝血管、心臟、腸、胃、膽囊及膽管），經(jīng)HIFU治療后所有患者完全應(yīng)答并且無并發(fā)癥發(fā)生。目前認(rèn)為，HIFU可作為TACE后進(jìn)行補充或姑息治療手段[23]。HIFU作為一種新的技術(shù)，還需要大量的臨床研究，發(fā)現(xiàn)HIFU的優(yōu)勢并制定適合的適應(yīng)癥指導(dǎo)臨床。

2.5冷凍治療氬氦刀冷凍治療的指證包括直徑超過3 cm、無嚴(yán)重心、肺和肝功能障礙、無明顯出血傾向、無大量胸腹水或廣泛腫瘤轉(zhuǎn)移或腫瘤未累及肝門或下腔靜脈的腫瘤結(jié)節(jié)。影響靶組織冷凍治療療效的因素有凍結(jié)溫度，凍結(jié)速率，解凍速率及冷融循環(huán)的頻率?；陂L期隨訪研究，冷凍治療除了降低總死亡率和提高生活質(zhì)量，而且能夠?qū)崿F(xiàn)與肝切除相同的生存率[24]。

3 放射治療

傳統(tǒng)放療技術(shù)極易發(fā)生放射誘導(dǎo)肝臟疾病，嚴(yán)重者會導(dǎo)致肝衰竭甚至死亡。外放療受到越來越多的重視。外放療技術(shù)包括三維適形放療（Three dimensional conformal radiation therapy，3DCRT），調(diào)強適形放療（Intensity modulation radiated therapy，IMRT）、立體定向放療（Stereotactic radiotherapy，SRT）和質(zhì)子放療等技術(shù)的發(fā)展，能夠使局部肝臟腫瘤接受高劑量照射的同時顯著減少正常肝組織受照劑量，不良反應(yīng)較小，改善了中晚期肝癌患者的預(yù)后。對于肝癌伴有癌栓也是較有效的治療方式，對伴癌栓的HCC采用3DCRT聯(lián)合TACE治療優(yōu)于單用TACE，且不良反應(yīng)少[25]，先給予3DCRT治療再行TACE治療較先行TACE治療再行3DCRT治療對肝功能影響較小[26]。SRT研究多應(yīng)用于較小的肝癌，近期治療效果較為明顯，毒副作用較少，但照射劑量、分割次數(shù)及遠(yuǎn)期毒副作用有待進(jìn)一步研究[27]。目前關(guān)于放射治療安全劑量上尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，如何根據(jù)患者肝硬化程度、受照肝體積等情況估計最高耐受量，如何在可耐受的范圍內(nèi)給予最高劑量，提供最佳治療方案，臨床尚待進(jìn)一步深入研究。

4 系統(tǒng)化療

化療可以控制腫瘤的增長與擴散，甚至可將不可手術(shù)腫瘤轉(zhuǎn)變?yōu)榭墒中g(shù)腫瘤，增加手術(shù)治療機會從而增加癌癥治愈率。為了提高藥物的治療指數(shù)，近年來發(fā)展了多種納米制劑，如有機及無機納米粒[28]、脂質(zhì)體、注射用微球、納米脂質(zhì)混懸液[29]等。納米給藥可以提高藥物在腫瘤組織的蓄積，增強藥物的攝取，從而提高抗腫瘤的作用。通過開發(fā)納米制劑來提高化療藥物的療效并降低其毒性，成為細(xì)胞毒藥物的重要研發(fā)趨勢之一。如ZHOU等[30]以聚氰基丙烯酸正丁酯為材料制備了米托蒽醌納米粒，其在肝癌的Ⅱ期臨床研究結(jié)果表明與米托蒽醌注射液相比，平均生存期也由3.2個月延長至5.5個月。研究表明生物微球聯(lián)合TACE治療對肝癌血管栓塞更徹底，可明顯提高患者臨床療效，延長患者生存期[31]，由于肝癌和其他腫瘤不同，化療藥物有較低的反應(yīng)性，且易產(chǎn)生抗藥性，因此合理的聯(lián)合用藥，不但能降低抗藥性，而且能提高化療的療效。通過開發(fā)納米制劑來提高化療藥物的療效并降低其毒性，成為細(xì)胞毒藥物的重要研發(fā)趨勢之一。

5 分子靶向治療

分子靶向藥物對于控制HCC腫瘤增殖、預(yù)防和延緩復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移及提高患者生活質(zhì)量等方面具有獨特的優(yōu)勢，因而受到高度關(guān)注和重視。盡管各種數(shù)據(jù)和各種國際指南的官方建議，索拉非尼迄今為止不是最常用的治療晚期肝病。除了索拉非尼，舒尼替尼、西地尼布等其他分子靶向藥物治療HCC的臨床研究也正在進(jìn)行，并取得初步的療效，有望為肝癌患者帶來新的希望。但索拉非尼的客觀療效較低，癥狀進(jìn)展時間沒有改善，延長生存期只有2個多月，目前尚未找到優(yōu)勢人群和準(zhǔn)確預(yù)測療效的方法，而且價格昂貴。應(yīng)該重點研究和解決索拉非尼與傳統(tǒng)的手術(shù)、TACE、系統(tǒng)化療和其他的分子靶向治療藥物的聯(lián)合，找到一個最佳的聯(lián)合方案和用法進(jìn)一步提高療效和費用效益比。

6 其他治療

性激素和生長受體相互作用促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長，而且性激素治療已經(jīng)用于許多類型的實體腫瘤，如乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌及前列腺癌等。肝臟對性激素刺激敏感，這可能在肝癌的發(fā)展中起到了重要作用，但不幸在性激素治療的Meta分析中未能證實提高患者的生存率[32]。因此，缺乏足夠的證據(jù)證明HCC激素治療的優(yōu)勢。

免疫治療在HCC中取得了巨大進(jìn)步，干擾素是病毒性肝炎治療的基礎(chǔ)，而且在HCC的治療上有很大爭議。程序性死亡分子1和程序性死亡分子配體1阻滯劑等免疫治療用于HCC治療的效果和安全性也進(jìn)行相關(guān)研究，同時淋巴免疫治療也能提高HCC患者的生存期[33]。

奧曲肽作為生長抑素的類似物，基礎(chǔ)研究顯示具有良好的抗腫瘤作用，主要通過生長抑素受體（Somatostatin receptors，SSTR）介導(dǎo)的特異反應(yīng)和非特異反應(yīng)兩種[34]發(fā)揮作用。通過與受體的特異性結(jié)合，可影響下游通路的分子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)而阻滯細(xì)胞周期和誘導(dǎo)凋亡，同時其非特異性抑制表皮生長因子等激素的分泌，可阻斷血供及干擾腫瘤細(xì)胞的血管形成。相關(guān)研究[35]顯示，奧曲肽治療HCC可以提高臨床有效率同時減少嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率，但在降低疾病進(jìn)展率和提高生存率方面無顯著效果,而應(yīng)用于SSTR陽性的患者，生存時間可能會延長。

質(zhì)子泵抑制劑泮托拉唑能夠下調(diào)肝癌組織的AFP、Ki67、增值細(xì)胞核抗原（Proliferating cell nuclear antigen，PCNA）的表達(dá)，且高劑量干預(yù)后表達(dá)下調(diào)更顯著。同時泮托拉唑可以降低肝癌細(xì)胞增殖速率，抑制腫瘤生長[36]。有相似的研究[37]表明泮托拉唑可抑制肝癌細(xì)胞遷移與侵襲。故泮托拉唑有望成為一種新型的肝癌化學(xué)治療的佐劑，但目前的研究尚處于細(xì)胞和動物水平，還缺乏大量的臨床試驗研究。相信泮托拉唑?qū)Ω伟┘?xì)胞增殖影響的進(jìn)一步研究能夠給HCC治療提供更多的治療方法。

HCC的治療必須同時關(guān)注基礎(chǔ)肝病的治療。應(yīng)注意檢測乙型肝炎病毒和（或）丙型肝炎病毒核酸載量，及時采取有效的抗病毒治療，抑制其復(fù)制和再激活，有助于改善肝功能，減少根治性治療后的復(fù)發(fā)，控制肝癌的發(fā)生和病情進(jìn)展[38]。

7 展望

綜上所述，涉及HCC治療方法眾多，非手術(shù)治療方法具有不可替代的重要作用，但總體療效欠佳。應(yīng)針對患者身體狀況、肝功能分期、腫瘤分期等特點，綜合上述各種治療方法，制定出符合患者的個體化治療方案，使HCC患者獲益。

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（收稿：2015-07-21）

（本文編輯：李磊）

Progress in non-surgical management of hepatocellular carcinoma

Hou Shuai，Dai Guangrong.
Department of Gastroenterology，Affiliated Hospital to Yan'an University，Yanan 716000，Shaanxi Province，China

Hepatocellular carcinoma（HCC）i s the fifth most common cancer and the third most common cause of the tumor-related death worldwide.Because of the absence of clinical symptoms at the early stage，the majority of patients are diagnosed at the intermediate/advanced stage when the options of curative treatments are limited．The approaches for the treatment of primary liver cancer are transcatheter arterial chemoembolization，ablation radiotherapy，chemotherapy，and targeted molecular therapy.These therapeutic methods，either alone or in combination，have been proven to control the tumor growth，prolong survival，and improve quality of life to some extent.

Hepatocellular carci noma；Non-surgical m anagement;Progress

716000 陜西省延安市延安大學(xué)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科

侯帥，男，28歲，碩士研究生。主要從事肝臟疾病的基礎(chǔ)和臨床研究。E-mail：houshuai1013@163.com

戴光榮，E-mail：daiguangrong6810@sina.cn

10.3969/j.issn.1672-5069.2016.02.037