鐘碧慧

·專家論壇·

降脂藥物在NAFLD患者中的合理應(yīng)用

鐘碧慧

非酒精性脂肪性肝??；降脂藥物；治療

非酒精性脂肪性肝病（Non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD）現(xiàn)已成為全球第一大肝病，而脂肪代謝異常是其發(fā)病機(jī)制中最關(guān)鍵的一環(huán)[1]。NAFLD伴有的脂代謝紊亂不僅表現(xiàn)在肝臟脂質(zhì)過載沉積引起的代謝應(yīng)激損傷，而且常并發(fā)血脂水平異常，包括高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、低高密度脂蛋白血癥和混合型高脂血癥等，后者是導(dǎo)致NAFLD患者最終死于動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD，包括冠心病、缺血性卒中以及外周動(dòng)脈疾病）最重要的危險(xiǎn)因素?？刂蒲綄?duì)于防治NAFLD相關(guān)的代謝綜合征及其相關(guān)終末期器官病變，改善患者遠(yuǎn)期預(yù)后尤為重要。隨著大量新研究成果的發(fā)表，針對(duì)血脂異常的治療發(fā)生了重大觀念上的改變。最近，歐美和我國(guó)均相繼更新了血脂異常管理的權(quán)威指南，如2013年美國(guó)血脂控制指南、2014年美國(guó)脂質(zhì)協(xié)會(huì)發(fā)布的血脂管理指南、2014年中國(guó)膽固醇教育計(jì)劃等。另一方面，應(yīng)用最廣泛的降脂藥物如他汀類和貝特類均存在不同程度的肝損傷風(fēng)險(xiǎn)和其他不良反應(yīng)，特別是NAFLD人群肝臟本身存在脂肪變及炎癥多重打擊，加上目前尚缺乏治療NAFLD的特效藥物，單純依靠減肥、保肝抗炎藥物、改善胰島素抵抗藥物治療NAFLD的效果并不理想[1]。因此，如何結(jié)合最新的研究成果，采取正確的降脂治療方法，在有效改善NAFLD患者長(zhǎng)期預(yù)后的同時(shí)不加重肝臟損傷，是當(dāng)前臨床治療NAFLD的重點(diǎn)和難點(diǎn)。

1 NAFLD患者降脂治療的重要性

肝臟是機(jī)體糖脂代謝的中樞器官，胰島素抵抗與糖脂代謝異常密切相關(guān)。肥胖導(dǎo)致的血脂肪酸升高是NAFLD發(fā)生的重要危險(xiǎn)因子。分析NAFLD患者肝臟的脂肪來源顯示，超過50%肝臟脂肪來自于血循環(huán)中的游離脂肪酸，26%是肝臟的合成，僅15%來源于飲食[2]。國(guó)內(nèi)外報(bào)道NAFLD患者血甘油三酯、膽固醇、低高密度脂蛋白水平均明顯高于健康人，高脂血癥患病率達(dá)27%～92%，明顯高于一般人群[4]。我們自2010年1月至2010年12月在我院黃埔院區(qū)體檢3433例人群，發(fā)現(xiàn)NAFLD檢出率達(dá)到26%，其中高甘油三脂血癥、高膽固醇血癥和混合型高脂血癥患病率分別為31.4%、12.3%和20.9%，顯著高于非NAFLD人群[3]。高脂血癥不僅在NAFLD患者中普遍存在，而且與其遠(yuǎn)期死因密切相關(guān)。研究表明與血脂異常密切相關(guān)的動(dòng)脈粥樣硬化性心腦血管疾病是NAFLD患者的主要死因。多個(gè)國(guó)外長(zhǎng)期隨訪研究報(bào)道表明，在NAFLD患者死因構(gòu)成中，心腦血管疾病位居第一（15.5%～46%），高于肝外惡性腫瘤（8.1%～36.4%）或肝相關(guān)疾病（2.8%～36.5%）。我們回顧性收集2009年1月至2011年12月在我院住院期間死亡的全部患者中影像學(xué)診斷為NAFLD且不合并其他肝臟疾病患者的臨床資料和死因診斷[4]，以總結(jié)NAFLD人群的主要死因和臨床特點(diǎn)。共調(diào)查1172例住院的死亡患者，其中694例有完整的肝臟影像學(xué)檢查資料，結(jié)果發(fā)現(xiàn)NAFLD患者102例（14.6%），死因居首位的是心腦血管疾病，所占比例為39.6%，其次為肝外惡性腫瘤（32.7%），再次分別為感染（6.9%）和肝相關(guān)性疾病（4.0%）。NAFLD組死于心腦血管疾病的比例（39.6%）顯著高于非NAFLD組（13.8%，P=0.027）。死于心腦血管的NAFLD患者與死于其他疾病的NAFLD患者相比，甘油三酯【（2.44±0.82 ）mmol/L 對(duì)（2.05±0.76）mmol/L，P=0.015】、總膽固醇【（6.43±0.63）mmol / L 對(duì)（6.02±0.87）mmol/L，P=0.011）和低密度脂蛋白水平【（3.79± 0.43）mmol/L對(duì)（3.62±0.35）mmol/L，P=0.031）明顯升高。這些證據(jù)進(jìn)一步說明與NAFLD相關(guān)的心腦血管疾病對(duì)預(yù)后的影響遠(yuǎn)超肝臟疾病本身。死于心腦血管疾病的NAFLD患者血脂異常更明顯，提示控制血脂水平對(duì)改善NAFLD患者的預(yù)后具有重要的意義。此外，NAFLD的危害并不僅限于肝臟，其作為“危險(xiǎn)因素”對(duì)血脂紊亂的促進(jìn)作用不容低估。NAFLD的發(fā)生及其嚴(yán)重程度有助于心血管疾病的危險(xiǎn)分層[5～8]，對(duì)缺血性心臟病具有篩選和預(yù)測(cè)作用。因此，在臨床實(shí)踐中，對(duì)于NAFLD患者，特別是青中年非酒精性脂肪性肝炎（Non-alcoholic steatohepatitis, NASH）患者，不僅需要針對(duì)肝臟的炎癥早期治療，防止肝纖維化和肝硬化，而且還需要加強(qiáng)對(duì)血脂紊亂和相關(guān)并發(fā)癥進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，及早進(jìn)行干預(yù)。

2 降脂治療指南的共識(shí)與爭(zhēng)議

近5年來，隨著更多降脂治療大型臨床研究結(jié)果的公布，血脂干預(yù)策略獲得了更多的高質(zhì)量證據(jù)，并且不斷被細(xì)化。歐洲心臟病學(xué)會(huì)和心臟協(xié)會(huì)（ESC/EAC），美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)和心臟協(xié)會(huì)（ACC/AHA）、美國(guó)國(guó)家脂質(zhì)協(xié)會(huì)（NLA）和國(guó)際動(dòng)脈粥樣硬化協(xié)會(huì)均相繼推出各自的血脂管理指南。盡管所有這些新指南都一再肯定了降脂治療的獲益和地位，但是具體實(shí)踐的建議卻眾說紛紜。2011年歐洲ESC/EAC指南在以往指南的基礎(chǔ)上新增適合歐洲人種的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分，據(jù)此進(jìn)一步擴(kuò)大了對(duì)心血管風(fēng)險(xiǎn)的極高危人群的定義，納入了更多存在心血管危險(xiǎn)因素而尚未發(fā)生過心血管疾病的人群為干預(yù)對(duì)象，并把LDL-C治療的目標(biāo)值設(shè)定為更嚴(yán)格的1.8 mmol/L以下或降幅超過50%。2013年ACC/AHA 指南做出更大的變更，更強(qiáng)調(diào)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型對(duì)于啟動(dòng)降脂治療的價(jià)值，完全廢除LDL-C和非高密度脂蛋白（non-HDL-C）目標(biāo)值，僅把降脂的幅度作為治療目標(biāo)，并且強(qiáng)調(diào)高強(qiáng)度的他汀類治療肯定獲益。2014年NLA指南則不推薦任何既有的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)評(píng)分，推薦將non-HDL-C作為主要降脂目標(biāo)。因此，國(guó)際上對(duì)于高脂血癥的評(píng)估和處理仍未達(dá)成一致共識(shí)，最大的爭(zhēng)議在于是否應(yīng)該設(shè)置降脂的目標(biāo)值，他汀類的治療強(qiáng)度該如何選擇。如何理解不同指南間的觀點(diǎn)碰撞，并結(jié)合中國(guó)NAFLD患者自身特點(diǎn)，將這些最新成果優(yōu)化應(yīng)用于我國(guó)NAFLD診治中血脂異常管理，最終制定出個(gè)體化的血脂控制最佳方案，仍然是我國(guó)NAFLD患者長(zhǎng)期管理的挑戰(zhàn)。

3 降脂治療的目標(biāo)值

根據(jù)臨床流行病學(xué)的結(jié)果和既往指南的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，設(shè)定血脂控制的目標(biāo)值有助于臨床醫(yī)師合理地選用降脂藥的種類和劑量，確保在有效治療的同時(shí)盡量減少藥物相關(guān)的不良反應(yīng)和醫(yī)療花費(fèi)，而具體的目標(biāo)值應(yīng)根據(jù)患者整體心血管風(fēng)險(xiǎn)水平來確定。我國(guó)心血管專家在2014年中國(guó)膽固醇教育計(jì)劃血脂異常防治建議中提出了適合中國(guó)人群膽固醇水平的控制目標(biāo)[5]。值得注意的是，即使治療后LDL-C達(dá)標(biāo)，仍會(huì)存在心血管疾病發(fā)生的剩留風(fēng)險(xiǎn)[9～11]，其中HDL-C降低和（或）甘油三酯增高與人群ASCVD發(fā)病剩余風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系最為密切[12]。特別是NAFLD患者，多數(shù)同時(shí)合并膽固醇和甘油三酯異常，因此甘油三酯的控制同樣不能忽視。具體的目標(biāo)值建議如下：（1）對(duì)于無ASCVD的心血管低危、中危、高?；颊撸琇DL-C目標(biāo)值分別為＜4.1 mmol/L、3.4 mmol/L和2.6 mmol/L；（2）若LDL-C≥4.9 mmol/L且無其他危險(xiǎn)因素，建議將LDL-C降低≥50%作為其目標(biāo)值；（3）已經(jīng)患有ASCVD或糖尿病合并高血壓及存在其他危險(xiǎn)因素時(shí)，LDL-C目標(biāo)值為1.8 mmol/L（非HDL-C＜2.6 mmol/L）。若經(jīng)他汀類藥物治療后患者LDL-C不能達(dá)到此目標(biāo)值，可將基線LDL-C水平降低50%作為替代目標(biāo)；（4）在ASCVD的二級(jí)預(yù)防中，若患者伴有高TG血癥（TG≥2.3 mmol/L），考慮給予干預(yù)處理，使TG降至＜1.7 mmol/L。

4 降脂治療的時(shí)機(jī)及干預(yù)策略

對(duì)于伴有血脂異常的NAFLD患者，應(yīng)采取非藥物治療與藥物治療并重的策略，綜合防控高血壓、高血糖、高尿酸、吸煙、肥胖等危險(xiǎn)因素，合理應(yīng)用降血脂藥物，具體措施如下[5，7]：（1）生活方式干預(yù)應(yīng)貫徹于NAFLD治療的始終。在干預(yù)生活方式6～8周后，若血脂水平已達(dá)標(biāo)或有明顯的改善，可繼續(xù)進(jìn)行生活方式干預(yù)而不增加其他措施。若效果不佳，可考慮開始藥物干預(yù)；（2）可選擇的降脂藥物主要有以下5類: ①他汀類，②貝特類，③樹脂類，④煙酸類和⑤膽固醇吸收抑制劑；（3）他汀類藥物為首選和核心藥物。他汀用藥強(qiáng)度按劑量多少分為高強(qiáng)度和中強(qiáng)度。NAFLD患者輕度的血清轉(zhuǎn)氨酶升高（小于3倍正常值上限）并非他汀治療的禁忌證，除非合并肝功能不全或失代償期肝硬化，NAFLD患者可安全使用他汀類藥物；（4）不能耐受他汀類藥物者，可考慮：①更換另一種藥代動(dòng)力學(xué)特征不同的他汀類藥物，②調(diào)整他汀類藥物劑量或給藥間隔，③換用其他種類的藥物或④進(jìn)一步強(qiáng)化生活方式治療；（5）對(duì)于中等強(qiáng)度的他汀治療后未能使LDL-C達(dá)標(biāo)的患者，鑒于我國(guó)人群對(duì)于高強(qiáng)度他汀類藥物耐受性差，不建議換用高強(qiáng)度他汀治療，應(yīng)考慮加用膽汁酸樹脂類降脂藥或依折麥布；（6）對(duì)于混合型高脂血癥患者，當(dāng)LDL-C目標(biāo)實(shí)現(xiàn)，而甘油三酯水平≥2.3 mmol/L伴或不伴HDL-C ＜1.04 mmol/L時(shí)，可考慮在他汀藥物基礎(chǔ)上加用貝特類藥物、煙酸或大劑量的n-3脂肪酸，以降低TG，其中首選非諾貝特；（7）對(duì)于中重度TG血癥或以TG升高為主的混合型高脂血癥患者的治療，當(dāng)血清TG＞5.6 mmol/L時(shí)，推薦用貝特類藥物降脂治療。

需要指出的是，要使降脂藥物能夠發(fā)揮降低ASCVD風(fēng)險(xiǎn)的作用，多數(shù)患者需要長(zhǎng)期維持降脂藥物治療，直到血脂異常相關(guān)危險(xiǎn)因素得到有效控制，而長(zhǎng)期服藥會(huì)增加患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，影響患者的依從性，部分患者可能自行停藥或改用其他無循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的治療方法。因此，提高患者的依從性在整個(gè)降脂治療過程中顯得十分重要。臨床醫(yī)師在血脂管理的過程中需要提高患者對(duì)疾病自然史、治療的效益費(fèi)用比、藥物的安全性的認(rèn)知程度，避免患者隨意停藥帶來疾病的惡化。當(dāng)患者獲得血脂達(dá)標(biāo)后，后續(xù)治療必須進(jìn)一步加強(qiáng)高血壓、高血糖、高尿酸、吸煙、肥胖等危險(xiǎn)因素的控制，在充分評(píng)估后方可停藥。

5 降脂治療期間的檢測(cè)

降脂藥物常見副作用包括惡心、便秘、腹瀉、頭昏、皮疹、轉(zhuǎn)氨酶升高、肌肉不良事件（肌痛、肌病、肌壞死）等。盡管沒有證據(jù)顯示NAFLD和（或）NASH患者使用他汀類藥物易發(fā)生嚴(yán)重的藥物性肝損傷[9]，但是對(duì)于降脂藥物的不良反應(yīng)尤其潛在的肝毒性應(yīng)得到充分的注意。一旦在他汀治療過程中出現(xiàn)血清ALT≥3 ULN或出現(xiàn)膽紅素升高或凝血酶原時(shí)間（PT）延長(zhǎng)，應(yīng)及時(shí)停藥，密切觀察并給予保肝藥物治療。我們課題組回顧分析了2009年～2015年8月我院脂肪肝門診診治的伴有轉(zhuǎn)氨酶升高和高脂血癥的NAFLD患者的治療情況，分析了降脂治療的有效性和安全性。接受降脂藥治療86例，未服用降脂藥治療39例，所有患者均指導(dǎo)其飲食和運(yùn)動(dòng)。結(jié)果在治療1月后服用降脂藥的NAFLD患者血清轉(zhuǎn)氨酶和血脂均有明顯下降，而未服用降脂藥組轉(zhuǎn)氨酶和血脂無下降。所有降脂治療患者無一出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高等副反應(yīng)。進(jìn)一步分析降脂療效與轉(zhuǎn)氨酶復(fù)常的關(guān)系發(fā)現(xiàn)治療過程中血清TG降至1.7 mmol/L時(shí)，ALT和AST復(fù)常率分別達(dá)到66.2%和78.5%，而CHOL降至5.7 mmol/L時(shí)，轉(zhuǎn)氨酶復(fù)常率可達(dá)到73.2%和83.3%，兩種血脂異常被同時(shí)控制時(shí)轉(zhuǎn)氨酶復(fù)常率分別達(dá)到82.5%和92.3%。我們的結(jié)果提示貝特類或他汀類可以降低伴有高脂血癥和轉(zhuǎn)氨酶升高的NAFLD患者血脂和轉(zhuǎn)氨酶，且患者耐受性和藥物安全性好。最近一項(xiàng)橫斷面研究[13]比較了107例NAFLD患者接受他汀治療與1094例未使用他汀患者的肝臟組織學(xué)情況，分析他汀組肝組織脂肪變性、炎癥活動(dòng)度、纖維化程度均較未使用他汀組改善，校正混雜因素后顯示他汀治療與肝組織脂肪變性、炎癥、纖維化程度減輕相關(guān)。另一項(xiàng)研究[14]納入1600例冠心病患者,其中437例伴有肝酶學(xué)異常，分別按患者的意愿決定是否采用他汀治療，隨訪3年后轉(zhuǎn)氨酶異常組接受他汀治療后轉(zhuǎn)氨酶下降，對(duì)照組不降反升。合并肝酶學(xué)異常的他汀治療組心血管獲益（心血管事件為10%對(duì)30%）顯著高于肝酶正常（14% 對(duì)23%），而880例接受他汀治療患者中僅7例（＜1%）因ALT＞3 ULN而停藥，進(jìn)一步證實(shí)了轉(zhuǎn)氨酶異常者中長(zhǎng)期應(yīng)用他汀的安全性和有效性。

他汀類藥物對(duì)肌肉的損傷也是治療過程中值得關(guān)注的問題[15]。他汀誘發(fā)橫紋肌溶解癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)約為0.04%～0.2%，且呈劑量依賴性，尤其對(duì)于合并以下危險(xiǎn)因素的特定患者應(yīng)更加小心：（1）女性，高齡，尤其是大于80歲；（2）體型瘦小、虛弱；（3）合并慢性腎功能不全，尤其是由糖尿病引起的慢性腎功能不全；（4）合用多種藥物，如吉非貝齊、煙酸類（罕見）、環(huán)孢霉素、吡咯抗真菌藥、紅霉素和拉霉素、維拉帕米、胺碘酮；（5）特殊食物，如大量西柚汁或酗酒等。治療期間出現(xiàn)肌肉不適或無力以及排褐色尿時(shí)，應(yīng)及時(shí)檢測(cè)肌酸激酶（CK）。血清CK≥5ULN或疑似發(fā)生橫紋肌溶解癥時(shí)，應(yīng)立即停止他汀類藥物治療[1]。

綜上所述，血脂異常與NAFLD發(fā)生互為因果，并與NAFLD患者心腦血管疾病風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)。降脂治療對(duì)于改善NAFLD患者的預(yù)后具有重要的意義。降脂治療的啟動(dòng)、藥物的選用和目標(biāo)值的確定需要醫(yī)生根據(jù)患者的心腦血管風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行個(gè)體化評(píng)估，降脂藥物治療NAFLD患者總體上說是安全有效的，但仍需要密切觀察。

[1] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組.非酒精性脂肪性肝病診療指南（2010年修訂版）. 中華肝臟病雜志，2010，18（31）:163-166.

[2] Donnelly KL，Smith CI，Schwarzenberg SJ，et al. Sources of fatty acids stored in liver and secreted via lipoproteins in patients with nonalcoholic fatty liver disease.J Clin Investig，2005，115（5）:1343-1351.

[3] Liao XH，Cao X，Liu J，et al. Prevalence and features of fatty liver detected by physical examination in Guangzhou.World J Gastroenterol，2013，19（32）:5334-5339.

[4] 葉俊釗，李敏睿，吳艷琴，等. 中國(guó)人群非酒精性脂肪性肝病單中心死亡原因分析.中華醫(yī)學(xué)會(huì)第十五次全國(guó)消化系病學(xué)術(shù)會(huì)議，2015，PO-137.

[5] 胡大一，郭藝芳. 2014年中國(guó)膽固醇教育計(jì)劃血脂異常防治專家建議. 中國(guó)循環(huán)雜志，2014，35（6）:410-411.

[6] Reiner Z，Catapano AL，De Backer G，et al. ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidaemias.Rev E sp Cardiol，2011，64（12）:1161-1168.

[7] Stone NJ，Robinson J，Lichtenstein AH，et al. 2013 ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults:A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines.J Am Coll Cardiol，2013，63（25）:2889-2934.

[8] Chatrath H，V uppalanchi R，Chalasani N. Dyslipidemia in patients with nonalcoholic fatty liver disease.Sem Liver Dis，2012，32（1）:22-29.

[9] Foster T，Budoff M J，Saab S，et al. Atorvastatin and antioxidants fo r the treatment of nonalcoholicfatty liver disease:the St Francis Heart Study randomized clinical trial. Am J Gastroenterol，2011，106（1）:71-77.

[10] T argher G，Day CP，Bonora E. Risk of cardiovascular disease in patients with nonalcoholic fatty liver disease. New Engl J M ed，2010，363（14）:1341-1350.

[11] 血脂相關(guān)性心血管剩留風(fēng)險(xiǎn)控制中國(guó)專家共識(shí)組.血脂相關(guān)性心血管剩留風(fēng)險(xiǎn)控制中國(guó)專家共識(shí).中國(guó)心血管病研究，2012，10（7）:481-489.

[12] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)循證醫(yī)學(xué)評(píng)論專家組，中國(guó)老年學(xué)學(xué)會(huì)心腦血管病專業(yè)委員會(huì).甘油三酯增高的血脂異常防治中國(guó)專家共識(shí). 中華心血管病雜志，2011，39（9）:793-796.

[13] Dongiovanni P，Petta S，M annisto V，et al. Statin use and non-alcoholic steatohepatitis in at risk individuals.J Hepatol，2015，63（3）:705-712.

[14] Athyros V G，T ziomalos K，Gossios T D，et al. Safety and efficacy of long-term statin treatment for cardiovascular events in patients with coronary heart disease and abnormal liver tests in the Greek Atorvastatin and Coronary Heart Disease Evaluation（GREACE）Study:a post-hoc analysis.Lancet，2010，376（9756）: 1916-1922.

[15] 他汀類藥物安全性評(píng)價(jià)工作組.他汀類藥物安全性評(píng)價(jià)專家共識(shí). 中華心血管病雜志，2014，42（11）:890-894.

（收稿：2016-01-01）

（本文編輯：陳從新）

Appropriate application of lipid-regulating agents in patients with non-alcoholic fatty liver diseases

Zhong Bihui.
Department of Gastroenterolgy,First Affiliated Hospital,Sun Yat-sen University,Guangzhou 510700

Non-alcoholic fatty liver diseases;Lipid-regulating agents;Therapy

10.3969/j.issn.1672-5069.2016.02.005

510700 廣州市中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科

鐘碧慧，女，52歲。教授，博士生導(dǎo)師。E-mail: sophiazhong@hotmail.com